CZ299193B6

CZ299193B6 - Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy

Info

Publication number: CZ299193B6
Application number: CZ20003457A
Authority: CZ
Inventors: Al-Farhan@Emile; D. Deininger@David; McGhie@Stephen; O'Callaghan@John; Stuart Robertson@Mark; Rodgers@Keith; Rout@Stephen; Singh@Hardev; Dennis Tung@Roger
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2008-05-14
Also published as: SK13732000A3; ES2203090T3; AP1226A; IL138127A; RS49954B; EE200000568A; EA200000859A1; HUP0105439A2; EE04750B1; CA2324217C; TR200002698T2; HUP0105439A3; IL138127A0; DK1066276T3; EP1066276B1; AP2000001911A0; SK283939B6; CA2324217A1; KR100555278B1; JP3363439B2

Abstract

Predmetem vynálezu je zpusob syntézy (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(2R, 3S)-3-(4-amino-N-isobutylbenzensulfonamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu, který vychází ze slouceniny vzorce (A) a zahrnuje i) reakci p-nitrofenylsulfonylové skupiny se slouceninou vzorce A ii) odstranení chránicí skupiny zeslouceniny z kroku i) iii) reakci slouceniny z kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou nebo fosgenem a provedení reakce získaného meziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolem iv) a redukci slouceniny z kroku iii) za vzniku požadované slouceniny, a nový meziprodukt pro výrobu této slouceniny.

Description

Způsob výroby inhibitorů HIV proteázy

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu syntézy (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(lS,2R)-3(4-amino-N-isobutylbenzensulfonamido)-l-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu, který bude dále označován jako sloučenina vzorce I, a nových meziproduktů pro výrobu této sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce (I) má následující strukturu

a byla poprvé popsána ve zveřejněné PCT přihlášce WO 94/05 639 v příkladu 168. V současné době je o sloučeninu vzorce (I) velký zájem jako o novou chemoterapeutickou látku při léčení infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a souvisejících stavů jako je syndrom získané imu20 nodeficience (AIDS) a demence AIDS.

V současnosti je zapotřebí vyrábět velká množství sloučeniny vzorce I pro klinické výzkumy týkající se účinnosti a bezpečnosti sloučeniny jako chemoterapeutika při léčení infekcí HIV.

Ideální způsob syntézy této sloučeniny by měl poskytovat sloučeninu vzorce I ve vysokých výtěžcích při rozumné rychlosti a nízkých nákladech s minimálním množstvím odpadních materiálu a takovým způsobem, který má minimální dopad na životní prostředí z hlediska nakládání s odpady a spotřeby energie.

Autoři vynálezu nalezli nový způsob syntézy sloučeniny vzorce I, který má proti dosud známým způsobům syntézy mnoho výhod. Mezi tyto výhody patří nízké náklady, méně odpadu a efektivnější využití materiálu. Nový způsob umožňuje výhodnou přípravu sloučeniny vzorce I v provozním měřítku.

Způsob syntézy sloučeniny vzorce I popisovaný v dokumentu WO 94/05 639 se konkrétně popisuje v tomto materiálu v příkladech 39A, 51 A, 51 B, 51 C, 51 D, 167 a 168. Celkový výtěžek uvedený v těchto příkladech je 33,2 % teoretického výtěžku.

Způsob popsaný ve WO 94/05 639 zahrnuje obecně chránění aminoalkoholu vzorce A (pří40 klad 39)

-1 CZ 299193 B6

kde P znamená ochrannou skupinu, za vytvoření sloučeniny vzorce B;

(B), kde P a P' znamenají vždy nezávisle ochrannou skupinu; odstranění ochranných skupin ze sloučeniny B za získání sloučeniny vzorce C, (příklad 51 A);

ío

(C), kde P'je ochranná skupina;

vytvoření hydrochloridové soli sloučeniny C (příklad 51 B) a potom reakci s N-imidazolyl-(S)15 tetrahydrofurylkarbamátem vzorce D (příklad 51 C);

kde P'je ochranná skupina;

-2CZ 299193 B6 odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce D (příklad 51 D), kde P'je ochranná skupina, za vytvoření sloučeniny vzorce D, kde P'je H (příklad 51 E); a navázání získaného sekundárního aminu vzorce D na p-nitrofenylsulfonylovou skupinu za vytvoření sloučeniny vzorce E (příklad 167);

získaná sloučenina vzorce E se potom redukuje za získání sloučenina I (příklad 168).

