JP2002507609A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 - Google Patents
Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法Info
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Abstract
(57)【要約】
４つの工程を含んでなる、式（Ａ）の化合物からの（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの改良型合成方法、およびそれへの新規な中間体。
【化１】
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、以下式（Ｉ）の化合物で示される（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
リルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホ
ンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの新規な合
成方法、およびそれへの新規な中間体に関する。
リルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホ
ンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの新規な合
成方法、およびそれへの新規な中間体に関する。
【０００２】背景技術 式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し、
【化１】 ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０５６３９の実施例１６８に初めて記載された。現在
、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）およびＡＩＤＳ性痴呆などの付随症状の治療における新規な化学治療化合物と
して式（Ｉ）の化合物には多大な関心が寄せられている。
、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）およびＡＩＤＳ性痴呆などの付随症状の治療における新規な化学治療化合物と
して式（Ｉ）の化合物には多大な関心が寄せられている。
【０００３】 今般、ＨＩＶ感染の治療における化学治療薬としての化合物の効力および安全
性への臨床試験のためには式（Ｉ）の化合物を多量に製造する必要がある。
性への臨床試験のためには式（Ｉ）の化合物を多量に製造する必要がある。
【０００４】 この化合物の合成の理想的な経路は、妥当な速度、かつ、最小の廃材料で低コ
ストに、さらには廃材料の処理やエネルギー消費の点で環境に対する負荷が最小
となるような方法で高収率で式（Ｉ）の化合物を生産すべきである。
ストに、さらには廃材料の処理やエネルギー消費の点で環境に対する負荷が最小
となるような方法で高収率で式（Ｉ）の化合物を生産すべきである。
【０００５】 本発明者らは、これまでに知られている合成経路に優る多くの利点を有する式
（Ｉ）の化合物の新規な合成方法を見出した。かかる利点としては、低コスト、
むだが少ないこと、および材料のより効率的な使用が挙げられる。この新規な方
法は製造スケールにおいて式（Ｉ）の化合物の有利な製造を可能にするものであ
る。
（Ｉ）の化合物の新規な合成方法を見出した。かかる利点としては、低コスト、
むだが少ないこと、および材料のより効率的な使用が挙げられる。この新規な方
法は製造スケールにおいて式（Ｉ）の化合物の有利な製造を可能にするものであ
る。
【０００６】 ＷＯ９４／０５６３９の明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成経路は、その
実施例３９Ａ、５１Ａ、５１Ｂ、５１Ｃ、５１Ｄ、１６７および１６８に具体的
に記載されている。これらの実施例からの総収率は理論値として３３．２％であ
る。
実施例３９Ａ、５１Ａ、５１Ｂ、５１Ｃ、５１Ｄ、１６７および１６８に具体的
に記載されている。これらの実施例からの総収率は理論値として３３．２％であ
る。
【０００７】 一般にＷＯ９４／０５６３９に記載の経路には、下式（Ａ）のアミノアルコー
ル（実施例３９）を保護して
ル（実施例３９）を保護して
【化２】 （式中、Ｐは保護基である） 下式（Ｂ）の化合物を形成させ；
【化３】 （式中、ＰおよびＰ’は各々独立に保護基である） 式（Ｂ）の化合物を脱保護して下式（Ｃ）の化合物（実施例５１Ａ）を形成させ
；
；
【化４】 （式中、Ｐ’は保護基である） 式（Ｃ）の塩酸塩（実施例５１Ｂ）を形成させ、次いでＮ−イミダゾリル−（Ｓ
）−テトラヒドロフリルカルバメートと反応させて下式（Ｄ）の化合物（実施例
５１Ｃ）を形成させ；
）−テトラヒドロフリルカルバメートと反応させて下式（Ｄ）の化合物（実施例
５１Ｃ）を形成させ；
【化５】 （式中、Ｐ’は保護基である） 式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｄ）（ここで、Ｐ’は保護基である）を脱保護し
て、式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｅ）（ここで、Ｐ’はＨである）を形成させ
；さらに得られた式（Ｄ）の化合物の第二アミンとｐ−ニトロフェニルスルホニ
ル基をカップリングして、下式（Ｅ）の化合物（実施例１６７）を形成させ；
て、式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｅ）（ここで、Ｐ’はＨである）を形成させ
；さらに得られた式（Ｄ）の化合物の第二アミンとｐ−ニトロフェニルスルホニ
ル基をカップリングして、下式（Ｅ）の化合物（実施例１６７）を形成させ；
【化６】 次いで、得られた式（Ｅ）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物（実施例１６８
）を形成させることを含む。
）を形成させることを含む。
【０００８】 要するに、ＷＯ９４／０５６３９に記載の、式（Ａ）の化合物から式（Ｉ）の
化合物を製造する方法は、次の６つの異なる工程を含んでなる： １）保護工程、 ２）脱保護工程、 ３）得られた化合物と活性化テトラヒドロフラノール基をの反応させる工程、 ４）脱保護工程、 ５）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基とカップリングさせる工程、および ６）得られた化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成させる工程。
