JP3363439B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 - Google Patents
Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法Info
- Publication number
- JP3363439B2 JP3363439B2 JP2000537868A JP2000537868A JP3363439B2 JP 3363439 B2 JP3363439 B2 JP 3363439B2 JP 2000537868 A JP2000537868 A JP 2000537868A JP 2000537868 A JP2000537868 A JP 2000537868A JP 3363439 B2 JP3363439 B2 JP 3363439B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reacting
- carried out
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野
本発明は、以下式（Ｉ）の化合物で示される（３Ｓ）−
テトラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバ
メートの新規な合成方法、およびそれへの新規な中間体
に関する。
テトラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバ
メートの新規な合成方法、およびそれへの新規な中間体
に関する。
【０００２】背景技術
式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し、
【化１】
ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０５６３９の実施例１６８に
初めて記載された。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）感染および先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およ
びＡＩＤＳ性痴呆などの付随症状の治療における新規な
化学治療化合物として式（Ｉ）の化合物には多大な関心
が寄せられている。
初めて記載された。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）感染および先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およ
びＡＩＤＳ性痴呆などの付随症状の治療における新規な
化学治療化合物として式（Ｉ）の化合物には多大な関心
が寄せられている。
【０００３】今般、ＨＩＶ感染の治療における化学治療
薬としての化合物の効力および安全性への臨床試験のた
めには式（Ｉ）の化合物を多量に製造する必要がある。
薬としての化合物の効力および安全性への臨床試験のた
めには式（Ｉ）の化合物を多量に製造する必要がある。
【０００４】この化合物の合成の理想的な経路は、妥当
な速度、かつ、最小の廃材料で低コストに、さらには廃
材料の処理やエネルギー消費の点で環境に対する負荷が
最小となるような方法で高収率で式（Ｉ）の化合物を生
産すべきである。
な速度、かつ、最小の廃材料で低コストに、さらには廃
材料の処理やエネルギー消費の点で環境に対する負荷が
最小となるような方法で高収率で式（Ｉ）の化合物を生
産すべきである。
【０００５】本発明者らは、これまでに知られている合
成経路に優る多くの利点を有する式（Ｉ）の化合物の新
規な合成方法を見出した。かかる利点としては、低コス
ト、むだが少ないこと、および材料のより効率的な使用
が挙げられる。この新規な方法は製造スケールにおいて
式（Ｉ）の化合物の有利な製造を可能にするものであ
る。
成経路に優る多くの利点を有する式（Ｉ）の化合物の新
規な合成方法を見出した。かかる利点としては、低コス
ト、むだが少ないこと、および材料のより効率的な使用
が挙げられる。この新規な方法は製造スケールにおいて
式（Ｉ）の化合物の有利な製造を可能にするものであ
る。
【０００６】ＷＯ９４／０５６３９の明細書に記載の式
（Ｉ）の化合物の合成経路は、その実施例３９Ａ、５１
Ａ、５１Ｂ、５１Ｃ、５１Ｄ、１６７および１６８に具
体的に記載されている。これらの実施例からの総収率は
理論値として３３．２％である。
（Ｉ）の化合物の合成経路は、その実施例３９Ａ、５１
Ａ、５１Ｂ、５１Ｃ、５１Ｄ、１６７および１６８に具
体的に記載されている。これらの実施例からの総収率は
理論値として３３．２％である。
【０００７】一般にＷＯ９４／０５６３９に記載の経路
には、下式（Ａ）のアミノアルコール（実施例３９）を
保護して
には、下式（Ａ）のアミノアルコール（実施例３９）を
保護して
【化２】
（式中、Ｐは保護基である）下式（Ｂ）の化合物を形成
させ；
させ；
【化３】
（式中、ＰおよびＰ’は各々独立に保護基である）式
（Ｂ）の化合物を脱保護して下式（Ｃ）の化合物（実施
例５１Ａ）を形成させ；
（Ｂ）の化合物を脱保護して下式（Ｃ）の化合物（実施
例５１Ａ）を形成させ；
【化４】
（式中、Ｐ’は保護基である）式（Ｃ）の塩酸塩（実施
例５１Ｂ）を形成させ、次いでＮ−イミダゾリル−
（Ｓ）−テトラヒドロフリルカルバメートと反応させて
下式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｃ）を形成させ；
例５１Ｂ）を形成させ、次いでＮ−イミダゾリル−
（Ｓ）−テトラヒドロフリルカルバメートと反応させて
下式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｃ）を形成させ；
【化５】
（式中、Ｐ’は保護基である）式（Ｄ）の化合物（実施
例５１Ｄ）（ここで、Ｐ’は保護基である）を脱保護し
て、式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｅ）（ここで、Ｐ’
はＨである）を形成させ；さらに得られた式（Ｄ）の化
合物の第二アミンとｐ−ニトロフェニルスルホニル基を
カップリングして、下式（Ｅ）の化合物（実施例１６
７）を形成させ；
例５１Ｄ）（ここで、Ｐ’は保護基である）を脱保護し
て、式（Ｄ）の化合物（実施例５１Ｅ）（ここで、Ｐ’
はＨである）を形成させ；さらに得られた式（Ｄ）の化
合物の第二アミンとｐ−ニトロフェニルスルホニル基を
カップリングして、下式（Ｅ）の化合物（実施例１６
７）を形成させ；
【化６】
次いで、得られた式（Ｅ）の化合物を還元して式（Ｉ）
の化合物（実施例１６８）を形成させることを含む。
の化合物（実施例１６８）を形成させることを含む。
【０００８】要するに、ＷＯ９４／０５６３９に記載
の、式（Ａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する
方法は、次の６つの異なる工程を含んでなる： １）保護工程、 ２）脱保護工程、 ３）得られた化合物と活性化テトラヒドロフラノール基
をの反応させる工程、 ４）脱保護工程、 ５）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基とカップリングさ
せる工程、および ６）得られた化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成
させる工程。
