PL201810B1 - Sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]-karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu - Google Patents
Sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]-karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furyluInfo
- Publication number
- PL201810B1 PL201810B1 PL342602A PL34260299A PL201810B1 PL 201810 B1 PL201810 B1 PL 201810B1 PL 342602 A PL342602 A PL 342602A PL 34260299 A PL34260299 A PL 34260299A PL 201810 B1 PL201810 B1 PL 201810B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- product
- reacting
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 p-nitrophenylsulfonyl halide Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical group OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N n-[(2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(2-methylpropylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)CNC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- IUFITGQVUSROFE-QMMMGPOBSA-N [(2s)-2-imidazol-1-yloxolan-2-yl] carbamate Chemical compound C1=CN=CN1[C@@]1(OC(=O)N)CCCO1 IUFITGQVUSROFE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GDHPHPNSFSAFPD-ZETCQYMHSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)O[C@H]1CCOC1 GDHPHPNSFSAFPD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobuty- lobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksy- propylo]karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu (I) polegaj acy na tym, ze: i) poddaje si e halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze zwi azkiem o wzorze (A) w dimetyloacetamidzie lub tolu- enie, w temperaturze mieszcz acej sie w zakre- sie od 30°C do temperatury wrzenia w warun- kach powrotu skroplin, przy czym P w zwi azku (A) oznacza karbaminian tertbutylu; ii) odbez- piecza si e zwiazek uzyskany w etapie i); iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylodiimidazolem w octanie etylu poddaje si e reakcji ze zwi azkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje si e zwi azek uzy- skany w etapie iii). PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu, nazywany związkiem o wzorze (I). Związek o wzorze (I) ma następującą strukturę:
i został po raz pierwszy opisany w międzynarodowej publikacji nr WO94/05639 zgłoszenia patentowego w przykładzie 168. Obecnie istnieje szczególne zainteresowanie tym związkiem o wzorze (I) jako nowym związkiem chemoterapeutycznym korzystnym do stosowania w leczeniu infekcji wywołanych ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV) oraz stanów z tą infekcją powiązanych, takich jak zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS) oraz demencja spowodowana AIDS.
W obecnych czasach istnieje potrzeba wytwarzania dużych ilości związku o wzorze (I) dla badań klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem tego związku jako czynnika chemoterapeutycznego w leczeniu infekcji wywołanych wirusem HIV.
Idealną drogą syntezy tego związku byłoby wytwarzanie związku o wzorze (I) z dużymi wydajnościami przy rozsądnej szybkości oraz przy niskich kosztach z minimalną ilością materiałów odpadowych i w sposób, który w minimalnym stopniu naruszałby środowisko naturalne przy pozbywaniu się (składowaniu) materiałów odpadowych i zużywaniu energii.
Opracowano nowy sposób syntezy związku o wzorze (I) o wielu korzyściach w porównaniu z poprzednio znanymi drogami syntezy tego związku. Korzyś ci te obejmują zmniejszenie kosztów, mniejsze straty energii i czasu, oraz bardziej skuteczne wykorzystanie materiałów. Ten nowy sposób umożliwia korzystne otrzymywanie związku o wzorze (I) na skalę przemysłową.
Znana droga syntezy związku o wzorze (I) ujawniona w międzynarodowej publikacji WO94/05639 jest szczegółowo opisana w przykładach 39A, 51A, 51B, 51C, 51D, 167 i 168. Wydajność robocza uzyskana w tych przykładach wynosi 33,2% wydajności teoretycznej.