化合物を製造する方法は、次の６つの異なる工程を含んでなる： １）保護工程、 ２）脱保護工程、 ３）得られた化合物と活性化テトラヒドロフラノール基をの反応させる工程、 ４）脱保護工程、 ５）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基とカップリングさせる工程、および ６）得られた化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成させる工程。
【０００９】
本発明者らは、今般、同じ出発中間体である式（Ａ）の化合物から、６つでな
く４段階のみの異なる工程にて、製造スケールで式（Ｉ）の化合物を製造し得る
方法を見出した。時間やコストの省力化など、工程の少なさに付随する利点に加
え、この改良法では生じる不用な生成物の数が少なくなる。さらには理論値とし
て約５０％という高収率で生成物が得られる。
く４段階のみの異なる工程にて、製造スケールで式（Ｉ）の化合物を製造し得る
方法を見出した。時間やコストの省力化など、工程の少なさに付随する利点に加
え、この改良法では生じる不用な生成物の数が少なくなる。さらには理論値とし
て約５０％という高収率で生成物が得られる。
【００１０】 本発明の方法は、式（Ａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物までの以下の工程を
含む： １）（Ａ）とｐ−ニトロフェニルスルホニル基とのカップリング、 ２）得られた化合物の脱保護、 ３）得られた化合物とテトラヒドロフラノール誘導体との反応、および ４）得られた化合物の還元による式（Ｉ）の化合物の形成。 テトラヒドロフラノール誘導体を製造し、一段階で工程２）から得られた化合
物とカップリングするのが理想的である。
含む： １）（Ａ）とｐ−ニトロフェニルスルホニル基とのカップリング、 ２）得られた化合物の脱保護、 ３）得られた化合物とテトラヒドロフラノール誘導体との反応、および ４）得られた化合物の還元による式（Ｉ）の化合物の形成。 テトラヒドロフラノール誘導体を製造し、一段階で工程２）から得られた化合
物とカップリングするのが理想的である。
【００１１】 従って、本発明の態様として、下式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化１】 ｉ）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基を下式（Ａ）の化合物と反応させ；
【化２】 （式中、Ｐはアミン保護基である） ii）得られた工程ｉ）の化合物を脱保護し； iii）得られた工程ii）の化合物をテトラヒドロフリルオキシカルボニル基と 反応させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲンもしくは同等物と反
応させ、さらに得られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールと反応
させ；さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成させる ことを含んでなる方法が提供される。
応させ、さらに得られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールと反応
させ；さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成させる ことを含んでなる方法が提供される。
【００１２】
式（Ａ）の化合物の保護基Ｐは、好ましくは、アルキル、アリール、ベンジル
もしくはヘテリルカルバメート、アルキルもしくはアリールアミド、またはシリ
ル基から選択されるアミン保護基である。最も好ましくは、Ｐはｔ−ブチルカル
バメートである。
もしくはヘテリルカルバメート、アルキルもしくはアリールアミド、またはシリ
ル基から選択されるアミン保護基である。最も好ましくは、Ｐはｔ−ブチルカル
バメートである。
【００１３】 工程ｉ）は、好ましくは、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル
、ジエチルエーテルなどのエーテル、トリエチルアミンなどのアミン、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのアミド、ジクロロメタンなど
の塩素化溶媒、およびアセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、ま
たはそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、式（Ａ）の化合物をｐ−ニ
トロフェニルスルホニルハリド、好ましくはｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドで処理することにより行われる。好ましくは、この反応は、溶媒としてジメ
チルアセトアミドまたはトルエンを用い、約３０℃〜還流温度、好ましくは７０
〜９０℃の範囲の温度において行われる。
、ジエチルエーテルなどのエーテル、トリエチルアミンなどのアミン、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのアミド、ジクロロメタンなど
の塩素化溶媒、およびアセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、ま
たはそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、式（Ａ）の化合物をｐ−ニ
トロフェニルスルホニルハリド、好ましくはｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドで処理することにより行われる。好ましくは、この反応は、溶媒としてジメ
チルアセトアミドまたはトルエンを用い、約３０℃〜還流温度、好ましくは７０
〜９０℃の範囲の温度において行われる。
【００１４】 工程ii）は、好ましくは、エタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエ
ステル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、
アセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物か
ら選択される好適な溶媒中において行われる。この反応は、得られた工程ｉ）の
化合物の溶液、例えばエタノールもしくはトルエン溶液を、酸または塩基、例え