ío Způsob popsaný v dokumentu WO 94/05 639 pro výrobu sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce A tedy zahrnuje celkem šest jednotlivých stupňů:

1) navázání ochranné skupiny,

2) odstranění ochranné skupiny,

3) reakce získané sloučeniny s aktivovanou tetrahydrofuranolovou skupinou,

4) odstranění ochranné skupiny,

5) reakce s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou, a

6) redukce získané sloučeniny za vytvoření sloučeniny vzorce I.

Přihlašovatelé nyní nalezli nový způsob, kterým je možno vyrobit sloučeninu vzorce I ve výrob20 ním měřítku ze stejného výchozího meziproduktu, sloučeniny vzorce A, pouze ve čtyřech jednotlivých stupních namísto šesti. Navíc k výhodám spojeným s menším počtem výrobních kroků, jako je úspora času a nákladů, snižuje zlepšený způsob počet vytvořených odpadních produktů.

Navíc může být produkt získán s vyšším výtěžkem, přibližně 50 % teoretického výtěžku.

Podstata vynálezu

Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje následující kroky konverze sloučeniny vzorce A na sloučeninu vzorce I,

1) reakci sloučeniny A s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou,

2) odstranění ochranné skupiny ze získané sloučeniny,

3) reakci získané sloučeniny s derivátem tetrahydrofuranolu, a

4) redukci získané sloučeniny za vytvoření sloučeniny vzorce I

Za ideálních podmínek se provede příprava a reakce tetrahydrofuranolového derivátu se sloučeninou získanou v kroku 2) v jediném stupni.

Jedním z provedení předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce I

-3CZ 299193 B6

který zahrnuje následující kroky:

i) provede se reakce p-nitrofenylsulfonylové skupiny se sloučeninou vzorce A

kde skupina P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny;

ii) ze sloučeniny získané v kroku (i) se odstraní ochranná skupina;

iii) provede se reakce sloučeniny získané v kroku (ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; nebo reakce sloučeniny získané v kroku ii) s fosgenem nebo ekvivalentní sloučeninou, a provede se reakce získaného meziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolem; a iv) redukuje se sloučenina získaná v kroku (iii) za vytvoření sloučeniny vzorce I

Ochranná skupina P ve sloučenině vzorce A je s výhodou ochranná skupina aminoskupiny, zvolená ze skupina alkyl-, aryl-, benzyl- nebo heterylkarbamátů, alkyl- nebo arylamídů nebo silylových skupin. Nej výhodnější skupina P je t-butylkarbamát.

Krok i) se s výhodou provádí reakcí sloučeniny vzorce A s p-nitrofenylsulfonylhalogenidem, s výhodou p-nitrobenzensulfonylchloridem, ve vhodném rozpouštědle zvoleném z ketonu jako je aceton, esteru jako je ethylacetát, etheru jako je diethylether, aminu jako je triethylamin, amidu jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, chlorovaného rozpouštědla jako je dichlor25 methan a jiných rozpouštědel jako je acetonitril nebo toluen nebo jejich směsi. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od přibližně 30 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, s výhodou v rozmezí teplot 70 až 90 °C, s dimethylacetamidem nebo toluenem jako rozpouštědlem.

Krok ii) se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle zvoleném z alkoholu jako je ethanol, esteru jako je ethylacetát, etheru jako je diethylether, chlorovaného rozpouštědla jako je dichlormethan a jiných rozpouštědel jako je acetonitril nebo toluen nebo jejich směsi. V ideálním případě se reakce provádí smísením roztoku, například ethanolového nebo toluenového roztoku získa-4CZ 299193 B6 né sloučeniny z kroku i) s kyselinou nebo bází, například minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo plynný chlorovodík. V ideálním případě se reakce provádí při teplotě v rozmezí přibližně 50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem s kyselinou chlorovodíkovou. Reakce se s výhodou provádí za atmosférického tlaku.

Produkt z kroku ii) se s výhodou krystalizuje jako solvát, s výhodou ethanolát, přičemž rozpouštědlo se potom odstraní sušením. Tak je možno dosáhnout výhodných výtěžků.

Produkt ze stupně ii), hydrochlorid (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-4_fenylbutyl)-N-isobutylío 4nitrobenzensulfonamidu a jeho solváty jsou nové sloučeniny ajsou předkládány jako další provedení předkládaného vynálezu.