Ogólnie droga syntezy opisana w WO94/05639 obejmuje zabezpieczanie aminoalkoholu o wzorze (A) (przykład 39):
w którym P oznacza grup ę zabezpieczają c ą , w celu utworzenia zwią zku o wzorze (B):
PL 201 810 B1 w którym P i P' niezależ nie oznaczają grupy zabezpieczające; odbezpieczanie związku o wzorze (B) otrzymując związek o wzorze (C) (przykład 51A):
w którym P' oznacza grup ę zabezpieczają c ą ;
tworzenie soli chlorowodorkowej związku o wzorze (C) (przykład 51B) i następnie poddawanie jej reakcji z karbaminianem N-imidazolilo-(S)-tetrahydrofurylu w celu utworzenia związku o wzorze (D) (przykład 51C):
w którym P' oznacza grup ę zabezpieczają c ą ;
odbezpieczanie związku o wzorze (D) (przykład 51D), w którym P' oznacza grupę zabezpieczającą, w celu otrzymania zwią zku o wzorze (D), w którym P' oznacza atom wodoru (przykład 51E); oraz sprzęganie uzyskanej w ten sposób drugorzędowej aminy na związku o wzorze (D) z grupą p-nitrofenylosulfonylową w celu utworzenia związku o wzorze (E) (przykład 167):
po czym uzyskany związek o wzorze (E) redukuje się otrzymując związek o wzorze (I) (przykład 168). Podsumowując, ujawniony w międzynarodowej publikacji WO94/05639 sposób otrzymywania związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (A) obejmuje 6 różnych etapów:
1) zabezpieczanie
2) odbezpieczanie
3) poddawanie uzyskanego związku reakcji z aktywną grupą tetrahydrofuranolową
4) odbezpieczanie
5) sprzęganie z grupą p-nitrofenylosulfonylową, oraz
6) redukowanie uzyskanego związku w celu otrzymania związku o wzorze (I).
Zgłaszający nieoczekiwanie znalazł nowy sposób, którym związek o wzorze (I) może być otrzymywany na skalę przemysłową z tego samego półproduktu (związku wyjściowego), ze związku o wzorze (A), jedynie w 4 różnych etapach zamiast dotychczasowych 6. Ponadto, dodatkowymi korzyściami tego nowego sposobu oprócz mniejszej liczby etapów, są oszczędności czasu i kosztów, jak też zmniejszenie ilości tworzących się produktów odpadowych. Co więcej, produkt można otrzymywać z większą wydajnością , wynoszącą około 50% w stosunku do wydajności teoretycznej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze (I)
PL 201 810 B1
polegający na tym, że:
i) poddaje się halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze związkiem o wzorze (A)
w dimetyloacetamidzie lub toluenie, w temperaturze mieszcz ą cej się w zakresie od 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym grupa zabezpieczająca P w związku (A) oznacza karbaminian tertbutylu;
ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);
iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylo-diimidazolem w octanie etylu poddaje się reakcji ze związkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).
Korzystnie jako halogenek p-nitrofenylosulfonylu w etapie i) stosuje się chlorek p-nitrofenylosulfonylu.
Korzystnie etap ii) prowadzi się w etanolu lub toluenie.
Korzystnie produkt etapu ii) krystalizuje się jako solwat.
Korzystnie etap iv) prowadzi się poprzez traktowanie palladem produktu uzyskanego w etapie iii) w atmosferze wodoru.
Korzystnie etap iv) prowadzi się w izopropanolu.
Sposób obejmuje więc następujące etapy wychodząc ze związku o zworze (A) i dochodząc do związku o wzorze (I):
1) sprzęganie związku o wzorze (A) z grupą p-nitrofenylosulfonylową,
2) odbezpieczanie uzyskanego związku,
3) poddawanie uzyskanego związku reakcji z pochodną tetrahydrofuranolu, oraz
4) redukowanie uzyskanego związku w celu otrzymania związku o wzorze (I).
Pochodną tetrahydrofuranolu otrzymuje się i sprzęga ze związkiem uzyskanym w etapie 2) korzystnie w pojedynczym etapie.
Sposób otrzymywania związku o wzorze (I)
polega na tym, że:
i) poddaje się grupę p-nitrofenylosulfonylową reakcji ze związkiem o wzorze (A):
PL 201 810 B1
w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);
iii) poddaje się związek uzyskany w etapie ii) reakcji z grupą tetrahydrofuroksykarbonylową; lub poddaje się związek uzyskany w etapie ii) reakcji z fosgenem albo jego odpowiednikiem, po czym poddaje się uzyskany półprodukt (produkt pośredni) reakcji z (S)-tetrahydro-3-furanolem; oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).
Grupę zabezpieczającą P w związku o wzorze (A) może stanowić grupa zabezpieczająca aminę wybrana z grupy obejmującej karbaminiany alkilu, arylu, benzylu lub heterylokarbaminiany, amidy alkilu lub arylu, lub grupy sililowe. Korzystniej grupę zabezpieczającą P stanowi karbaminian tertbutylu.