の、式（Ａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する
方法は、次の６つの異なる工程を含んでなる： １）保護工程、 ２）脱保護工程、 ３）得られた化合物と活性化テトラヒドロフラノール基
をの反応させる工程、 ４）脱保護工程、 ５）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基とカップリングさ
せる工程、および ６）得られた化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を形成
させる工程。
【０００９】
【発明の概要】本発明者らは、今般、同じ出発中間体で
ある式（Ａ）の化合物から、６つでなく４段階のみの異
なる工程にて、製造スケールで式（Ｉ）の化合物を製造
し得る方法を見出した。時間やコストの省力化など、工
程の少なさに付随する利点に加え、この改良法では生じ
る不用な生成物の数が少なくなる。さらには理論値とし
て約５０％という高収率で生成物が得られる。
ある式（Ａ）の化合物から、６つでなく４段階のみの異
なる工程にて、製造スケールで式（Ｉ）の化合物を製造
し得る方法を見出した。時間やコストの省力化など、工
程の少なさに付随する利点に加え、この改良法では生じ
る不用な生成物の数が少なくなる。さらには理論値とし
て約５０％という高収率で生成物が得られる。
【００１０】本発明の方法は、式（Ａ）の化合物から式
（Ｉ）の化合物までの以下の工程を含む： １）（Ａ）とｐ−ニトロフェニルスルホニル基とのカッ
プリング、 ２）得られた化合物の脱保護、 ３）得られた化合物とテトラヒドロフラノール誘導体と
の反応、および ４）得られた化合物の還元による式（Ｉ）の化合物の形
成。 テトラヒドロフラノール誘導体を製造し、一段階で工程
２）から得られた化合物とカップリングするのが理想的
である。
（Ｉ）の化合物までの以下の工程を含む： １）（Ａ）とｐ−ニトロフェニルスルホニル基とのカッ
プリング、 ２）得られた化合物の脱保護、 ３）得られた化合物とテトラヒドロフラノール誘導体と
の反応、および ４）得られた化合物の還元による式（Ｉ）の化合物の形
成。 テトラヒドロフラノール誘導体を製造し、一段階で工程
２）から得られた化合物とカップリングするのが理想的
である。
【００１１】従って、本発明の態様として、下式（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、
の化合物の製造方法であって、
【化１】
ｉ）ｐ−ニトロフェニルスルホニル基を下式（Ａ）の化
合物と反応させ；
合物と反応させ；
【化２】
（式中、Ｐはアミン保護基である）
ii）得られた工程ｉ）の化合物を脱保護し；
iii）得られた工程ii）の化合物をテトラヒドロフリル
オキシカルボニル基と反応させるか、または得られた工
程ii）の化合物をホスゲンもしくは同等物と反応させ、
さらに得られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
ラノールと反応させ；さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の
化合物を形成させることを含んでなる方法が提供され
る。
オキシカルボニル基と反応させるか、または得られた工
程ii）の化合物をホスゲンもしくは同等物と反応させ、
さらに得られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
ラノールと反応させ；さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の
化合物を形成させることを含んでなる方法が提供され
る。
【００１２】
【発明の具体的説明】式（Ａ）の化合物の保護基Ｐは、
好ましくは、アルキル、アリール、ベンジルもしくはヘ
テリルカルバメート、アルキルもしくはアリールアミ
ド、またはシリル基から選択されるアミン保護基であ
る。最も好ましくは、Ｐはｔ−ブチルカルバメートであ
る。
好ましくは、アルキル、アリール、ベンジルもしくはヘ
テリルカルバメート、アルキルもしくはアリールアミ
ド、またはシリル基から選択されるアミン保護基であ
る。最も好ましくは、Ｐはｔ−ブチルカルバメートであ
る。
【００１３】工程ｉ）は、好ましくは、アセトンなどの
ケトン、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル
などのエーテル、トリエチルアミンなどのアミン、ジメ
チルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどの
アミド、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、およびアセ
トニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、また
はそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、式
（Ａ）の化合物をｐ−ニトロフェニルスルホニルハライ
ド、好ましくはｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
で処理することにより行われる。好ましくは、この反応
は、溶媒としてジメチルアセトアミドまたはトルエンを
用い、約３０℃〜還流温度、好ましくは７０〜９０℃の
範囲の温度において行われる。
ケトン、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル
などのエーテル、トリエチルアミンなどのアミン、ジメ
チルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどの
アミド、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、およびアセ
トニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶媒、また
はそれらの混合物から選択される好適な溶媒中で、式
（Ａ）の化合物をｐ−ニトロフェニルスルホニルハライ
ド、好ましくはｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
で処理することにより行われる。好ましくは、この反応
は、溶媒としてジメチルアセトアミドまたはトルエンを
用い、約３０℃〜還流温度、好ましくは７０〜９０℃の
範囲の温度において行われる。
【００１４】工程ii）は、好ましくは、エタノールなど
のアルコール、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル、ジクロロメタンなどの塩素化溶
媒、アセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶
媒、またはそれらの混合物から選択される好適な溶媒中
において行われる。この反応は、得られた工程ｉ）の化
合物の溶液、例えばエタノールもしくはトルエン溶液
を、酸または塩基、例えば塩酸もしくは気体塩化水素な
どの無機酸で、処理することにより行うのが理想的であ
る。またこの反応は約５０℃〜還流温度の範囲の温度で
塩酸により行うのが理想的である。この反応は大気圧下
で行うのが好ましい。
のアルコール、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル、ジクロロメタンなどの塩素化溶
