KR100555278B1 - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (A)의 화합물로부터 (3S)-테트라히드로-3-푸릴 N-[(1S,2R)-3-(4-아미노-N-이소부틸벤젠설폰아마이도)-1-벤질-2-히드록시프로필]카르바메이트를 4개의 단계로 합성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 개선된 방법 및 그의 신규한 중간체에 관한 것이다.

<화학식 A>

p-니트로페닐설포닐기, 테트라히드로푸릴록시 카르보닐기, 포스겐, (S)-테트라히드로-3-푸라논, ＨＩＶ 프로테아제 억제제, 인간 면역 결핍 바이러스, 후천성 면역 결핍 증후군, ＡＩＤＳ 치매, 결정화

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제의 합성 방법{Process for the Synthesis of HIV Protease Inhibitors}

본 발명은 이하 화학식 (I)의 화합물로 칭하는 (3S)-테트라히드로-3-푸릴 N-[(1S,2R)-3-(4-아미노-N-이소부틸벤젠설폰아마이도)-1-벤질-2-히드록시프로필]카르바메이트의 신규한 합성 방법 및 그의 신규한 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식 (I)의 화합물은 하기의 구조를 가지며 PCT 특허 공보 제 WO 94/05639호의 실시예 168에 처음으로 기술되었다.

현재 화학식 (I)의 화합물은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 AIDS 치매와 같은 관련증상의 치료에 신규한 화학요법 화합물로서 상당한 관심을 끌고 있다.

현재 HIV 감염 치료에 화학요법제로서 화학식 (I)의 화합물의 효능과 안전성 에 대한 임상 연구를 위해 이 화합물을 다량으로 생산할 필요가 있다.

화학식 (I)의 화합물을 합성하는 이상적인 경로는 적합한 속도 및 적은 비용으로 최소한의 폐기물을 내며, 또한 폐기물의 처리 및 에너지 소비의 관점에서 환경에 최소한의 타격을 주는 방식으로 하여 화합물을 고수율로 생산해야 한다.

본 발명자들은 선행의 공지된 합성 경로보다 많은 이점을 가진 화학식 (I)의 화합물의 신규한 합성 방법을 드디어 발견하였다. 이러한 이점으로는 보다 적은 비용, 폐기물의 감소 및 보다 효율적인 원료의 이용이 포함된다. 이 신규한 방법으로 공업적 규모에서 화학식 (I)의 화합물의 유리한 제조가 가능하다.

WO 94/05639호의 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로는 특히 그의 실시예 39A, 51A, 51B, 51C, 51D, 167 및 168에 기술되어 있다. 이들 실시예로부터의 총수율은 이론치의 33.2%이다.

일반적으로 WO 94/05639호에 기술된 경로는 하기 화학식 (A)(실시예 39)의 아미노 알콜을 보호하여 하기 화학식 (B)의 화합물을 형성하고, 화학식 (B)의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 (C)의 화합물(실시예 51A)을 형성하며, 화합물 (C)(실시예 51B)의 염산염을 형성한 후 N-이미다졸릴-(S)-테트라히드로푸릴 카르바메이트와 반응시켜 하기 화학식 (D)의 화합물(실시예 51C)을 형성하고, P'가 보호기인 화학식 (D)의 화합물(실시예 51D)을 탈보호시켜 P'가 H인 화학식 (D)의 화합물(실시예 51E)을 형성하고, 얻어진 화학식 (D)의 화합물 상의 2급 아민을 p-니트로페닐설포닐기와 커플링시켜 하기 화학식 (E)의 화합물(실시예 167)을 형성하며, 얻어진 화학식 (E)의 화합물을 이후 환원시켜 화학식 (I)의 화합물(실시예 168)을 형성하 는 것을 포함한다.

식 중, P는 보호기이다.

식 중, P 및 P'는 각각 독립적으로 보호기이다.

식 중, P'는 보호기이다.

식 중 P'는 보호기이다.