W etapie i) zwią zek o wzorze (A) traktuje się halogenkiem p-nitrofenylosulfonylu, korzystnie chlorkiem p-nitrobenzenosulfonylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, który może być spośród ketonu, takiego jak aceton, estru takiego jak octan etylu, eteru takiego jak eter dietylowy, aminy takiej jak trójetyloamina, amidów takich jak dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszaniny. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystniej w zakresie 70-90°C, z dwumetyloacetamidem lub toluenem użytym jako rozpuszczalnik.
Etap ii) można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym spośród alkoholu takiego jak etanol, estru takiego jak octan etylu, eteru takiego jak eter dietylowy, rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszaniny. Najkorzystniej reakcję prowadzi się na drodze traktowania roztworu, na przykład roztworu etanolowego lub toluenowego, związku uzyskanego w etapie i) kwasem lub zasadą, na przykład kwasem mineralnym takim jak kwas solny lub gazowy chlorowodór. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od okoł o 50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z kwasem solnym. Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
Korzystnie produkt etapu ii) krystalizuje się w postaci solwatu, lub jako etanolan, który z kolei usuwa się poprzez suszenie. Zapewnia to poprawę wydajności.
W sposobie według wynalazku produkt etapu ii) zwią zek stanowi chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu i jego solwaty. Etap iii) prowadzi się poddając produkt uzyskany w etapie ii) reakcji z grupą tetrahydrofuroloksykarbonylową (otrzymaną na przykład w wyniku reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolu z 1,1'-karbonylodiimidazolem, chloroformianem lub fosgenem), lub poddając związek uzyskany w etapie ii) reakcji z fosgenem lub jego odpowiednikiem, otrzymując izocyjanianowy produkt pośredni (półprodukt), który z kolei można poddać reakcji z (S)-tetrahydro-3-furanolem lub z jego prekursorem. Odpowiedni rozpuszczalnik może być wybrany spośród estru takiego jak octan etylu, amidu takiego jak dwumetyloformamid, z rozpuszczalnika chlorowanego takiego jak dwuchlorometan, i innych rozpuszczalników takich jak acetonitryl lub toluen lub ich mieszanin. Najkorzystniej reakcję prowadzi się w pojedynczym etapie poddając (S)-tetrahydro-3-furanol reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem i związkiem uzyskanym w etapie ii) w octanie etylu w temperaturze w zakresie od około 50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
Etap iv) prowadzi się traktując związek uzyskany w etapie iii) środkiem redukującym, na przykład katalizatorem z metalu szlachetnego takiego jak pallad, w atmosferze wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, który może być wybrany spośród alkoholi takich jak etanol lub izopropanol, ketonu takiego jak aceton, estru takiego jak octan etylu, amidu takiego jak dwumetyloformamid, i innych rozpuszczalników takich jak tetrahydrofuran lub ich mieszanin. Najkorzystniej reakcję prowadzi się
PL 201 810 B1 w alkoholu, takim jak propanol, stosują c katalizator palladowy na noś niku wę glowym w ilo ś ci 5 lub
10% w temperaturze w zakresie od 0°C do 60°C w atmosferze wodoru.
Poniższy schemat prezentuje sposób według wynalazku, jednak nie stanowi on jakiegokolwiek ograniczenia dla zakresu niniejszego wynalazku, gdyż został przedstawiony jedynie w celu ilustracyjnym.
Związki o wzorze (A) można otrzymywać otwierając pierścień związku o wzorze (F):
PL 201 810 B1
poprzez dodanie izobytuloaminy.
Związki o wzorze (F) są znane ze stanu techniki i można je otrzymywać sposobami opisanymi w Tetrahedron Letter (1995), 36(19), 3317-20 oraz Tetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6.
W celu lepszego zrozumienia dla ilustracji sposobu według wynalazku poniżej zamieszczono przykłady jego realizacji.
W częściach zatytułowanych Półprodukty oraz Przykłady, jeżeli nie zaznaczono inaczej, stosuje się następujące określenia:
Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C).