媒、アセトニトリルもしくはトルエンなどのその他の溶
媒、またはそれらの混合物から選択される好適な溶媒中
において行われる。この反応は、得られた工程ｉ）の化
合物の溶液、例えばエタノールもしくはトルエン溶液
を、酸または塩基、例えば塩酸もしくは気体塩化水素な
どの無機酸で、処理することにより行うのが理想的であ
る。またこの反応は約５０℃〜還流温度の範囲の温度で
塩酸により行うのが理想的である。この反応は大気圧下
で行うのが好ましい。
【００１５】工程ii）の生成物は、溶媒和物、好ましく
はエタノレートとして結晶化させることが好ましく、こ
れは次に乾燥により取り出す。このことは収率に有利と
なる。
はエタノレートとして結晶化させることが好ましく、こ
れは次に乾燥により取り出す。このことは収率に有利と
なる。
【００１６】工程ii）の生成物（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−
（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
塩酸塩およびその溶媒和物は新規な化合物であり、本発
明のさらなる態様として提供される。
（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
塩酸塩およびその溶媒和物は新規な化合物であり、本発
明のさらなる態様として提供される。
【００１７】工程iii）は、好ましくは、得られた工程i
i）の化合物をテトラヒドロフリルオキシカルボニル基
（例えば、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールを
１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロホルメー
トまたはホスゲンと反応させることにより製造）と反応
させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲン
もしくは同等物と反応させてイソシアネート中間体（次
いでこれは（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールまた
はその前駆体と反応できる）を製造することにより行わ
れる。好適な溶媒については、酢酸エチルなどのエステ
ル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、ジクロロメタ
ンなどの塩素化溶媒、アセトニトリルもしくはトルエン
などのその他の溶媒、またはそれらの混合物から選択す
ればよい。この反応は、酢酸エチル中で、約５０℃〜還
流温度の範囲の温度で、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
ラノールを１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび
得られた工程ii）の化合物と反応させることにより一段
階で行うのが理想的である。この反応は大気圧下で行う
のが好ましい。
i）の化合物をテトラヒドロフリルオキシカルボニル基
（例えば、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールを
１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロホルメー
トまたはホスゲンと反応させることにより製造）と反応
させるか、または得られた工程ii）の化合物をホスゲン
もしくは同等物と反応させてイソシアネート中間体（次
いでこれは（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノールまた
はその前駆体と反応できる）を製造することにより行わ
れる。好適な溶媒については、酢酸エチルなどのエステ
ル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、ジクロロメタ
ンなどの塩素化溶媒、アセトニトリルもしくはトルエン
などのその他の溶媒、またはそれらの混合物から選択す
ればよい。この反応は、酢酸エチル中で、約５０℃〜還
流温度の範囲の温度で、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
ラノールを１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび
得られた工程ii）の化合物と反応させることにより一段
階で行うのが理想的である。この反応は大気圧下で行う
のが好ましい。
【００１８】工程iv）は、好ましくは、水素雰囲気下、
エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコー
ル、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステ
ル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、テトラヒドロ
フランなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物から
選択される好適な溶媒中で、得られた工程iii）の化合
物を還元剤、例えばパラジウムなどの貴金属触媒で処理
することにより行われる。この反応はイソプロパノール
などのアルコール中、水素雰囲気下、０〜６０℃にて、
炭素支持体上の触媒量の５または１０％パラジウムによ
り行うのが理想的である。
エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコー
ル、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステ
ル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、テトラヒドロ
フランなどのその他の溶媒、またはそれらの混合物から
選択される好適な溶媒中で、得られた工程iii）の化合
物を還元剤、例えばパラジウムなどの貴金属触媒で処理
することにより行われる。この反応はイソプロパノール
などのアルコール中、水素雰囲気下、０〜６０℃にて、
炭素支持体上の触媒量の５または１０％パラジウムによ
り行うのが理想的である。
【００１９】以下のスキームは本発明の方法を示すもの
であるが、これは本発明の範囲を限定するものではな
く、単に例示のために提供されるものである。
であるが、これは本発明の範囲を限定するものではな
く、単に例示のために提供されるものである。
【００２０】
【化７】
【００２１】式（Ａ）の化合物はイソブチルアミンの添
加による、下式（Ｆ）の化合物の開環により製造され得
る。
加による、下式（Ｆ）の化合物の開環により製造され得
る。
【化８】
【００２２】式（Ｆ）の化合物は当技術分野で公知であ
り、Tetrahedron Letters (1995), 36(19), 3317-20お
よびTetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6に記
載の方法により製造され得る。
り、Tetrahedron Letters (1995), 36(19), 3317-20お
よびTetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6に記
載の方法により製造され得る。
【００２３】本発明をさらに十分に理解するため、単に