요약하면, 화학식 (A)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 WO 94/05639호에 개시된 방법은 하기의 6개의 구별되는 단계를 포함한다.

1) 보호,

2) 탈보호,

3) 얻어진 화합물과 활성화된 테트라히드로푸라놀기와의 반응,

4) 탈보호,

5) p-니트로페닐설포닐기와의 커플링, 및

6) 얻어진 화합물의 환원에 의한 화학식 (I)의 화합물의 형성.

본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물을 같은 출발 중간체인 화학식 (A)의 화합물로부터 6개의 단계 대신 4개의 구별단계를 사용하여 공업적 규모로 제조할 수 있는 방법을 드디어 발견하였다. 소요 시간 및 비용의 절약과 같은 단계 감소에 관련된 이득에 더하여 또한 이 개선된 방법은 생성되는 폐기물수를 줄인다. 또한 생성물은 이론치의 대략 50%에 달하는 고수율로 얻을 수 있다.

화학식 (A)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은 하기의 단계를 포함함을 특징으로 한다.

1) (A)와 p-니트로페닐설포닐기와의 커플링,

2) 얻어진 화합물의 탈보호,

3) 얻어진 화합물과 테트라히드로푸라놀 유도체와의 반응, 및

4) 얻어진 화합물의 환원에 의한 화학식 (I)의 화합물의 형성함.

이상적으로 테트라히드로푸라놀 유도체는 제조되고 2) 단계에서 얻어진 화합물과 단일 단계로 커플링한다.

따라서, 본 발명의 한가지 특징은

i) p-니트로페닐설포닐기와 하기 화학식 (A)의 화합물을 반응시키고,

ii) i) 단계에서 얻어진 화합물을 탈보호하여,

iii) ii) 단계에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸릴록시 카르보닐기와 반응시키거나, 또는 ii) 단계에서 얻어진 화합물을 포스겐 또는 이의 대등물과 반응시키고 얻어진 중간체를 (S)-테트라히드로-3-푸라놀과 반응시키고,

iv) iii) 단계에서 얻어진 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.

<화학식 I>

<화학식 A>

식 중, P는 아민 보호기이다.

바람직하게는 화학식 (A)의 화합물의 보호기 P는 알킬, 아릴, 벤질 또는 헤테릴 카르바메이트, 알킬 또는 아릴 아마이드, 또는 실릴기로부터 선택된 아민 보호기이며, 가장 바람직하게는 P는 t-부틸 카르바메이트이다.

바람직하게는 i) 단계는 화학식 (A)의 화합물을 아세톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 트리에틸아민과 같은 아민, 디메틸포름아마이드 또는 디메틸아세타마이드와 같은 아마이드, 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 및 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 기타의 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 중에서 p-니트로페닐설포닐 할로겐화물, 바 람직하게는 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 수행한다. 바람직하게는 반응은 약 30^oC 내지 환류 온도의 범위, 바람직하게는 70 내지 90^oC의 범위의 온도에서 용매로서 디메틸아세타마이드 또는 톨루엔을 사용하여 수행한다.

바람직하게는 ii) 단계는 에탄올과 같은 알콜, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 및 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 기타의 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 중에서 수행한다. 이상적으로 반응은 i) 단계에서 얻어진 화합물의, 예를 들어 에탄올 또는 톨루엔 용액과 같은 용액을 예를 들어 염산 또는 염화수소 기체와 같은 무기산인 산 또는 염기로 처리하여 수행한다. 이상적으로 반응은 약 50^oC 내지 환류 온도 범위의 온도에서 염산을 사용하여 수행한다. 바람직하게는 반응은 대기압에서 수행한다.

바람직하게는 ii) 단계의 생성물은 건조하여 사실상 제거되는, 바람직하게는 에탄올레이트인 용매화물로 결정화된다. 이는 수율에 이점을 제공한다.

ii) 단계의 생성물, (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염 및 그의 용매화물은 신규한 화합물이며 본 발명의 또다른 특징이다.