Widma Magnetycznego Rezonansu Jądrowego (1H-NMR) zapisywano przy 400, 500 MHz, przesunięcia chemiczne podawano w jednostkach ppm (częściach na milion) w dół (d) od Me4Si stosowanego jako standard wewnętrzny, i są opisane jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd), triplety (t), kwartety (q) lub multiplety (m). Ponadto w tekście zastosowano następujące skróty: THF = tetrahydrofuran, EtOH = etanol, DMA = dwumetyloacetamid, TEA HCl = chlorowodorek trójetyloaminy.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylu (1227, 77 g, 379,7 mmol) ogrzano w toluenie do temperatury 80°C i dodano trójetyloaminę (42,6 g, 417,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 90°C, po czym po 30 minutach dodano roztwór chlorku p-nitrobenzenosulfonylu (94,3 g, 425,4 mmol) w toluenie (250 ml), a następnie mieszano przez dalsze 2 godziny. Następnie uzyskany roztwór nitrobenzenosulfonylowanego półproduktu {N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonoamido)propylo]karbaminianu (1S,2R)-tertbutylu} schłodzono do temperatury 80°C. Roztwór ten utrzymywano w temperaturze około 80°C, i po 20 minutach dodano stężony kwas solny (31,4 ml, 376,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 86°C) i utrzymywano w tej temperaturze przez godzinę, po czym dodano kolejną porcję stężonego kwasu solnego (26,4 ml, 316,8 mmol). Z mieszaniny reakcyjnej usunię to rozpuszczalnik (mieszanina wody i toluenu) na drodze destylacji azeotropowej (całkowita objętość usuniętego rozpuszczalnika około 600 ml), i uzyskaną zawiesinę schłodzono do 70-75°C. Dodano skażony alkohol etylowy (600 ml), i roztwór schłodzono do 20°C. Mieszaninę reakcyjną dalej schłodzono do około -10°C i wydzielony osad wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skażonym alkoholem etylowym (50 ml) i suszono w temperaturze około 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, przez około 12 godzin, otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (160 g, wydajność równa 73% wydajności teoretycznej skorygowanej dla oznaczania).
NMR: 1H NMR (300 MHz, dmso-d6): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,16 (NH3+ s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 3,95 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (5H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz oraz 6Hz).
1,1'-karbonylodiimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) i octan etylu (314,3 kg) mieszano przez 30 min, następnie dodano roztwór (S)-3-hydroksytetrahydrofuranu (157 kg, 178,19 mol) w octanie etylu (9,95 kg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę do otrzymania imidazolo-1-karboksylan 3-(S)-tetrahydrofurylu. Dodano chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (65,08 kg, 142,10 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 22 godziny. Roztwór nieco schłodzono, i dodano do niego skażony alkohol etylowy (98 l). Roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 10 minut, po czym schłodzono i pozostawiono w celu wykrystalizowania produktu. Mieszaninę schłodzono do <10°C i mieszano przez 2 godziny. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skażonym alkoholem etylowym (33 l) i suszono w temperaturze około 50°C pod
PL 201 810 B1 zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[(1S,2R)-1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfono-amido)propylo]karbaminian (3S)-tetra-hydro-3-furylu z wydajnością równą 82% wydajności teoretycznej.
NMR: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,38 (2H, d, J=9Hz), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,94 (1H, m), 4,35 (EtOH, szerokie s), 3,71 (EtOH, q), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (2H, szerokie m), 3,40 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=8Hz oraz 14Hz), 3,07 (1H, dd, J=8Hz oraz 15Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,05 (EtOH, t), 0,83 (6H, dd, J=7Hz oraz 16Hz).
Produkt z powyższego etapu (80,0 g, 149,4 mmol) uwodorniono w izopropanolu (880 ml) za pomocą 5% palladu na węglu (16 g mokrej pasty) pod ciśnieniem wodoru (około 0,5 do 1,5 bara, czyli 50-150 kPa) w temperaturze 25-50°C przez około 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, a katalizator usunięto poprzez odfiltrowanie. Roztwór oddestylowano do objętości około 320 ml, po czym dodano wodę (80 ml). Roztwór podzielono na dwie części dla etapu krystalizacji.
