CN116813529A - 6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种6‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑6‑氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法。所述合成方法包括：以3‑羰基‑环丁烷甲酸甲酯和三苯基甲基溴化膦为原料，依次进行Wittig反应、[3+2]环加成反应、脱苄基保护、Boc保护、酯水解和柯提斯重排反应制得6‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑6‑氮杂螺[3.4]辛烷。本发明合成路线与工艺设计合理，以3‑羰基‑环丁烷甲酸甲酯为起始原料，所需的反应条件温和，后处理方法简单，可操作性强，原料与试剂廉价易得，并且总收率可达56.9％，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
Description
技术领域
本发明实施例涉及化学合成技术领域，具体涉及一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法。
背景技术
叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷是哌啶、吗啉结构及其衍生物的生物电子等排体，在医药与新药研发领域具有重要的应用，含有这类核心结构的化合物有广泛的生物活性。专利CN 102369200 A报道了化合物10对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶(FattyAcidAmide Hydrolase))的抑制作用；专利CN 106432255A报道了化合物6具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性，可用于治疗医学障碍比如肥胖的方法。
专利CN 106432255 A报道6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，总收率为42.3％。其路线如下：
试剂与产率：(a)MsCl,三乙胺，二氯甲烷，收率97.1％；(b)叠氮化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF),93.4％；(c)Pd/C,H2,46.7％。
该报道的合成方法存在以下不足：第一，采用市场售价昂贵的2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯为起始原料，未从根本解决螺环的构建问题；第二采用剧毒的甲磺酰氯为活化试剂，以及在大规模合成的过程中具有较大安全风险的叠氮化钠为氨基引入试剂；第三，步骤(a)的反应产物需要进行硅胶柱色谱法纯化。因此，上述的缺点使得该合成方法不具备大规模制备的可行性。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，以解决现有6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷合成方法存在成本高、安全风险高且中间体纯化难度大，无法大规模生产等的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，以3-羰基-环丁烷甲酸甲酯和三苯基甲基溴化膦为原料，依次进行Wittig反应、[3+2]环加成反应、脱苄基保护、Boc保护、酯水解和Curtius重排反应制得6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷；
反应路线如下：
其中，所述[3+2]环加成反应为：将Wittig反应的产物和N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺溶于溶剂中，控制体系温度为-20～-10℃，然后缓慢滴加催化剂，控制反应体系的温度为-10～-5℃，加料完毕，升至20～25℃。
本发明对6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，特别是对构建吡咯烷螺环结构的[3+2]环加成反应进行了大量的研究，发现在上述反应条件下，能够极大减少副产物的生成，有利于提高吡咯烷螺环结构的反应收率，同时简化后处理过程，适合于工业化生产。
进一步地，所述Wittig反应的产物、N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺、催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～0.2；和/或，
所述催化剂为三氟乙酸或三甲基氯硅烷，和/或，
所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述Wittig反应在碱和溶剂存在下进行，其中，3-羰基-环丁烷甲酸甲酯、三苯基甲基溴化膦、碱的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；和/或，
所述碱为叔丁醇钾或双(三甲基硅烷基)氨基钾，优选叔丁醇钾；和/或，
所述溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选四氢呋喃；和/或，
所述Wittig反应的温度为-10～20℃。
研究发现，在Wittig反应中，以四氢呋喃为溶剂，叔丁醇钾为碱，更有利于提高产物的纯度和收率。
进一步地，所述脱苄基保护的反应过程为：将[3+2]环加成反应的产物与1-氯乙基氯甲酸酯溶于溶剂中，于20～25℃搅拌，之后加入醇进行回流，所述[3+2]环加成反应的产物与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1.0:1.1～1.5；和/或，
所述醇为甲醇或乙醇；和/或，
所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
[3+2]环加成反应的产物在1-氯乙基氯甲酸酯作用下，脱除苄基，再加入醇进行回流即可得到目标产物的盐酸盐，通过过滤的方式即可达到纯化的目的，大大简化后处理过程，适合于工业化生产。
进一步地，所述Boc保护在碱、二碳酸二叔丁酯和溶剂存在下进行，所述脱苄基保护的产物、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0:1.5～2.0:1.0～1.2；和/或，
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾；和/或，
所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4-二氧六环的混合液；和/或，
所述Boc保护的温度为20～25℃。
进一步地，所述酯水解在碱和溶剂存在下进行，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4-二氧六环的混合液；