바람직하게는 iii) 단계는 ii) 단계에서 얻어진 화합물과 테트라히드로푸릴록시 카르보닐기(예를 들어 (S)-테트라히드로-3-푸라놀을 1,1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포르메이트 또는 포스겐과 반응시켜 제조)와 반응시키거나, 또는 ii) 단 계에서 얻어진 화합물과 포스겐 또는 이의 대등물과 반응시켜 생성한 이소시아네이트 중간체를 이후 (S)-테트라히드로-3-푸라놀 또는 그의 전구체와 반응시켜 수행한다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아마이드와 같은 아마이드, 디클로로메탄과 같은 염소화 용매 및 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 기타의 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이상적으로 반응은 (S)-테트라히드로-3-푸라놀을 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 ii) 단계에서 얻어진 화합물과 에틸 아세테이트 중에서 약 50^oC 내지 환류 온도 범위의 온도에서 반응시켜 단일 단계로 수행한다. 바람직하게는 반응은 대기압에서 수행한다.

바람직하게는 iv) 단계는 iii) 단계에서 얻어진 화합물을 예를 들어 팔라듐과 같은 귀금속 촉매인 환원제로 수소 분위기하에, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아마이드와 같은 아마이드 및 테트라히드로푸란과 같은 기타의 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 중에서 처리하여 수행한다. 이상적으로 반응은 이소프로판올과 같은 알콜 중에서 촉매량의 탄소 지지체 상의 5 또는 10% 팔라듐을 사용하여 수소 분위기하에, 0^oC 내지 60^oC에서 수행한다.

하기의 반응식은 본 발명에 따른 방법을 나타내며, 단지 그 예시를 제공할 뿐 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (F)의 화합물에 이소부틸아민을 첨가하여 고리를 개열하므로써 제조할 수 있다.

화학식 (F)의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며 문헌(Tetrahedron Letters(1995), 36(19), 3317-20 및 Tetrahedron Letters(1995), 36(31), 5453-6)에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명을 보다 완전하게 이해할 수 있기 위해, 하기의 실시예를 단지 설명의 수단으로서만 제시한다.

중간체 및 실시예에서 특별한 언급이 없는 한 하기로 지정한다.

모든 온도는 ^oC를 나타낸다. 양성자 자기 공명(¹H-NMR) 스펙트럼은 400, 500MHz에서 기록하였으며, 화학적 이동은 내부 표준물로 Me₄Si를 사용하여 ppm 다운필드(d)로 기록하였고, 단일선(s), 이중선(d), 이중의 이중선(dd), 삼중선(t), 사중선(q), 또는 다중선(m)으로 지정하였다. 본 명세서에서는 하기의 약어를 사용하였다: THF = 테트라히드로푸란, EtOH = 에탄올, DMA = 디메틸아세타마이드, TEA HCl = 트리에틸아민 염산염.

<실시예 1>

(1S,2R)-tert-부틸 N-[1-벤질-2-히드록시-3-(이소부틸아미노)프로필]카르바 메이트(127.77g, 379.7mmol)을 톨루엔(888mL) 중에서 80^oC까지 가열하고 트리에틸아민(42.6g, 417.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 90^oC까지 가열하고 톨루엔(250mL) 중의 p-니트로벤젠 설포닐 클로라이드(94.3g, 425.4mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가한 후 다시 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 노실화 중간체 {(1S,2R)-tert-부틸 N-[1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아마이도)프로필]카르바메이트}의 용액을 이후 80^oC까지 냉각하였다. 용액을 대략 80^oC로 유지하고, 진한 염산(31.4mL, 376.8mmol)을 20분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고(대략 86^oC) 1시간 동안 이 온도를 유지한 후 진한 염산(26.4mL, 316.8mmol)을 더 가하였다. 용매(물 및 톨루엔 혼합물)를 반응 혼합물로부터 공비 증류하여 제거하고(제거된 용매의 총 용적은 대략 600mL), 얻어진 현탁액을 70 내지 75^oC로 냉각하였다. 변성된 에탄올(600mL)을 가하고, 용액을 20^oC까지 냉각하였다. 혼합물을 약 -10^oC까지 더 냉각하고 형성된 침전물을 여과하여 단리한 후 변성된 에탄올(50mL)로 세척하고, 진공 하, 대략 50^oC에서 대략 12시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염(160g, 분석시 이론치의 73% 수율)을 얻었다.