Krok iii) se s výhodou provádí reakcí sloučeniny získané v kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou (vyrobenou například reakcí (S)-tetrahydro-3-furanolu s l,l'-karbonyldi15 imidazolem, chlorformátem nebo fosgenem), nebo reakcí sloučeniny získané v kroku ii) s fosgenem, nebo ekvivalentní reakcí za získání isokyanátového meziproduktu, který potom může reagovat s (S)-tetrahydro-3-furanolem nebo jeho prekurzorem. Vhodné rozpouštědlo může být zvoleno z esteru jako je ethylacetát, amidu jako je dimethylformamid, chlorovaného rozpouštědla jako je dichlormethan a jiných rozpouštědel jako je acetonitril nebo toluen nebo jejich směsi. V ideálním případě se reakce provádí v jediném kroku reakcí (S)-tetrahydro-3-furanolu s 1,1’— karbonyldiimidazolem a sloučeniny z kroku ii) v ethylacetátu při teplotě v rozmezí od přibližně 50 °C do teploty varu pod zpětným chladičem. Reakce se s výhodou provádí při atmosférickém tlaku.

Krok iv) se s výhodou provádí smísením sloučeniny získané v kroku iii) s redukčním činidlem, například katalyzátorem na bázi ušlechtilého kovu jako je paladium, v atmosféře vodíku, ve vhodném rozpouštědle zvoleném z alkoholu jako je ethanol nebo isopropanol, ketonu jako je aceton, esteru jako je ethylacetát, amidu jako je dimethylformamid a jiných rozpouštědel jako je tetrahydrofuran nebo jejich směsi. V ideálním případě se reakce provádí v alkoholu, jako je iso30 propanol, s katalytickým množstvím 5 nebo 10% paladia na uhlí při 0 až 60 °C v atmosféře vodíku.

Následující schéma znázorňuje způsob podle předkládaného vynálezu a je uvedeno pouze pro ilustraci a nemá omezovat rozsah vynálezu.

-5CZ 299193 B6

Krok iv)

Sloučeniny vzorce A mohou být vyrobeny otevřením kruhu ve sloučenině vzorce F

-6CZ 299193 B6

přídavkem isobutylaminu.

Sloučeniny vzorce F jsou v oboru známé a mohou být vyrobeny způsoby popsanými v Tetrahedron Fetters (1995), 36 (19), 3 317 - 20 a Tetrahedron Letters (1995), 36 (31), 5 453 - 6.

Aby bylo možno lépe porozumět vynálezu, jsou pouze pro ilustraci uvedeny následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

V meziproduktech a příkladech se používá následujících termínů, pokud není uvedeno jinak:

Všechny teploty jsou ve °C. Spektra protonové magnetické rezonance (’Η-NMR) byla zaznamenávána při 400, 500 MHz, chemické posuny se uvádějí v 1.10 ⁶ vzhledem kMe4Si, použitému jako vnitřní standard, a jsou uváděny jako singlety (s) dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multiplety (m). V textu se používá následujících zkratek: THF = tetrahydrofuran, EtOH = ethanol, DMA = dimethylacetamid, TEA HC1 = hydrochlorid triethylaminu.

Příklad 1 (1 S,2R)-terc-butyl-N-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)-propyl]karbamát (127,77 g,

379.7 mmol) byl zahříván v toluenu (888 ml) na 80 °C a byl přidán triethylamin (42,6 g,

417.8 mmol). Směs byla zahřátá na 90 °C a v průběhu 30 min byl přidán roztok p-nitrobenzensulfonylchloridu (94,3 g, 425,4 mmol) v toluenu (250 ml) a směs byla míchána další 2 hodiny. Získaný roztok nosylovaného meziproduktu {(lS,2R)-terc-butyl-N-[l-benzyl-2-hydroxy-330 (Nrisobutyl^l-nitrobenzensulfonamido)propyl]karbamátu} byl potom ochlazen na 80 °C. Roztok byl udržován při teplotě přibližně 80 °C a v průběhu 20 min byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (31,4 ml, 376,8 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem (přibližně 86 °C) a při této teplotě byla udržována 1 hodinu, a potom byla přidána další koncentrovaná kyselina chlorovodíková (26,4 ml, 316,8 mmol). Rozpouštědlo (směs vody a toluenu) bylo z reakční směsi odstraněno azeotropní destilací (celkový objem odstraněného rozpouštědla přibližně 600 ml) a získaná suspenze byla ochlazena na 70 až 75 °C. Byl přidán denaturovaný ethanol (600 ml) a roztok byl ochlazen na 20 °C. Směs byla dále ochlazena na přibližně 10 °C a vytvořená sraženina byla izolována filtrací, promyta denaturovaným ethanolem (50 ml) a sušena při teplotě přibližně 50 °C ve vakuu po dobu přibližně 12 hod, za získání hydrochloridu (2R,3S)-N-(340 amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-isobutyM-nitrobenzensulfonamidu (160 g; 73% teoretického výtěžku opraveného na provedené stanovení).