ば塩酸もしくは気体塩化水素などの無機酸で、処理することにより行うのが理想
的である。またこの反応は約５０℃〜還流温度の範囲の温度で塩酸により行うの
が理想的である。この反応は大気圧下で行うのが好ましい。
ステル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、
アセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物か
ら選択される好適な溶媒中において行われる。この反応は、得られた工程ｉ）の
化合物の溶液、例えばエタノールもしくはトルエン溶液を、酸または塩基、例え
ば塩酸もしくは気体塩化水素などの無機酸で、処理することにより行うのが理想
的である。またこの反応は約５０℃〜還流温度の範囲の温度で塩酸により行うの
が理想的である。この反応は大気圧下で行うのが好ましい。
【００１５】 工程ii）の生成物は、溶媒和物、好ましくはエタノレートとして結晶化させる
ことが好ましく、これは次に乾燥により取り出す。このことは収率に有利となる
。
ことが好ましく、これは次に乾燥により取り出す。このことは収率に有利となる
。
【００１６】 工程ii）の生成物（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
およびその溶媒和物は新規な化合物であり、本発明のさらなる態様として提供さ
れる。
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
およびその溶媒和物は新規な化合物であり、本発明のさらなる態様として提供さ
れる。
【００１７】 工程iii）は、好ましくは、得られた工程ii）の化合物をテトラヒドロフリル オキシカルボニル基（例えば、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールを１，１
’−カルボニルジイミダゾール、クロロホルメートまたはホスゲンと反応させる
ことにより製造）と反応させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲン
もしくは同等物と反応させてイソシアネート中間体（次いでこれは（Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フラノールまたはその前駆体と反応できる）を製造することによ
り行われる。好適な溶媒については、酢酸エチルなどのエステル、ジメチルホル
ムアミドなどのアミド、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、アセトニトリルもし
くはトルエンなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物から選択すればよい。
この反応は、酢酸エチル中で、約５０℃〜還流温度の範囲の温度で、（Ｓ）−テ
トラヒドロ−３−フラノールを１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび得ら
れた工程ii）の化合物と反応させることにより一段階で行うのが理想的である。
この反応は大気圧下で行うのが好ましい。
’−カルボニルジイミダゾール、クロロホルメートまたはホスゲンと反応させる
ことにより製造）と反応させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲン
もしくは同等物と反応させてイソシアネート中間体（次いでこれは（Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フラノールまたはその前駆体と反応できる）を製造することによ
り行われる。好適な溶媒については、酢酸エチルなどのエステル、ジメチルホル
ムアミドなどのアミド、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、アセトニトリルもし
くはトルエンなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物から選択すればよい。
この反応は、酢酸エチル中で、約５０℃〜還流温度の範囲の温度で、（Ｓ）−テ
トラヒドロ−３−フラノールを１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび得ら
れた工程ii）の化合物と反応させることにより一段階で行うのが理想的である。
この反応は大気圧下で行うのが好ましい。
【００１８】 工程iv）は、好ましくは、水素雰囲気下、エタノールもしくはイソプロパノー
ルなどのアルコール、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド、テトラヒドロフランなどのその他の溶媒、また
はそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、得られた工程iii）の化合物 を還元剤、例えばパラジウムなどの貴金属触媒で処理することにより行われる。
この反応はイソプロパノールなどのアルコール中、水素雰囲気下、０〜６０℃に
て、炭素支持体上の触媒量の５または１０％パラジウムにより行うのが理想的で
ある。
ルなどのアルコール、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド、テトラヒドロフランなどのその他の溶媒、また
はそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、得られた工程iii）の化合物 を還元剤、例えばパラジウムなどの貴金属触媒で処理することにより行われる。
この反応はイソプロパノールなどのアルコール中、水素雰囲気下、０〜６０℃に
て、炭素支持体上の触媒量の５または１０％パラジウムにより行うのが理想的で
ある。
【００１９】 以下のスキームは本発明の方法を示すものであるが、これは本発明の範囲を限
定するものではなく、単に例示のために提供されるものである。
定するものではなく、単に例示のために提供されるものである。
【００２０】
【化７】
【００２１】 式（Ａ）の化合物はイソブチルアミンの添加による、下式（Ｆ）の化合物の開
環により製造され得る。
環により製造され得る。
【化８】
【００２２】 式（Ｆ）の化合物は当技術分野で公知であり、Tetrahedron Letters (1995),
36(19), 3317-20およびTetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6に記載の 方法により製造され得る。