例示として下記実施例を示す。特に断りのない限り、こ
れら中間体および実施例では下記を示す。温度は総て℃
で表す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル
は４００，５００Ｈｚで記録し、化学シフトは内部標準
として用いたＭｅ４Ｓｉから低磁場側（ｄ）、ｐｐｍで
示し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重の二重線（ｄ
ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）
で表す。文中では以下の略号を用いている：ＴＨＦ＝テ
トラヒドロフラン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＭＡ＝ジ
メチルアセトアミド、ＴＥＡ ＨＣｌ＝塩酸トリエチル
アミン。
例示として下記実施例を示す。特に断りのない限り、こ
れら中間体および実施例では下記を示す。温度は総て℃
で表す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル
は４００，５００Ｈｚで記録し、化学シフトは内部標準
として用いたＭｅ４Ｓｉから低磁場側（ｄ）、ｐｐｍで
示し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重の二重線（ｄ
ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）
で表す。文中では以下の略号を用いている：ＴＨＦ＝テ
トラヒドロフラン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＭＡ＝ジ
メチルアセトアミド、ＴＥＡ ＨＣｌ＝塩酸トリエチル
アミン。
【００２４】
【実施例】実施例１
トルエン（８８８ｍｌ）中で（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチ
ルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブ
チルアミノ）プロピル］カルバメート（１２７．７７
ｇ、３７９．７ｍｍｏｌ）を８０℃まで加熱し、トリエ
チルアミン（４２．６ｇ、４１７．８ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を９０℃まで加熱し、トルエン（２５０
ｍｌ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９
４．３ｇ、４２５．４ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわた
って加え、次いでさらに２時間攪拌した。次いで、得ら
れたノシル化中間体｛（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カ
ルバメート｝溶液を８０℃まで冷却した。この溶液を約
８０℃に維持し、濃塩酸（３１．４ｍｌ、３７６．８ｍ
ｍｏｌ）を２０分間にわたって加えた。この混合物を加
熱還流し（約８６℃）、１時間この温度で維持した後、
さらなる量の濃塩酸（２６．４ｍｌ、３１６．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。共沸蒸留により反応混合物から溶媒（水
とトルエンの混合物）を除去し（除去した溶媒の総量は
約６００ｍｌ）、得られた懸濁液を７０〜７５℃まで冷
却した。変性エタノール（６００ｍｌ）を加え、この溶
液を２０℃まで冷却した。この混合物をさらに約−１０
℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、変性エ
タノール（５０ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で約１２時間
真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−
４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｇ；
アッセイに対して補正した理論収率７３％）。
ルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブ
チルアミノ）プロピル］カルバメート（１２７．７７
ｇ、３７９．７ｍｍｏｌ）を８０℃まで加熱し、トリエ
チルアミン（４２．６ｇ、４１７．８ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を９０℃まで加熱し、トルエン（２５０
ｍｌ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９
４．３ｇ、４２５．４ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわた
って加え、次いでさらに２時間攪拌した。次いで、得ら
れたノシル化中間体｛（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−
［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル］カ
ルバメート｝溶液を８０℃まで冷却した。この溶液を約
８０℃に維持し、濃塩酸（３１．４ｍｌ、３７６．８ｍ
ｍｏｌ）を２０分間にわたって加えた。この混合物を加
熱還流し（約８６℃）、１時間この温度で維持した後、
さらなる量の濃塩酸（２６．４ｍｌ、３１６．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。共沸蒸留により反応混合物から溶媒（水
とトルエンの混合物）を除去し（除去した溶媒の総量は
約６００ｍｌ）、得られた懸濁液を７０〜７５℃まで冷
却した。変性エタノール（６００ｍｌ）を加え、この溶
液を２０℃まで冷却した。この混合物をさらに約−１０
℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、変性エ
タノール（５０ｍｌ）で洗浄し、約５０℃で約１２時間
真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−
４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｇ；
アッセイに対して補正した理論収率７３％）。
【００２５】
NMR: 1H NMR(300 Mhz, dmso-d6): 8.37(2H, d, J = 9 H
z), 8.16(NH3 +, s), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H,
m), 5.65(1H, d, J = 5Hz), 3.95(1H, m), 3.39(2H,
m), 2.95(5H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21
Hz, 6 Hz).
z), 8.16(NH3 +, s), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H,
m), 5.65(1H, d, J = 5Hz), 3.95(1H, m), 3.39(2H,
m), 2.95(5H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd, J = 21
Hz, 6 Hz).