1,1'-카르보닐디이미다졸(27.66kg, 170.58mol)을 에틸 아세테이트(314.3kg)에 교반하며 가하여 3-(S)-테트라히드로푸릴 이미다졸-1-카르복실레이트를 얻었다. (S)-3-히드록시테트라히드로푸란(157kg, 178.19mol)을 30분에 걸쳐 가하고 에틸 아세테이트(9.95kg)로 세척한 후, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염(65.08

kg, 142.10mol)을 가하고 혼합물을 대략 22시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 약간 냉각시키고, 변성된 에탄올(98L)을 가하였다. 용액을 60^oC에서 10분간 교반한 후, 냉각하고 생성물을 결정화하였다. 혼합물을 10^oC 미만으로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 단리하고 변성된 에탄올(33L)로 세척한 후 진공하, 대략 50^oC에서 건조시켜 (3S)-테트라히드로-3-푸릴 N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아마이도)프로필]카르바메이트를 이론치의 82% 수율로 얻었다.

상기 단계로부터의 생성물(80.0g, 149.4mmol)을 수소 압력(대략 0.5 내지 1.5bar)하, 25 내지 50^oC에서 대략 5시간 동안 이소프로판올(880mL) 중에서 탄소상 5% 팔라듐(16g, 습윤 페이스트)을 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 냉각하고 촉 매를 여과하여 제거하였다. 용액을 용적이 대략 320mL가 되도록 증류시키고 물(80mL)을 가하였다. 이 용액을 결정화 단계를 위해 양분하였다.

상기 용액의 절반에 탈색 목탄(2g)을 가하고, 혼합물을 대략 32^oC에서 4시간 동안 교반한 후 여과하였다. 필터케이크를 이소프로판올(20mL)로 세척하고, 여액에 물(40mL)을 더 가하였다. 결정화 유도를 위해 용액을 시딩(seeding)하고 5분간 교반하였다. 물(130mL)을 1시간에 걸쳐 서서히 가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 대략 20^oC로 냉각하고, 생성물을 여과하여 단리하고 이소프로판올/물의 1:4 혼합물(120mL)로 세척하였다. 생성물을 진공하, 대략 50^oC에서 대략 12시간 동안 건조시켜 (3S)-테트라히드로-3-푸릴 N-[(1S,2R)-3-(4-아미노-N-이소부틸벤젠설폰아마이도)-1-벤질-2-히드록시프로필]카르바메이트(30.3g, 이론치의 80% 수율)를 얻었다.

<실시예 2>

(2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염의 또다른 제법

(1S,2R)-tert-부틸 N-[1-벤질-2-히드록시-3-(이소부틸아미노)프로필]카르바 메이트(212.1kg, 630.36mol)를 40^oC, 디메틸아세타마이드(259.1kg) 중에서 교반하고 트리에틸아민(70.9kg, 700.66mol)을 가하였다. 테트라히드로푸란(205.3kg) 중의 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(153.6kg, 693.08mol)의 용액을 2시간 35분에 걸쳐 가한 후, 다시 1시간 동안 반응 온도를 40^oC로 유지시키며 교반하였다. 혼합물을 30^oC까지 냉각하고 물(1079L)을 얻어진 용액에 가하였다. 용액을 이후 25^oC까지 냉각하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하여 단리하고 물(332L)로 세척한 후 변성된 에탄올(664L)로 세척하여 습한 (1S,2R)-tert-부틸 N-[1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-니트로벤젠-설폰아마이도)프로필] 카르바메이트(618kg

)를 얻었다.