所述酯水解的温度为20～25℃。
进一步地，所述Curtius重排反应在叠氮磷酸二苯酯、碱和溶剂存在下进行，所述酯水解的产物、叠氮磷酸二苯酯和碱的摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2.0；和/或，
所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；和/或，
所述溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；和/或，
所述Curtius重排反应的温度为90～120℃。
本发明实施例具有如下优点：
本发明合成路线与工艺设计合理，以3-羰基-环丁烷甲酸甲酯为起始原料，所需的反应条件温和，后处理方法简单，可操作性强，原料与试剂廉价易得，并且总收率可达56.9％，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，包括如下步骤：
(1)Wittig反应
三苯基甲基溴化膦(1.676Kg,4.692mol,1.2eq)加入至无水四氢呋喃(9L)中，-10℃下，加入叔丁醇钾(526.5g,4.692mol,1.2eq)，搅拌反应1h，将化合物1(500g,3.91mol)的无水四氢呋喃(1L)溶液，滴加至反应体系，控制温度为-5～0℃，搅拌反应12h，TLC监控无原料化合物1，加入正庚烷10L，搅拌2h，过滤，滤液加入1Kg无水硫酸镁，继续搅拌6h，过滤，得滤液，浓缩得到化合物2480.0g，HPLC 89.3％，无需纯化直接进入下一步反应。
(2)[3+2]环加成反应
步骤(1)得到的化合物2480.0g溶解于二氯甲烷(8L)中，加入N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.114Kg,4.692mol,1.2eq)，将上述体系降至-20℃，向反应体系内缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5M,78.2mL,0.1eq)，控制反应体系温度为-15～-10℃，加料完毕，升至20～25℃搅拌反应3h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠(5L)，搅拌1h淬灭反应，水洗涤(5L×2)，饱和氯化钠(5L×2)，体系浓缩至1L体积，加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(2L)搅拌反应1h，过滤，得到类白色固体，即化合物3的盐酸盐，加入5L甲醇溶解，加入碳酸钠(530g)搅拌6h，过滤除盐，浓缩，得到化合物3(819.0g,HPLC 97.6％,步骤A、B两步反应收率80.8％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(m,5H),3.72(s,3H),3.66(d,J＝5.0Hz,2H),2.51(s,2H),2.03(t,J＝7.5Hz,2H),1.10(s,J＝7.5Hz,1H).
(3)脱苄基保护
化合物3(400g,1.54mol)溶于2L无水二氯甲烷中，缓慢加入1-氯乙基氯甲酸酯(264.2g,1.85mol,1.2eq)，室温搅拌反应4h，TLC显示原料消失，浓缩至干，加入2L甲醇，加热回流4h，浓缩，加入正庚烷打浆2h，过滤得到化合物4(290g,HPLC 96.8％,收率98.3％)，投入下一步反应。
(4)Boc保护和酯水解
步骤(3)所得化合物4(290g,1.52mol)加入至反应瓶中，加入四氢呋喃1.5L、水1.5L，搅拌下缓慢加入碳酸钠固体(320g,3.04mol,2eq)，接着加入二碳酸二叔丁酯(335.7g,1.52mol,1.0eq)，20～25℃反应3h，TLC显示原料反应完全。接着反应降至0℃，加入氢氧化钠(123.0g,3.04mol,2eq)升至20～25℃搅拌反应12h，TLC反应原料消失，以硫酸氢钠调节pH＝4，乙酸乙酯(1.5L×3)萃取产物，硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体化合物6(347.4g,HPLC 98.5％,步骤D、E两步反应收率89.5％)
(5)Curtius重排反应
化合物6(300g,1.176mol)溶解于甲苯1.5L中，加入叠氮磷酸二苯酯(388.4g,1.411mol,1.2eq)，三乙胺(178.2g,1.764mol,1.5eq)，反应体系加热至110℃反应4h，反应结束后，加入4N LiOH(THF-H2O)，室温搅拌反应5h，TLC显示反应完全，分层，有机相水(1.5L×2)洗涤，浓缩得到淡黄色粘稠油状物(212.9g,HPLC 95.2％,收率80％,总收率56.9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.46-3.21(m,5H),2.33-2.26(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.51(s,9H)。
实施例2
本实施例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其与实施例1的区别仅在于Wittig反应不同。
本实施例的Wittig反应如下：
三苯基甲基溴化膦(2.793Kg,7.82mol,2.0eq)加入至无水1,4-二氧六环(9L)中，0℃下，加入叔丁醇钾(658.2g,5.865mol,1.5eq)，搅拌反应1h，将化合物1(500g,3.91mol)的无水1,4-二氧六环(1L)溶液，滴加至反应体系，控制温度为5～10℃，搅拌反应12h，TLC监控无原料化合物1，加入正庚烷10L，搅拌2h，过滤，滤液加入1Kg无水硫酸镁，继续搅拌6h，过滤，得滤液，浓缩得到化合物2470.0g，HPLC 78.8％。
实施例3
本实施例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其与实施例1的区别仅在于Wittig反应不同。
本实施例的Wittig反应如下：
三苯基甲基溴化膦(2.095Kg,5.865mol,1.5eq)加入至无水四氢呋喃(9L)中，-10℃下，加双(三甲基硅烷基)氨基钾(2M,2.542L,1.3eq)，搅拌反应1h，将化合物1(500g,3.91mol)的无水四氢呋喃(1L)溶液，滴加至反应体系，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应12h，TLC监控无原料化合物1，加入正庚烷10L，搅拌2h，过滤，滤液加入1Kg无水硫酸镁，继续搅拌6h，过滤，得滤液，浓缩得到化合物2475.0g，HPLC 82.4％。
对比例1
本对比例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其与实施例1的区别仅在于[3+2]环加成反应不同。