NMR: ’H NMR (300 MHz, dmso-d₆): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,16 (NH₃ ⁺, s), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 3,95 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (5H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hza6Hz).

-7CZ 299193 B6 l,l'-karbonyldiimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) byl přidán k ethylacetátu (314,3 kg) za míchání, čímž vznikl 3-(S)-tetrahydrofuryl-ximidazol-l-karboxylát. V průběhu 30 min byl přidán (S)—3— hydroxytetrahydrofuran (157 kg, 178,19 mol), směs byla promyta ethylacetátem (9,95 kg), a potom míchána další hodinu. Byl přidán hydrochlorid (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-A5 feny lbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidu (65,08 kg, 142,10 mol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přibližně 22 hod. Roztok byl mírně ochlazen a byl přidán denaturovaný ethanol (98 1). Roztok byl míchán při 60 °C 10 min, potom byl ochlazen a produkt byl ponechán krystalizovat. Směs byla ochlazena na < 10 °C a míchána 2 hod. Produkt byl izolován filtrací, promyt denaturováným ethanolem (33 1) a sušen při teplotě přibližně 50 °C ve vakuu za ío poskytnutí (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamido)propyl]karbamátu s výtěžkem 82 % teorie.

NMR: ’H NMR (500 MHz, dms(wl₆): 8,38 (2H, d, J=9Hz), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,94 (1 H, m), 4,35 (EtOH, široký s), 3,71 (EtOH, q), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (2H, 25 široký m), 3,40 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=8Hz a 14Hz), 3,07 (1H, dd,

J=8Hz a 15Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (1 H, m), 2,06 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,05 (EtOH, t), 0,83 (6H, dd, J=7Hz a 16Hz).

Produkt z výše popsaného kroku, (80,0 g, 149,4 mmol) byl hydrogenován v isopropanolu (880 ml za přítomnosti 5% paladia na uhlí (16 g mokré pasty) a při tlaku vodíku (přibližně 0,05 až 15 MPa) při 25 až 50 °C přibližně 5 hod. Směs byla ochlazena a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Roztok byl destilován na objem přibližně 320 ml a byla přidána voda (80 ml). Tento roztok byl rozdělen pro krystalizací na dvě části.

K polovině roztoku získaného výše bylo přidáno odbarvovací aktivní uhlí (2 g), směs byla míchána při teplotě přibližně 32 °C 4 hod, a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt isopropanolem (20 ml), potom byla přidána další voda (40 ml). Roztok byl zaočkován pro indukci kiystalizace a byl míchán 4 hod. Získaná kaše byla ochlazena na přibližně 20 °C a produkt byl izolován filtrací a promyt směsí 1 : 4 isopropanol: voda (120 ml). Produkt byl sušen při přibliž30 ně 50 °C ve vakuu přibližně 12 hod za poskytnutí (3S)-tetrahydro-3-furyl-N[(lS,2R)-3-(4amino-N-isobutylbenzensulfonamido)-l-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu (30,3 g; 80 % teoretického výtěžku).

NMR: ’H NMR (300 MHz, dmso-d₆): 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J=9Hz),

6,00 (2H, s), 4,99 (1 H, d, J=6Hz), 4,93 (1H, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (1 H, m), 3,28 (1 H, dd,

J=14Hz a 3Hz), 3,01 (1 H, m, J=14Hz a 3Hz), 2,91 (1 H, m), 2,66 (2H, m), 2,50 (1H, 20 m), 2,05 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,78 (1H, m), 0,81 (6H, dd, J=16Hza7Hz). m/z: 506,2 (M + H⁺)

Příklad 2

Alternativní výroba hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino—2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl4-nitrobenzensulfonamidu (1 S,2R)-terc-butyl-N-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)-propyl]karbamát (212,1 kg,

630,36 mol) byl míchán v dimethylacetamidu (259,1 kg) při 40 °C a byl přidán triethylamin (70,9 kg, 700,66 mol). V průběhu 2 hod 35 min byl přidán roztok p-nitrobenzensulfonylchloridu (153,6 kg, 693,08 mol) v tetrahydrofuranu (205,3 kg) a směs byla míchána další hodinu při udržování reakční teploty na 40 °C. Směs byla ochlazena na 30 °C a k získanému roztoku byla při50 dána voda (1079 1). Roztok byl potom ochlazen na 25 °C. Směs byla míchána 1 hod, potom byl produkt izolován filtrací, promyt vodou (332 1) a potom denaturovaným ethanolem (664 1) za poskytnutí vlhkého (1 S,2R)-terc-butyl-N-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamido)propyl]karbamátu (618 kg).