36(19), 3317-20およびTetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6に記載の 方法により製造され得る。
【００２３】 本発明をさらに十分に理解するため、単に例示として下記実施例を示す。 特に断りのない限り、これら中間体および実施例では下記を示す。 温度は総て℃で表す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００
，５００Ｈｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉから低磁
場側（ｄ）、ｐｐｍで示し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重の二重線（ｄｄ
）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）で表す。文中では以下の略
号を用いている：ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＭＡ
＝ジメチルアセトアミド、ＴＥＡ ＨＣｌ＝塩酸トリエチルアミン。
，５００Ｈｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉから低磁
場側（ｄ）、ｐｐｍで示し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重の二重線（ｄｄ
）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）で表す。文中では以下の略
号を用いている：ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＭＡ
＝ジメチルアセトアミド、ＴＥＡ ＨＣｌ＝塩酸トリエチルアミン。
【００２４】
【実施例】実施例１ トルエン（８８８ｍｌ）中で（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル
−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル］カルバメート（１２７
．７７ｇ、３７９．７ｍｍｏｌ）を８０℃まで加熱し、トリエチルアミン（４２
．６ｇ、４１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、トル
エン（２５０ｍｌ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９４．３ｇ、
４２５．４ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたって加え、次いでさらに２時間攪拌
した。次いで、得られたノシル化中間体｛（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１
−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスル
ホンアミド）プロピル］カルバメート｝溶液を８０℃まで冷却した。この溶液を
約８０℃に維持し、濃塩酸（３１．４ｍｌ、３７６．８ｍｍｏｌ）を２０分間に
わたって加えた。この混合物を加熱還流し（約８６℃）、１時間この温度で維持
した後、さらなる量の濃塩酸（２６．４ｍｌ、３１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。
共沸蒸留により反応混合物から溶媒（水とトルエンの混合物）を除去し（除去し
た溶媒の総量は約６００ｍｌ）、得られた懸濁液を７０〜７５℃まで冷却した。
変性エタノール（６００ｍｌ）を加え、この溶液を２０℃まで冷却した。この混
合物をさらに約−１０℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、変性エタ
ノール（５０ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ
）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｇ；アッセイに対して補
正した理論収率７３％）。
−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル］カルバメート（１２７
．７７ｇ、３７９．７ｍｍｏｌ）を８０℃まで加熱し、トリエチルアミン（４２
．６ｇ、４１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、トル
エン（２５０ｍｌ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９４．３ｇ、
４２５．４ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたって加え、次いでさらに２時間攪拌
した。次いで、得られたノシル化中間体｛（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１
−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスル
ホンアミド）プロピル］カルバメート｝溶液を８０℃まで冷却した。この溶液を
約８０℃に維持し、濃塩酸（３１．４ｍｌ、３７６．８ｍｍｏｌ）を２０分間に
わたって加えた。この混合物を加熱還流し（約８６℃）、１時間この温度で維持
した後、さらなる量の濃塩酸（２６．４ｍｌ、３１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。
共沸蒸留により反応混合物から溶媒（水とトルエンの混合物）を除去し（除去し
た溶媒の総量は約６００ｍｌ）、得られた懸濁液を７０〜７５℃まで冷却した。
変性エタノール（６００ｍｌ）を加え、この溶液を２０℃まで冷却した。この混
合物をさらに約−１０℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、変性エタ
ノール（５０ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ
）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｇ；アッセイに対して補
正した理論収率７３％）。
【００２５】 NMR: １H NMR(300 Mhz, dmso-d6): 8.37(2H, d, J = 9 Hz), 8.16(NH3 +, s), 8
.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H, m), 5.65(1H, d, J = 5Hz), 3.95(1H, m), 3.