本对比例的[3+2]环加成反应如下：
步骤(1)得到的化合物2480.0g溶解于二氯甲烷(8L)中，加入N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.114Kg,4.692mol,1.2eq)，将上述体系降至-10℃，向反应体系内缓慢滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(5M,78.2mL,0.1eq)，控制反应体系温度为0～5℃，加料完毕，保持在0～5℃下继续搅拌反应24h，TLC显示原料消失，采用相同的后处理方式，得到化合物3(557.5g，HPLC 78.3％，步骤A、B两步反应收率55.1％)。
对比例2
本对比例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其与实施例1的区别仅在于[3+2]环加成反应不同。
本对比例的[3+2]环加成反应如下：
步骤(1)得到的化合物2的粗品溶解于二氯甲烷(8L)中，加入N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.114Kg,4.692mol,1.2eq)，将上述体系降至-20℃，向反应体系内缓慢滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(5M,78.2mL,0.1eq)，控制反应体系温度为-10℃，加料完毕，升至20～25℃搅拌反应3h，TLC显示原料消失，采用相同的后处理方式，得到化合物3(658.8g，HPLC 82.5％，步骤A、B两步反应收率65.0％)。
对比例3
本对比例提供一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其与实施例1的区别仅在于[3+2]环加成反应不同。
本对比例的[3+2]环加成反应如下：
步骤(1)得到的化合物2的粗品溶解于二氯甲烷(8L)中，加入N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.114Kg,4.692mol,1.2eq)，将上述体系降至-20℃，向反应体系内缓慢滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(5M,156.4mL,0.2eq)，控制反应体系温度-20～-15℃，加料完毕，升至20～25℃搅拌反应3h，TLC显示原料消失，采用相同的后处理方式，得到化合物3(598.0g，HPLC 80.2％，步骤A、B两步反应收率59.0％)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，以3-羰基-环丁烷甲酸甲酯和三苯基甲基溴化膦为原料，依次进行Wittig反应、[3+2]环加成反应、脱苄基保护、Boc保护、酯水解和Curtius重排反应制得6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷；
反应路线如下：
其中，所述[3+2]环加成反应为：将Wittig反应的产物与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺溶于溶剂中，控制体系温度为-20～-10℃，然后缓慢滴加催化剂，控制反应体系的温度为-10～-5℃，加料完毕，升至20～25℃。
2.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述Wittig反应的产物、N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺、催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～0.2；和/或，
所述催化剂为三氟乙酸或三甲基氯硅烷；和/或，
所述溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述Wittig反应在碱和溶剂存在下进行，其中，3-羰基-环丁烷甲酸甲酯、三苯基甲基溴化膦、碱的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；和/或，
所述碱为叔丁醇钾或双(三甲基硅烷基)氨基钾；和/或，
所述溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；和/或，
所述Wittig反应的温度为-10～20℃。
4.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述脱苄基保护的反应过程为：将[3+2]环加成反应的产物与1-氯乙基氯甲酸酯溶于溶剂中，于20～25℃搅拌，之后加入醇进行回流，所述[3+2]环加成反应的产物与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1.0:1.1～1.5；和/或，
所述醇为甲醇或乙醇；和/或，
所述溶剂为二氯甲烷或甲苯。
5.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述Boc保护在碱、二碳酸二叔丁酯和溶剂存在下进行，所述脱苄基保护的产物、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0:1.5～2.0:1.0～1.2；和/或，
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾；和/或，
所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4-二氧六环的混合液；和/或，
所述Boc保护的温度为20～25℃。
6.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述酯水解在碱和溶剂存在下进行，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述溶剂为水与四氢呋喃的混合液，或水与1,4-二氧六环的混合液；
所述酯水解的温度为20～25℃。
7.根据权利要求1所述的6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法，其特征在于，
所述Curtius重排反应在叠氮磷酸二苯酯、碱和溶剂存在下进行，所述酯水解的产物、叠氮磷酸二苯酯和碱的摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2.0；和/或，
所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；和/或，
所述溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；和/或，
所述Curtius重排反应的温度为90～120℃。
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