Do połowy z powyższego roztworu dodano odbarwiający węgiel drzewny (2 g), mieszaninę mieszano przez około 4 godziny w temperaturze około 32°C, po czym przefiltrowano. Placek filtracyjny przemyto izopropanolem (20 ml) a następnie do filtratu dodano wodę (40 ml). Roztwór zasiano zarodkami krystalizacji w celu zapoczątkowania krystalizacji i mieszano przez 5 godzin. Po 1 godzinie powoli dodano wodę (130 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Uzyskany szlam schłodzono do około 20°C, produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie i przemyto za pomocą mieszaniny izopropanol/woda w proporcji 1:4 (120 ml). Produkt suszono w temperaturze około 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 12 godzin otrzymując N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]karbaminian (3S)-tetrahydro-3-furylu (30,3 g, wydajność równa 80% wydajności teoretycznej).
NMR: 1H NMR (300 MHz, dmso-d6): 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J=9Hz), 6,00 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=6Hz), 4,93 (1H, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=14 Hz oraz 3Hz), 3,01 (1H, m, J=14Hz oraz 3Hz), 2,91 (1H, m, 2,66 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,78 (1H, m), 0,81 (6H, dd, J=16Hz oraz 7Hz).
m/z: 506,2 (M + H+)
P r z y k ł a d 2
Alternatywny sposób otrzymywania chlorowodorku sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydro-ksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu
N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (212,1 kg, 630,36 mol) mieszano w dwumetyloacetamidzie (259,1 kg) w temperaturze 40°C i dodano trójetyloaminę (70,9 kg, 700,66 mol). Po 2 godzinach i 35 minutach dodano roztwór chlorku sulfonylu p-nitrobenzenowego (153,6 kg, 693,08 mol) w tetrahydrofuranie (205,3 kg), po czym mieszano przez następną godzinę, utrzymując temperaturę reakcji 40°C. Po czym schłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury 30°C i do uzyskanego roztworu dodano wodę (1079 l). Roztwór schłodzono do temperatury 25°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę po czym wyizolowano produkt poprzez odfiltrowane, przemyto go wodą (332 l), a następnie skażonym alkoholem etylowym (664 l) otrzymując wilgotny N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonamido)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (618 kg).
NMR: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,36 (2H, d, J=9Hz), 8,05 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (1H, d, J-9Hz), 5,02 (1H, szerokie s), 6,36 (3H, szerokie m), 3,63 (EtOH, szerokie s), 3,58 (THF, szerokie m), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA HCl, t), 1,05 (EtOH, t), 0,82 (6H, J=6Hz oraz 12Hz).
Wilgotny produkt wyżej opisanego etapu (602,5 kg, 423,9 mol po skorygowaniu obliczeń dla zawartości rozpuszczalnika mieszano w skażonym alkoholu etylowym (1646 l) i dodano stężony kwas solny (104,6 kg). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Następnie roztwór schłodzono do temperatury około 35°C i zasiano zarodkami krystalizacji, po czym dalej chłodzono do temperatury -5°C w celu zakoń czenia krystalizacji. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto skaż onym alkoholem etylowym (221,7 l) i suszono w temperaturze wynoszącej średnio 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 6 godzin otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (153,8 kg; 80% wydajności teoretycznej).
PL 201 810 B1
NMR: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,18 (NH3+, s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=5Hz), 3,93 (1H, m), 3,45 (1H, m) , 3,39 (1H, dd, J=4Hz oraz 15Hz), 3,06 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz oraz 6Hz).
Produkt uzyskany w wyżej opisanym etapie może być użyty do otrzymywania związku o wzorze (I) w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1.
P r z y k ł a d 3
Alternatywny sposób otrzymywania chlorowodorku sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu
N-[1-benzylo-2-hydroksy-3-(N-izobutylo-4-nitrobenzenosulfonamido)propylo]karbaminian (1S,2R)-tertbutylowy (18 kg, 34,5 mol, otrzymany w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2) osuszono, po czym mieszano w octanie etylu (62,6 kg) w temperaturze 15°C. Do mieszaniny wprowadzono gazowy chlorowodór (około 9 kg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poniżej 40°C przez około 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury około 5°C. Produkt wyizolowano poprzez odfiltrowanie, przemyto zimnym octanem etylu (20 l), potem eterem metylotertbutylowym (37,8 l), i suszono w temperaturze wynoszącej średnio 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 12 godzin otrzymując chlorowodorek sulfonamidu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo)-N-izobutylo-4-nitrobenzenu (13,6 kg; 86% wydajności teoretycznej).