39(2H, m), 2.95(5H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21 Hz, 6 Hz).
.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H, m), 5.65(1H, d, J = 5Hz), 3.95(1H, m), 3.
39(2H, m), 2.95(5H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21 Hz, 6 Hz).
【００２６】 攪拌しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７．６６ｋｇ、１７
０．５８ｍｏｌ）を酢酸エチル（３１４．３ｋｇ）に加え、３−（Ｓ）−テトラ
ヒドロフリルイミダゾール−１−カルボキシレートを得た。（Ｓ）−３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（１５７ｋｇ、１７８．１９ｍｏｌ）を３０分間にわた
って加え、酢酸エチル（９．９５ｋｇ）中で洗浄し、次いで、この混合物をさら
に１時間攪拌した。（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（６５．０８ｋｇ、１４２．１０ｍｏｌ）を加え、混合物を約２２時間加熱還流
した。この溶液を軽く冷却し、変性エタノール（９８ｌ）を加えた。この溶液を
６０℃にて１０分間攪拌した後、冷却し、生成物を結晶化した。この混合物を＜
１０℃まで冷却し、２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、変性エタノー
ル（３３ｌ）で洗浄し、約５０℃で真空乾燥し、理論収率８２％で（３Ｓ）−テ
トラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カル
バメートを得た。
０．５８ｍｏｌ）を酢酸エチル（３１４．３ｋｇ）に加え、３−（Ｓ）−テトラ
ヒドロフリルイミダゾール−１−カルボキシレートを得た。（Ｓ）−３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（１５７ｋｇ、１７８．１９ｍｏｌ）を３０分間にわた
って加え、酢酸エチル（９．９５ｋｇ）中で洗浄し、次いで、この混合物をさら
に１時間攪拌した。（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（６５．０８ｋｇ、１４２．１０ｍｏｌ）を加え、混合物を約２２時間加熱還流
した。この溶液を軽く冷却し、変性エタノール（９８ｌ）を加えた。この溶液を
６０℃にて１０分間攪拌した後、冷却し、生成物を結晶化した。この混合物を＜
１０℃まで冷却し、２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、変性エタノー
ル（３３ｌ）で洗浄し、約５０℃で真空乾燥し、理論収率８２％で（３Ｓ）−テ
トラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カル
バメートを得た。
【００２７】 NMR: １H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.38(2H, d, J = 9 Hz), 8.06(2H, d, J = 9
Hz), 7.20(6H, m), 5.02(1H, d, J = 5 Hz), 4.94(1H, m), 4.35(EtOH, broad
s), 3.71(EtOH, q), 3.65(1H, m), 3.60(1H, m), 3.51(2H, broad m), 3.40(2H,
m), 3.15(1H, dd, J = 8 Hz, 14 Hz), 3.07(1H, dd, J = 8 Hz, 15 Hz), 2.94(
2H, m), 2.48(1H, m), 2.06(1H, m), 1.97(1H, m), 1.78(1H, m), 1.05(EtOH, t
), 0.83(6H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz).
Hz), 7.20(6H, m), 5.02(1H, d, J = 5 Hz), 4.94(1H, m), 4.35(EtOH, broad
s), 3.71(EtOH, q), 3.65(1H, m), 3.60(1H, m), 3.51(2H, broad m), 3.40(2H,
m), 3.15(1H, dd, J = 8 Hz, 14 Hz), 3.07(1H, dd, J = 8 Hz, 15 Hz), 2.94(
2H, m), 2.48(1H, m), 2.06(1H, m), 1.97(1H, m), 1.78(1H, m), 1.05(EtOH, t
), 0.83(6H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz).