【００２６】攪拌しながら、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（２７．６６ｋｇ、１７０．５８ｍｏｌ）を
酢酸エチル（３１４．３ｋｇ）に加え、３−（Ｓ）−テ
トラヒドロフリルイミダゾール−１−カルボキシレート
を得た。（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン
（１５７ｋｇ、１７８．１９ｍｏｌ）を３０分間にわた
って加え、酢酸エチル（９．９５ｋｇ）中で洗浄し、次
いで、この混合物をさらに１時間攪拌した。（２Ｒ，３
Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスル
ホンアミド塩酸塩（６５．０８ｋｇ、１４２．１０ｍｏ
ｌ）を加え、混合物を約２２時間加熱還流した。この溶
液を軽く冷却し、変性エタノール（９８ｌ）を加えた。
この溶液を６０℃にて１０分間攪拌した後、冷却し、生
成物を結晶化した。この混合物を＜１０℃まで冷却し、
２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、変性エタ
ノール（３３ｌ）で洗浄し、約５０℃で真空乾燥し、理
論収率８２％で（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルＮ
−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンア
ミド）プロピル］カルバメートを得た。
ミダゾール（２７．６６ｋｇ、１７０．５８ｍｏｌ）を
酢酸エチル（３１４．３ｋｇ）に加え、３−（Ｓ）−テ
トラヒドロフリルイミダゾール−１−カルボキシレート
を得た。（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン
（１５７ｋｇ、１７８．１９ｍｏｌ）を３０分間にわた
って加え、酢酸エチル（９．９５ｋｇ）中で洗浄し、次
いで、この混合物をさらに１時間攪拌した。（２Ｒ，３
Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスル
ホンアミド塩酸塩（６５．０８ｋｇ、１４２．１０ｍｏ
ｌ）を加え、混合物を約２２時間加熱還流した。この溶
液を軽く冷却し、変性エタノール（９８ｌ）を加えた。
この溶液を６０℃にて１０分間攪拌した後、冷却し、生
成物を結晶化した。この混合物を＜１０℃まで冷却し、
２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、変性エタ
ノール（３３ｌ）で洗浄し、約５０℃で真空乾燥し、理
論収率８２％で（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルＮ
−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンア
ミド）プロピル］カルバメートを得た。
【００２７】
NMR: 1H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.38(2H, d, J = 9 H
z), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.20(6H, m), 5.02(1H,
d, J = 5 Hz), 4.94(1H, m), 4.35(EtOH, broads), 3.7
1(EtOH, q), 3.65(1H, m), 3.60(1H, m), 3.51(2H, bro
ad m), 3.40(2H, m), 3.15(1H, dd, J = 8 Hz, 14 Hz),
3.07(1H, dd, J = 8 Hz, 15 Hz), 2.94(2H, m), 2.48
(1H, m), 2.06(1H, m), 1.97(1H, m), 1.78(1H, m), 1.
05(EtOH, t), 0.83(6H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz).
z), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.20(6H, m), 5.02(1H,
d, J = 5 Hz), 4.94(1H, m), 4.35(EtOH, broads), 3.7
1(EtOH, q), 3.65(1H, m), 3.60(1H, m), 3.51(2H, bro
ad m), 3.40(2H, m), 3.15(1H, dd, J = 8 Hz, 14 Hz),
3.07(1H, dd, J = 8 Hz, 15 Hz), 2.94(2H, m), 2.48
(1H, m), 2.06(1H, m), 1.97(1H, m), 1.78(1H, m), 1.
05(EtOH, t), 0.83(6H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz).
【００２８】前記工程から得られた生成物（８０．０
ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８８０
ｍｌ）中、２５〜５０℃にて約５時間、５％パラジウム
カーボン（湿潤ペースト１６ｇ）および水素圧（約０．
５〜１．５バール）を用いて水素化した。この混合物を
冷却し、触媒を濾去した。この溶液を蒸留して容量約３
２０ｍｌとし、水（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を結
晶化工程のために２分割した。
ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８８０
ｍｌ）中、２５〜５０℃にて約５時間、５％パラジウム
カーボン（湿潤ペースト１６ｇ）および水素圧（約０．
５〜１．５バール）を用いて水素化した。この混合物を
冷却し、触媒を濾去した。この溶液を蒸留して容量約３
２０ｍｌとし、水（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を結
晶化工程のために２分割した。
【００２９】前記溶液の半分に脱色炭（２ｇ）を加え、
混合物を約３２℃で４時間攪拌した後、濾過した。フィ
ルターケーキをイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄
し、次いで、さらに水（４０ｍｌ）を濾液に加えた。こ
の溶液を種結晶として結晶化を誘導し、５時間攪拌し
た。水（１３０ｍｌ）を１時間にわたってゆっくり加え
た後、混合物を４時間攪拌した。得られたスラリーを約
２０℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、イソプ
ロパノール／水の１：４混合物（１２０ｍｌ）で洗浄し
た。生成物を約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（３
Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）
−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カ
ルバメートを得た（３０．３ｇ；理論収率８０％）。