-8CZ 299193 B6

NMR: ^!H NMR (500 MHz, dmso-d₆): 8,36 (2H, d, J=9Hz), 8,05 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (1H, d, J=9Hz), 5,02 (1H, široký s), 3,63 (3H, široký m), 3,63 (EtOH, široký s), 3,58 (THF, široký m), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (1 H, m), 1,97 (1H, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA HC1, t), 1,05 (EtOH, t),

0,82 (6H, dd, J=6Hza 12Hz)

Vlhký produkt z výše uvedeného stupně (602,5 kg, 423,9 mol, opraveno na obsah rozpouštědla) byl míchán v denaturovaném ethanolu (1 646 1) a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (104,6 kg). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a udržována při této ío teplotě 3 hod. Roztok byl potom ochlazen na přibližně 35 °C, zaočkován a potom dále chlazen na

-5 °C pro ukončení krystalizace. Produkt byl izolován filtrací, promyt denaturovaným ethanolem (221,7 1) a sušen při teplotě přibližně 50 °C ve vakuu po dobu přibližně 6 hodin za získání hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-M-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidu (153,8 kg; 80 % teoretického výtěžku).

NMR: ’H NMR (500 MHz, dmso-d₆): 8,37 (2H, d, J=9Hz), 8,18 (NH₃ ⁺, s), 8,06 (2H, d, J=9Hz),

7,31 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=5Hz), 3,93 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J=4Hz a 15Hz),

3,06 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J=21Hz a 6Hz)

Produkt z výše uvedeného stupně může být použit pro vytvoření sloučeniny I podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1 výše.

Příklad 3

Alternativní způsob výroby hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-Nisobutyl-4-nitrobenzensulfonamidu (1 S,2R)-T erc-butyl-N-[ 1 -benzy l-2-hydroxy-3-(N-i sobuty 1—4-n itrobenzensu lfonam ido)30 propyljkarbamát (18 kg, 34,5 mmol; vyrobený podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu

2) byl sušen, potom míchán v ethylacetátu (62,6 kg) při 15 °C. Směsí byl probubláván plynný chlorovodík (přibližně 9 kg) a reakční směs byla míchána při teplotě nižší než 40 °C přibližně 4 hod. Reakční směs byla ochlazena na přibližně 5 °C. Produkt byl izolován filtrací, promyt chladným ethylacetátem (20 1), potom methyl-terc-butyletherem (37,8 1), a sušen při teplotě při35 bližně 50 °C ve vakuu přibližně 12 hod za poskytnutí hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino-2hydroxy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidu (13,6 kg; 86 % teoretického výtěžku).

Produkt z výše uvedeného kroku může být použit pro výrobu sloučeniny vzorce I podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1 výše.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I)

10 vyznačující se t í m, že zahrnuje následující kroky:

i) reaguje p-nitrofenylsulfonylová skupina se sloučeninou vzorce A kde skupina P znamená ochrannou skupinu aminoskupiny;

ii) ze sloučeniny získané v kroku (i) se odstraní ochranná skupina;

iii) provede se reakce sloučeniny získané v kroku (ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; nebo reakce sloučeniny získané v kroku (ii) s fosgenem nebo ekvivalentní sloučeninou, a

20 provede se reakce získaného meziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolem; a iv) redukuje se sloučenina získaná v kroku (iii) za vytvoření sloučeniny vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako ochranná skupina P ve sloučenině vzorce A se použije skupina alkyl-, aryl-, benzyl- nebo heterokarbamát, alkyl- nebo

25 arylamid nebo silylová skupina.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako ochranná skupina P ve sloučenně vzorce A se použije t-butylkarbamát.

30
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ící se tím, že jako pnitrofenylsulfonylová skupina v kroku i) se použije p-nitrofenylsulfonylhalogenid.

-10CZ 299193 B6
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m , že krok i) se provádí v dimethylacetamidu nebo toluenu.
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n ač uj í c í se t í m , že krok ii)

5 se provádí v ethanolu nebo toluenu.
7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že produkt z kroku ii) se krystalizuje ve formě solvátu.

ío
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy zn ač uj íc í se t í m , že krok iii) se provádí reakcí (S)-tetrahydro-3-furanolu s 1,1 '-karbonyldiimidazolem a produktu z kroku ii) v jediném stupni.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok iii) se provádí v ethylacetátu.
10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se t í m , že krok iv) se provádí působením paladia v atmosféře vodíku na produkt z kroku iii).
11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m , že krok iv) se provádí v isopropano20 lu.
12. Sloučenina, kterou je hydrochlorid (2R.3S)-N-{3-amino-2-hydroxy-A-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamid a jeho solváty.