【００２８】 前記工程から得られた生成物（８０．０ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（８８０ｍｌ）中、２５〜５０℃にて約５時間、５％パラジウムカーボ
ン（湿潤ペースト１６ｇ）および水素圧（約０．５〜１．５バール）を用いて水
素化した。この混合物を冷却し、触媒を濾去した。この溶液を蒸留して容量約３
２０ｍｌとし、水（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を結晶化工程のために２分割
した。
パノール（８８０ｍｌ）中、２５〜５０℃にて約５時間、５％パラジウムカーボ
ン（湿潤ペースト１６ｇ）および水素圧（約０．５〜１．５バール）を用いて水
素化した。この混合物を冷却し、触媒を濾去した。この溶液を蒸留して容量約３
２０ｍｌとし、水（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を結晶化工程のために２分割
した。
【００２９】 前記溶液の半分に脱色炭（２ｇ）を加え、混合物を約３２℃で４時間攪拌した
後、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄し、次
いで、さらに水（４０ｍｌ）を濾液に加えた。この溶液を種結晶として結晶化を
誘導し、５時間攪拌した。水（１３０ｍｌ）を１時間にわたってゆっくり加えた
後、混合物を４時間攪拌した。得られたスラリーを約２０℃まで冷却し、生成物
を濾過により単離し、イソプロパノール／水の１：４混合物（１２０ｍｌ）で洗
浄した。生成物を約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを得
た（３０．３ｇ；理論収率８０％）。
後、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄し、次
いで、さらに水（４０ｍｌ）を濾液に加えた。この溶液を種結晶として結晶化を
誘導し、５時間攪拌した。水（１３０ｍｌ）を１時間にわたってゆっくり加えた
後、混合物を４時間攪拌した。得られたスラリーを約２０℃まで冷却し、生成物
を濾過により単離し、イソプロパノール／水の１：４混合物（１２０ｍｌ）で洗
浄した。生成物を約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを得
た（３０．３ｇ；理論収率８０％）。
【００３０】 NMR: １H NMR(300 Mhz, dmso-d6): 7.39(2H, d, J = 9 Hz), 7.18(6H, m), 6.60
(2H, d, J = 9 Hz), 6.00(2H, s), 4.99(1H, d, J = 6 Hz), 4.93(1H, ddt), 3.
64(5H, m), 3.34(1H, m), 3.28(1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 3.01(1H, m, J = 1
4 Hz, 3 Hz), 2.91(1H, m), 2.66(2H, m), 2.50(1H, m), 2.05(1H, m), 1.94(1H
, m), 1.78(1H, m), 0.81(6H, dd, J = 16 Hz, 7 Hz). m/z: 506.2(M + H+)
(2H, d, J = 9 Hz), 6.00(2H, s), 4.99(1H, d, J = 6 Hz), 4.93(1H, ddt), 3.
64(5H, m), 3.34(1H, m), 3.28(1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 3.01(1H, m, J = 1
4 Hz, 3 Hz), 2.91(1H, m), 2.66(2H, m), 2.50(1H, m), 2.05(1H, m), 1.94(1H
, m), 1.78(1H, m), 0.81(6H, dd, J = 16 Hz, 7 Hz). m/z: 506.2(M + H+)
【００３１】実施例２ （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）− Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 ジメチルアセトアミド（２５９．１ｋｇ）中、４０℃で（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−
ブチルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピ
ル］カルバメート（２１２．１ｋｇ、６３０．３６ｍｏｌ）を攪拌し、トリエチ
ルアミン（７０．９ｋｇ、７００．６６ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン
（２０５．３ｋｇ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５３．６ｋ
ｇ、６９３．０８ｍｏｌ）溶液を２時間３５分にわたって加えた後、４０℃の反
応温度を維持しつつ、さらに１時間攪拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、
得られた溶液に水（１０７９ｌ）を加えた。次いで、この溶液を２５℃まで冷却
した。この混合物を１時間攪拌した後、生成物を濾過により単離し、水（３３２
ｌ）、次いで変性エタノール（６６４ｌ）で洗浄し、湿潤な（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ
−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニ
トロベンゼン−スルホンアミド）プロピル］カルバメート（６１８ｋｇ）を得た
。
ブチルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピ
ル］カルバメート（２１２．１ｋｇ、６３０．３６ｍｏｌ）を攪拌し、トリエチ
ルアミン（７０．９ｋｇ、７００．６６ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン
（２０５．３ｋｇ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５３．６ｋ
ｇ、６９３．０８ｍｏｌ）溶液を２時間３５分にわたって加えた後、４０℃の反
応温度を維持しつつ、さらに１時間攪拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、
得られた溶液に水（１０７９ｌ）を加えた。次いで、この溶液を２５℃まで冷却
した。この混合物を１時間攪拌した後、生成物を濾過により単離し、水（３３２
ｌ）、次いで変性エタノール（６６４ｌ）で洗浄し、湿潤な（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ
−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニ
トロベンゼン−スルホンアミド）プロピル］カルバメート（６１８ｋｇ）を得た
。
【００３２】 NMR: １H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.36(2H, d, J = 9 Hz), 8.05(2H, d, J = 9
Hz), 7.18(5H, m), 6.67(1H, d, J = 9 Hz), 5.02(1H, broad s), 3.63(3H, br
oad m), 3.63(EtOH, broad s), 3.58(THF, broad m), 3.44(EtOH, q), 3.10(2H,
m), 2.93(2H, m), 2.93(DMA, s), 2.78(DMA, s), 2.48(1H, m), 1.97(1H, m),
1.95(DMA, s), 1.74(THF, m), 1.23(9H, s), 1.18(TEA HCl, t), 1.05(EtOH, t)
, 0.82(6H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz).
Hz), 7.18(5H, m), 6.67(1H, d, J = 9 Hz), 5.02(1H, broad s), 3.63(3H, br
oad m), 3.63(EtOH, broad s), 3.58(THF, broad m), 3.44(EtOH, q), 3.10(2H,
m), 2.93(2H, m), 2.93(DMA, s), 2.78(DMA, s), 2.48(1H, m), 1.97(1H, m),
1.95(DMA, s), 1.74(THF, m), 1.23(9H, s), 1.18(TEA HCl, t), 1.05(EtOH, t)
, 0.82(6H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz).
【００３３】 変性エタノール（１６４６ｌ）中で、前記工程の湿潤生成物（６０２．５ｋｇ
、４２３．９ｍｏｌ、溶媒含量に対して補正）を攪拌し、濃塩酸（１０４．６ｋ
ｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、その温度を３時間維持した。次いでこ
の溶液を約３５℃まで冷却し、種結晶として、さらに−５℃まで冷却し、結晶化
を完了させた。この生成物を濾過により単離し、変性エタノール（２２１．７ｌ
）で洗浄し、約５０℃で約６時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩を得た（１５３．８ｋｇ、理論収率８０％）。
、４２３．９ｍｏｌ、溶媒含量に対して補正）を攪拌し、濃塩酸（１０４．６ｋ
ｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、その温度を３時間維持した。次いでこ
の溶液を約３５℃まで冷却し、種結晶として、さらに−５℃まで冷却し、結晶化
を完了させた。この生成物を濾過により単離し、変性エタノール（２２１．７ｌ
）で洗浄し、約５０℃で約６時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩を得た（１５３．８ｋｇ、理論収率８０％）。
【００３４】 NMR: １H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.37(2H, d, J = 9 Hz), 8.18(NH3 +, s), 8
.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H, m), 5.63(1H, d, J = 5 Hz), 3.93(1H, m), 3
.45(1H, m), 3.39(1H, dd, J = 4 Hz, 15 Hz), 3.06(2H, m), 2.98(1H, m), 2.8
7(2H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21 Hz, 6 Hz).
.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H, m), 5.63(1H, d, J = 5 Hz), 3.93(1H, m), 3
.45(1H, m), 3.39(1H, dd, J = 4 Hz, 15 Hz), 3.06(2H, m), 2.98(1H, m), 2.8
7(2H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21 Hz, 6 Hz).