混合物を約３２℃で４時間攪拌した後、濾過した。フィ
ルターケーキをイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄
し、次いで、さらに水（４０ｍｌ）を濾液に加えた。こ
の溶液を種結晶として結晶化を誘導し、５時間攪拌し
た。水（１３０ｍｌ）を１時間にわたってゆっくり加え
た後、混合物を４時間攪拌した。得られたスラリーを約
２０℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、イソプ
ロパノール／水の１：４混合物（１２０ｍｌ）で洗浄し
た。生成物を約５０℃で約１２時間真空乾燥し、（３
Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）
−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カ
ルバメートを得た（３０．３ｇ；理論収率８０％）。
【００３０】
NMR: 1H NMR(300 Mhz, dmso-d6): 7.39(2H, d, J = 9 H
z), 7.18(6H, m), 6.60(2H, d, J = 9 Hz), 6.00(2H,
s), 4.99(1H, d, J = 6 Hz), 4.93(1H, ddt), 3.64(5H,
m), 3.34(1H, m), 3.28(1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz),
3.01(1H, m, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.91(1H, m), 2.66(2
H, m), 2.50(1H, m), 2.05(1H, m), 1.94(1H, m), 1.78
(1H, m), 0.81(6H, dd, J = 16 Hz, 7 Hz). m/z: 506.2(M + H+)
z), 7.18(6H, m), 6.60(2H, d, J = 9 Hz), 6.00(2H,
s), 4.99(1H, d, J = 6 Hz), 4.93(1H, ddt), 3.64(5H,
m), 3.34(1H, m), 3.28(1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz),
3.01(1H, m, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.91(1H, m), 2.66(2
H, m), 2.50(1H, m), 2.05(1H, m), 1.94(1H, m), 1.78
(1H, m), 0.81(6H, dd, J = 16 Hz, 7 Hz). m/z: 506.2(M + H+)
【００３１】実施例２
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 ジメチルアセトアミド（２５９．１ｋｇ）中、４０℃で
（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル］カル
バメート（２１２．１ｋｇ、６３０．３６ｍｏｌ）を攪
拌し、トリエチルアミン（７０．９ｋｇ、７００．６６
ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（２０５．３ｋ
ｇ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５
３．６ｋｇ、６９３．０８ｍｏｌ）溶液を２時間３５分
にわたって加えた後、４０℃の反応温度を維持しつつ、
さらに１時間攪拌した。この混合物を３０℃まで冷却
し、得られた溶液に水（１０７９１）を加えた。次い
で、この溶液を２５℃まで冷却した。この混合物を１時
間攪拌した後、生成物を濾過により単離し、水（３３２
ｌ）、次いで変性エタノール（６６４ｌ）で洗浄し、湿
潤な（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼン−スルホンアミド）プロピル］カルバメート（６
１８ｋｇ）を得た。
４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 ジメチルアセトアミド（２５９．１ｋｇ）中、４０℃で
（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル］カル
バメート（２１２．１ｋｇ、６３０．３６ｍｏｌ）を攪
拌し、トリエチルアミン（７０．９ｋｇ、７００．６６
ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（２０５．３ｋ
ｇ）中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５
３．６ｋｇ、６９３．０８ｍｏｌ）溶液を２時間３５分
にわたって加えた後、４０℃の反応温度を維持しつつ、
さらに１時間攪拌した。この混合物を３０℃まで冷却
し、得られた溶液に水（１０７９１）を加えた。次い
で、この溶液を２５℃まで冷却した。この混合物を１時
間攪拌した後、生成物を濾過により単離し、水（３３２
ｌ）、次いで変性エタノール（６６４ｌ）で洗浄し、湿
潤な（１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼン−スルホンアミド）プロピル］カルバメート（６
１８ｋｇ）を得た。
【００３２】
NMR: 1H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.36(2H, d, J = 9 H
z),8.05(2H, d, J=9 Hz), 7.18(5H, m), 6.67(1H, d, J
=9 Hz), 5.02(1H, broad s), 3.63(3H, broad m), 3.63
(EtOH, broad s), 3.58(THF, broad m), 3.44(EtOH,
q), 3.10(2H, m), 2.93(2H, m), 2.93(DMA, s), 2.78(D
MA, s), 2.48(1H, m), 1.97(1H, m), 1.95(DMA, s), 1.
74(THF, m), 1.23(9H, s), 1.18(TEA HCl, t), 1.05(Et
OH, t), 0.82(6H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz).
z),8.05(2H, d, J=9 Hz), 7.18(5H, m), 6.67(1H, d, J
=9 Hz), 5.02(1H, broad s), 3.63(3H, broad m), 3.63
(EtOH, broad s), 3.58(THF, broad m), 3.44(EtOH,
q), 3.10(2H, m), 2.93(2H, m), 2.93(DMA, s), 2.78(D
MA, s), 2.48(1H, m), 1.97(1H, m), 1.95(DMA, s), 1.
74(THF, m), 1.23(9H, s), 1.18(TEA HCl, t), 1.05(Et
OH, t), 0.82(6H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz).