상기 단계의 습한 생성물(602.5kg, 용매 함량에 대해 보정시 423.9mol)을 변성된 에탄올(1646L) 중에서 교반하고 진한 염산(104.6kg)을 가하였다. 혼합물을 환류하며 가열하고, 동일 온도를 3시간 동안 유지하였다. 용액을 이후 대략 35^oC까지 냉각하고 시딩한 후, -5^oC까지 더 냉각하여 결정화를 완결하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 변성된 에탄올(221.7L)로 세척하고, 진공하, 대략 50^oC에서 대략 6시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4- 니트로벤젠 설폰아마이드 염산염(153.8kg, 이론치의 80% 수율)을 얻었다.

상기 단계의 생성물을 상기 실시예 1에서 기술한 것과 비슷한 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 형성하는데 사용할 수 있다.

<실시예 3>

(2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염의 또다른 제법

(1S,2R)-tert-부틸 N-[1-벤질-2-히드록시-3-(N-이소부틸-4-니트로벤젠-설폰아마이도)프로필] 카르바메이트(18kg, 34.5mol, 실시예 2에서 기술한 것과 비슷한 방식으로 제조)를 건조한 후 15^oC, 에틸 아세테이트(62.6kg) 중에서 교반하였다. 염화수소 기체(대략 9kg)을 혼합물 내로 버블링하고 반응물을 40^oC 이하에서 대략 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 대략 5^oC까지 냉각하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 차가운 에틸 아세테이트(20L)로 세척한 후 메틸 tert-부틸 에테르(37.8L)로 세척하여 진공하, 대략 50^oC에서 대략 12시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염(13.6kg, 이론치의 86%의 수율)을 얻었다.

상기 단계의 생성물을 상기 실시예 1에서 기술한 것과 비슷한 방식으로 화학 식 (I)의 화합물을 형성하는데 사용할 수 있다.

Claims (12)

1. i) p-니트로페닐설포닐기와 하기 화학식 (A)의 화합물을 반응시키고,

   ii) i) 단계에서 얻어진 화합물을 탈보호하며,

   iii) ii) 단계에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸릴록시 카르보닐기와 반응시키거나, 또는 ii) 단계에서 얻어진 화합물을 포스겐 또는 이의 대등물과 반응시키고 얻어진 중간체를 (S)-테트라히드로-3-푸라놀과 반응시키고,

   iv) iii) 단계에서 얻어진 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.

   <화학식 I>

   

   <화학식 A>

   

   식 중, P는 아민 보호기이다.
2. 제 1항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물의 보호기 P가 알킬, 아릴, 벤질 또는 헤테로 카르바메이트, 알킬 또는 아릴 아마이드, 또는 실릴기인 방법.
3. 제 2항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물의 보호기 P가 t-부틸 카르바메이트인 방법.
4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, i) 단계의 p-니트로페닐설포닐기가 p-니트로페닐설포닐 할로겐화물인 방법.
5. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, i) 단계가 디메틸아세타마이드 또는 톨루엔 중에서 수행되는 방법.
6. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, ii) 단계가 에탄올 또는 톨루엔 중에서 수행되는 방법.
7. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, ii) 단계의 생성물이 용매화물로서 결정화되는 방법.
8. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, iii) 단계가 (S)-테트라히드로-3-푸라놀과 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 ii) 단계의 생성물을 단일 단계로 반응시켜 수행되는 방법.
9. 제 8항에 있어서, iii) 단계가 에틸 아세테이트 중에서 수행되는 방법.
10. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, iv) 단계가 iii) 단계의 생성물을 수소 분위기하에 팔라듐으로 처리하여 수행되는 방법.
11. 제 10항에 있어서, iv) 단계가 이소프로판올 중에서 수행되는 방법.
12. (2R,3S)-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠 설폰아마이드 염산염 화합물 및 그의 용매화물.