Produkt uzyskany w wyżej opisanym etapie może być użyty do otrzymywania związku o wzorze (I) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) znamienny tym, że:i) poddaje się halogenek p-nitrofenylosulfonylu reakcji ze związkiem o wzorze (A) w dimetyloacetamidzie lub toluenie, w temperaturze mieszcz ą cej się w zakresie od 30°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym grupa zabezpieczająca P w związku (A) oznacza karbaminian tertbutylu;ii) odbezpiecza się związek uzyskany w etapie i);iii) produkt reakcji (S)-tetrahydro-3-furanolem z 1,1'-karbonylodiimidazolem w octanie etylu poddaje się reakcji ze związkiem uzyskanym w etapie ii); oraz iv) redukuje się związek uzyskany w etapie iii) otrzymując związek o wzorze (I).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenek p-nitrofenylosulfonylu w etapie i) stosuje się chlorek p-nitrofenylosulfonylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że etap ii) prowadzi się w etanolu lub toluenie.PL 201 810 B1
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt etapu ii) krystalizuje się jako solwat.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap iv) prowadzi się poprzez traktowanie palladem produktu uzyskanego w etapie iii) w atmosferze wodoru.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze etap iv) prowadzi się w izopropanolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342602A1 PL342602A1 (en) | 2001-06-18 |
| PL201810B1 true PL201810B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342602A PL201810B1 (pl) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]-karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (pl) |
| EP (1) | EP1066276B1 (pl) |
| JP (1) | JP3363439B2 (pl) |
| KR (1) | KR100555278B1 (pl) |
| CN (1) | CN1308319C (pl) |
| AP (1) | AP1226A (pl) |
| AT (1) | ATE242772T1 (pl) |
| AU (1) | AU751534B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908970A (pl) |
| CA (1) | CA2324217C (pl) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (pl) |
| DE (1) | DE69908761T2 (pl) |
| DK (1) | DK1066276T3 (pl) |
| EA (1) | EA003022B1 (pl) |
| EE (1) | EE04750B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203090T3 (pl) |
| GB (1) | GB9805898D0 (pl) |
| HK (1) | HK1032047A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (pl) |
| ID (1) | ID26587A (pl) |
| IL (1) | IL138127A (pl) |
| IS (1) | IS2273B (pl) |
| NO (1) | NO317648B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506563A (pl) |
| PL (1) | PL201810B1 (pl) |
| PT (1) | PT1066276E (pl) |
| RS (1) | RS49954B (pl) |
| SK (1) | SK283939B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002698T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004482B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| EP2314564A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| HUE034389T2 (en) | 2002-05-16 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| AR073248A1 (es) | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| WO2012032389A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-09-15 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 HK HK01102333A patent/HK1032047A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20060126965A (ko) | 활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법 | |
| PL201810B1 (pl) | Sposób syntezy N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-izobutylobenzenosulfonoamido)-1-benzylo-2-hydroksypropylo]-karbaminianu (3S)-tetrahydro-3-furylu | |
| JP6454707B2 (ja) | ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びその結晶形態の合成 | |
| JP7379384B2 (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| US5534637A (en) | Starting materials for prepartion of sulfonylurea derivatives and process for preparing the same | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| RU2775690C2 (ru) | Синтез транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетраазабензо[e]азулена и его кристаллические формы | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| JP4176163B2 (ja) | １−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）フエニル］スルフアモイル｝−３−（４，６−ジアルコキシ−２−ピリミジニル）尿素化合物の製造方法及びその製造のための中間体 | |
| US6063962A (en) | Process for the preparation of NMDA antagonists | |
| RU2051903C1 (ru) | Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида | |
| JPH0525111A (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| JPH0211562A (ja) | ４―メチル―３―チオセミカルバジドの製造法 | |
| JPH09110819A (ja) | Ｎ−（４−ブロモ−２− フルオロベンジル） カルバメートおよびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 386060 Country of ref document: PL |
|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 386060 Country of ref document: PL |