【００３３】変性エタノール（１６４６ｌ）中で、前記
工程の湿潤生成物（６０２．５ｋｇ、４２３．９ｍｏ
ｌ、溶媒含量に対して補正）を攪拌し、濃塩酸（１０
４．６ｋｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、その
温度を３時間維持した。次いでこの溶液を約３５℃まで
冷却し、種結晶として、さらに−５℃まで冷却し、結晶
化を完了させた。この生成物を濾過により単離し、変性
エタノール（２２１．７ｌ）で洗浄し、約５０℃で約６
時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得た
（１５３．８ｋｇ、理論収率８０％）。
工程の湿潤生成物（６０２．５ｋｇ、４２３．９ｍｏ
ｌ、溶媒含量に対して補正）を攪拌し、濃塩酸（１０
４．６ｋｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、その
温度を３時間維持した。次いでこの溶液を約３５℃まで
冷却し、種結晶として、さらに−５℃まで冷却し、結晶
化を完了させた。この生成物を濾過により単離し、変性
エタノール（２２１．７ｌ）で洗浄し、約５０℃で約６
時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得た
（１５３．８ｋｇ、理論収率８０％）。
【００３４】
NMR: 1H NMR(500 Mhz, dmso-d6): 8.37(2H, d, J = 9 H
z), 8.18(NH3 +, s), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H,
m), 5.63(1H, d, J = 5 Hz), 3.93(1H, m), 3.45(1H,
m), 3.39(1H, dd, J = 4 Hz, 15 Hz), 3.06(2H, m), 2.
98(1H, m), 2.87(2H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd,
J = 21 Hz, 6 Hz).
z), 8.18(NH3 +, s), 8.06(2H, d, J = 9 Hz), 7.31(5H,
m), 5.63(1H, d, J = 5 Hz), 3.93(1H, m), 3.45(1H,
m), 3.39(1H, dd, J = 4 Hz, 15 Hz), 3.06(2H, m), 2.
98(1H, m), 2.87(2H, m), 1.90(1H, m), 0.77(6H, dd,
J = 21 Hz, 6 Hz).
【００３５】前記工程の生成物を用い、前記実施例１に
記載のものと同様にして、式（Ｉ）の化合物を形成させ
てもよい。
記載のものと同様にして、式（Ｉ）の化合物を形成させ
てもよい。
【００３６】実施例３
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 （１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼ
ンスルホンアミド）プロピル］カルバメート（１８ｋ
ｇ、３４．５ｍｏｌ；実施例２に記載のものと同様にし
て製造）を乾燥させた後、１５℃で酢酸エチル（６２．
６ｋｇ）中で攪拌した。塩化水素ガス（約９ｋｇ）を混
合物にバブリングし、反応物を４０℃以下で約４時間攪
拌した。反応物を約５℃まで冷却した。生成物を濾過に
より単離し、冷酢酸エチル（２０ｌ）、次いでメチルｔ
−ブチルエーテル（３７．８ｌ）で洗浄し、約５０℃で
約１２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イ
ソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を
得た（１３．６ｋｇ、理論収率８６％）。
４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造の別法 （１Ｓ，２Ｒ）−ｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼ
ンスルホンアミド）プロピル］カルバメート（１８ｋ
ｇ、３４．５ｍｏｌ；実施例２に記載のものと同様にし
て製造）を乾燥させた後、１５℃で酢酸エチル（６２．
６ｋｇ）中で攪拌した。塩化水素ガス（約９ｋｇ）を混
合物にバブリングし、反応物を４０℃以下で約４時間攪
拌した。反応物を約５℃まで冷却した。生成物を濾過に
より単離し、冷酢酸エチル（２０ｌ）、次いでメチルｔ
−ブチルエーテル（３７．８ｌ）で洗浄し、約５０℃で
約１２時間真空乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イ
ソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を
得た（１３．６ｋｇ、理論収率８６％）。
【００３７】前記工程の生成物を用い、前記実施例１に
記載のものと同様にして、式（Ｉ）の化合物を形成させ
てもよい。
記載のものと同様にして、式（Ｉ）の化合物を形成させ
てもよい。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 エミール、アル‐ファーラン
アメリカ合衆国マサチューセッツ州、レ
キシントン、スプリング、ストリート、
128、ファーム‐エコ、ラボラトリース、
インコーポレーテッド内
(72)発明者 デイビッド、ディー．ダイニンガー
アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケ
ンブリッジ、ウェイバリー、ストリー
ト、130、バーテックス、ファーマスー
ティカルズ、インコーポレーテッド内
(72)発明者 スティーブン、マッギー
イギリス国ケント、ダートフォード、テ
ンプル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、
ピーエルシー内
(72)発明者 ジョン、オカラハンガン
イギリス国ケント、ケムシング、イース
ト、ヒル、ロード、レッドウッド
(72)発明者 マーク、スチュアート、ロバートソン
イギリス国ケント、ダートフォード、テ
ンプル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、
ピーエルシー内
(72)発明者 キース、ロジャース
イギリス国ケント、ケムシング、イース
ト、ヒル、ロード、ベルティング
(72)発明者 スティーブン、ジョン、ラウト
イギリス国ケント、ダートフォード、テ
ンプル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、
ピーエルシー内
(72)発明者 ハーデブ、シン
イギリス国ケント、ダートフォード、テ
ンプル、ヒル、グラクソ、ウェルカム,
ピーエルシー内
(72)発明者 ロジャー、デニス、タン
アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケ
ンブリッジ、ウェイバリー、ストリー
ト、130、バーテックス、ファーマスー
ティカルズ、インコーポレーテッド内
(56)参考文献 特表 平８−501299（ＪＰ，Ａ)
Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＲＯＴＥＣ
ＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧ
ＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＪＯＨ
Ｎ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮ
Ｃ．，379，335
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】下式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 【化１】 ｉ）ｐ−ニトロフェニルスルホニルハライドを下式
（Ａ）の化合物と反応させ： 【化２】 （式中、Ｐはアミン保護基である）、 ii）得られた工程ｉ）の化合物を脱保護し、 iii）得られた工程ii）の化合物を、（Ｓ）−テトラヒ
ドロ−３−フラノールを１，１’−カルボニルジイミダ
ゾール、クロロホルメートまたはホスゲンと反応させる
ことにより製造されるテトラヒドロフリルオキシカルボ
ニル化合物と反応させるか、または得られた工程ii）の
化合物をホスゲンもしくは同等物と反応させ、さらに得
られた中間体を（Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラノール
と反応させ、さらに iv）得られた工程iii）の化合物を還元して式（Ｉ）の
化合物を形成させることを含んでなる方法。 - 【請求項２】式（Ａ）の化合物の保護基Ｐがアルキル、
アリール、ベンジルもしくはヘテロカルバメート、アル
キルもしくはアリールアミド、またはシリル基である、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】式（Ａ）の化合物の保護基Ｐがｔ−ブチル
カルバメートである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】工程ｉ）がジメチルアセトアミドまたはト
ルエン中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記
載の方法。 - 【請求項５】工程ii）がエタノールまたはトルエン中で
行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】工程ii）の生成物を溶媒和物として結晶化
させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】工程iii)が、（Ｓ）−テトラヒドロ−３−