【００３５】 前記工程の生成物を用い、前記実施例１に記載のものと同様にして、式（Ｉ）
の化合物を形成させてもよい。
の化合物を形成させてもよい。
【００３６】実施例３ （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）− Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 （１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カルバメート（
１８ｋｇ、３４．５ｍｏｌ；実施例２に記載のものと同様にして製造）を乾燥さ
せた後、１５℃で酢酸エチル（６２．６ｋｇ）中で攪拌した。塩化水素ガス（約
９ｋｇ）を混合物にバブリングし、反応物を４０℃以下で約４時間攪拌した。反
応物を約５℃まで冷却した。生成物を濾過により単離し、冷酢酸エチル（２０ｌ
）、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（３７．８ｌ）で洗浄し、約５０℃で約１
２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
を得た（１３．６ｋｇ、理論収率８６％）。
−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カルバメート（
１８ｋｇ、３４．５ｍｏｌ；実施例２に記載のものと同様にして製造）を乾燥さ
せた後、１５℃で酢酸エチル（６２．６ｋｇ）中で攪拌した。塩化水素ガス（約
９ｋｇ）を混合物にバブリングし、反応物を４０℃以下で約４時間攪拌した。反
応物を約５℃まで冷却した。生成物を濾過により単離し、冷酢酸エチル（２０ｌ
）、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（３７．８ｌ）で洗浄し、約５０℃で約１
２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
を得た（１３．６ｋｇ、理論収率８６％）。
【００３７】 前記工程の生成物を用い、前記実施例１に記載のものと同様にして、式（Ｉ）
の化合物を形成させてもよい。
の化合物を形成させてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 デイビッド、ディー．ダイニンガー アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケン ブリッジ、ウェイバリー、ストリート、 130、バーテックス、ファーマスーティカ ルズ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 スティーブン、マッギー イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 (72)発明者 ジョン、オカラハンガン イギリス国ケント、ケムシング、イース ト、ヒル、ロード、レッドウッド (72)発明者 マーク、スチュアート、ロバートソン イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 (72)発明者 キース、ロジャース イギリス国ケント、ケムシング、イース ト、ヒル、ロード、ベルティング (72)発明者 スティーブン、ジョン、ラウト イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 (72)発明者 ハーデブ、シン イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム，ピー エルシー内 (72)発明者 ロジャー、デニス、タン アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケン ブリッジ、ウェイバリー、ストリート、 130、バーテックス、ファーマスーティカ ルズ、インコーポレーテッド内 Ｆターム(参考） 4C037 DA06
Claims (12)
- 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 【化１】 ｉ）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基を下式（Ａ）の化合物と反応させ； 【化２】 （式中、Ｐはアミン保護基である） ii）得られた工程ｉ）の化合物を脱保護し； iii）得られた工程ii）の化合物をテトラヒドロフリルオキシカルボニル基と 反応させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲンもしくは同等物と反
応させ、さらに得られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールと反応
させ；さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成させる ことを含んでなる方法。 - 【請求項２】 式（Ａ）の化合物の保護基Ｐがアルキル、アリール、ベンジルもしくはヘテロ
カルバメート、アルキルもしくはアリールアミド、またはシリル基である、請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 式（Ａ）の化合物の保護基Ｐがｔ−ブチルカルバメートである、請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 工程ｉ）のｐ−ニトロフェニルスルホニル基がｐ−ニトロフェニルスルホニル
ハリドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 工程ｉ）がジメチルアセトアミドまたはトルエン中で行われる、請求項１〜４
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】 工程ii）がエタノールまたはトルエン中で行われる、請求項１〜５のいずれか
一項に記載の方法。 - 【請求項７】 工程ii）の生成物を溶媒和物として結晶化させる、請求項１〜６のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項８】 工程iii)が、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールを１，１’−カルボニル
ジイミダゾールおよび工程ii）の生成物と一段階で反応させることにより行われ
る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 工程iii）が酢酸エチル中で行われる、請求項８記載の方法。
- 【請求項１０】 工程iv）が、水素雰囲気下で工程iii）の生成物をパラジウムと反応させるこ とにより行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 【請求項１１】 工程iv）がイソプロパノール中で行われる、請求項１０記載の方法。
- 【請求項１２】 化合物（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびその
溶媒和物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9805898.5 | 1998-03-20 | ||
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002507609A true JP2002507609A (ja) | 2002-03-12 |
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Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000537868A Expired - Lifetime JP3363439B2 (ja) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 |
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| EP (1) | EP1066276B1 (ja) |
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