フラノールを１，１’−カルボニルジイミダゾールおよ
び工程ii）の生成物と一段階で反応させることにより行
われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】工程iii）が酢酸エチル中で行われる、請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】工程iv）が、水素雰囲気下で工程iii）の
生成物をパラジウムと反応させることにより行われる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】工程iv）がイソプロパノール中で行われ
る、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】化合物（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソ
ブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩およ
びその溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9805898.5 | 1998-03-20 | ||
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002507609A JP2002507609A (ja) | 2002-03-12 |
| JP3363439B2 true JP3363439B2 (ja) | 2003-01-08 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000537868A Expired - Lifetime JP3363439B2 (ja) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (ja) |
| EP (1) | EP1066276B1 (ja) |
| JP (1) | JP3363439B2 (ja) |
| KR (1) | KR100555278B1 (ja) |
| CN (1) | CN1308319C (ja) |
| AP (1) | AP1226A (ja) |
| AT (1) | ATE242772T1 (ja) |
| AU (1) | AU751534B2 (ja) |
| BR (1) | BR9908970A (ja) |
| CA (1) | CA2324217C (ja) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (ja) |
| DE (1) | DE69908761T2 (ja) |
| DK (1) | DK1066276T3 (ja) |
| EA (1) | EA003022B1 (ja) |
| EE (1) | EE04750B1 (ja) |
| ES (1) | ES2203090T3 (ja) |
| GB (1) | GB9805898D0 (ja) |
| HK (1) | HK1032047A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (ja) |
| ID (1) | ID26587A (ja) |
| IL (1) | IL138127A (ja) |
| IS (1) | IS2273B (ja) |
| NO (1) | NO317648B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ506563A (ja) |
| PL (1) | PL201810B1 (ja) |
| PT (1) | PT1066276E (ja) |
| RS (1) | RS49954B (ja) |
| SK (1) | SK283939B6 (ja) |
| TR (1) | TR200002698T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200004482B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| EP2314564A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| HUE034389T2 (en) | 2002-05-16 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| AR073248A1 (es) | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| WO2012032389A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-09-15 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 HK HK01102333A patent/HK1032047A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．，３７９，３３５ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3363439B2 (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 | |
| JP2014097981A (ja) | ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法 | |
| JP2005521634A (ja) | レパグリニドの製法 | |
| US7411089B2 (en) | Nateglinide crystals | |
| KR100392869B1 (ko) | 4,6-디메톡시-2-((페녹시카르보닐)아미노)-피리미딘의제조방법 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| JPH0525111A (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| RU2775690C2 (ru) | Синтез транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетраазабензо[e]азулена и его кристаллические формы | |
| US20070117991A1 (en) | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide | |
| JP4176163B2 (ja) | １−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）フエニル］スルフアモイル｝−３−（４，６−ジアルコキシ−２−ピリミジニル）尿素化合物の製造方法及びその製造のための中間体 | |
| JPH04295456A (ja) | Ｎ− モノ置換またはｎ，ｎ− ジ置換尿素の製造方法 | |
| JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 | |
| JPH07285921A (ja) | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 | |
| JP2008150322A (ja) | ジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を用いたベタネコールハロゲン化物の製造方法 | |
| EP1380578A1 (en) | Process for producing nitrile compound | |
| JPH07145155A (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
| JPH09110817A (ja) | アシルイソシアネートの製造方法 | |
| JP2002128766A (ja) | ５−置換イソオキサゾールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071025 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081025 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081025 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091025 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091025 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101025 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111025 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111025 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121025 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121025 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131025 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |