CN115353475B - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，该方法以(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，先与4‑羟基保护基‑氧基‑丁酰氯在碱存在下反应得到相应的酰胺，再进行脱羟基保护基反应，将脱保护基的化合物在酸催化下进行环合反应，得到左乙拉西坦，在环合反应过程中使用的酸包括苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸中的一种或多种，优选苯磺酸，采用本发明提供的方法提高了左乙拉西坦的产率和产物纯度，同时降低了成本。通过在环合反应的过程中使用苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸中的一种或多种作为酸催化剂，降低了环合反应对反应温度和反应时间的要求，改善了环合反应的反应条件，使得反应操作易于进行。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦是比利时UCB公司研发的一种新型抗癫痫药物，其化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺。该药物的抗癫痫作用显著，并且具有优异的耐受性和安全性。
目前，左乙拉西坦的制备方法已有很多文献报道，美国专利US4696943A报道了使用手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸，得到(S)-左乙拉西坦酸，再对(S)-左乙拉西坦酸进行酯化、氨解，得到左乙拉西坦。
欧洲专利EP1566376报道了以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及酰胺化，得到左乙拉西坦。
中国专利CN102558012报道了以(S)-2-氨基丁酸为起始原料，与4-氯丁酰氯进行烃化反应，烃化产物与氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯进行酰化反应，酰化产物通过氨解，在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。
中国专利CN101550100报道了以L-苏氨酸为起始原料，经过酯化，卤代，脱卤，酰化，环合等步骤制备得到左乙拉西坦。
以上现有技术公开的左乙拉西坦的制备方法存在产率低、成本高、产物纯度不理想、反应操作复杂等问题。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺陷，提供了一种收率高、纯度高、成本低、操作条件显著改善的左乙拉西坦的制备方法。
本发明提供了一种左乙拉西坦的制备方法，所述方法包括：
将化合物IV在酸催化下进行环合反应，得到左乙拉西坦V，所述酸包括苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸中的一种或多种；
在一些实施例中，酸为苯磺酸。
在一些实施例中，化合物IV与酸的摩尔比为(5-30)：1。
在一些实施例中，化合物IV与酸的摩尔比为(8-15)：1，优选为(10-10.5):1。
在一些实施例中，环合反应的反应温度为55-70℃。例如，环合反应的反应温度为55℃、56℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃或70℃等。
在一些实施例中，环合反应的反应温度为60-70℃。例如，环合反应的反应温度为60℃、61℃、62℃、65℃、66℃、68℃或70℃等。
在一些实施例中，环合反应的反应时间为1-3h。例如，环合反应的反应时间为1h、1.2h、1.5、1.6h、1.8h、2h、2.2h、2.5、2.6h、2.8h、3h等。
在一些实施例中，左乙拉西坦的制备方法还包括以下步骤：
(1)将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐I与4-羟基保护基-氧基-丁酰氯II在碱存在下反应得到相应的酰胺III，所述羟基保护基用R表示；
(2)将所述酰胺III进行脱羟基保护基反应，得到所述化合物IV；
在一些实施例中，在步骤(1)中，R为硅烷保护基。
在一些实施例中，在步骤(1)中，硅烷保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种。
在一些实施例中，在步骤(1)中，碱包括金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化钠、有机碱叔胺中的一种或多种。
本发明产生的有益效果：本发明以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，先与4-羟基保护基-氧基-丁酰氯在碱存在下反应得到相应的酰胺，再进行脱羟基保护基反应，将脱保护基的化合物在酸催化下进行环合反应，得到左乙拉西坦，在环合反应过程中使用的酸包括苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸中的一种或多种，优选苯磺酸，采用本发明提供的方法提高了左乙拉西坦的产率和产物纯度，同时降低了成本。
通过在环合反应的过程中使用苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸中的一种或多种作为酸催化剂，降低了环合反应对反应温度和反应时间的要求，改善了环合反应的反应条件，使得反应操作易于进行。
具体实施例
实施例1
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂苯磺酸(2.5g，15.8mmol)，升温至60℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦23.1g，收率为85％。HPLC法测含量为99.8％，手性纯度为99.9％。
实施例2
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂甲磺酸(1.52g，15.8mmol)，升温至60℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦25.4g，收率为80％。HPLC法测含量为99.0％，手性纯度为99.1％。
实施例3
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂苯甲酸(1.93g，15.8mmol)，升温至60℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦19.0g，收率为60％。HPLC法测含量为75.0％，手性纯度为75.5％。
实施例4
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂苯磺酸(2.5g，15.8mmol)，升温至70℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦24.1g，收率为76％，HPLC法测含量为98.7％，手性纯度为99.1％。
实施例5
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，203.3mmol，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入式III化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂苯磺酸(2.5g，15.8mmol)，升温至55℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦20.0g，收率为63％，HPLC法测含量为91.5％，手性纯度为96.2％。
实施例6
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物52.9g，收率为94％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(50g，192.1mmol)和THF(1500mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，2200mL，2200mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺34.7g，摩尔收率为96％。
步骤(3)制备左乙拉西坦。
将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺(30g，159.6mmol)加入甲苯250mL中，加入催化剂苯磺酸(2.5g，15.8mmol)，升温至50℃反应2h，冷却至室温，抽滤，真空干燥得到左乙拉西坦15.2g，收率为48％，HPLC法测含量为83.1％，手性纯度为92.0％。
实施例7
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入三乙胺(70ml，503.6mmol)，加入4-叔丁基二甲基硅基-氧基-丁酰氯(54.6g，230.8mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物54.3g，收率为83％。
步骤(2)对保护基修饰的式III化合物进行脱保护反应。
在室温条件下，向氮气保护的反应瓶中加入步骤(1)的酰胺化合物(40g，132.3mmol)和THF(1000mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，1800mL，1800mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应4h，TLC显示反应完全，加入1mL水，浓缩，加入乙酸乙酯分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得到(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺22.1g，收率为89％。
实施例8
步骤(1)制备式III所示的酰胺化合物。
将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(30g，216.5mmol)和水(120ml)混合，加入NaHCO3(42.3g，503.6mmol)，加入4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯(45g，231.0mmol)，反应1h后加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，经过抽滤、用乙酸乙酯洗涤固体和真空干燥，得到相应的酰胺化合物50.1g，收率为89％。
实施例9
制备4-三甲基硅基-氧基-丁酰氯。
在室温条件下，向氮气保护的三口反应瓶中加入4-羟基丁酰氯(10g，81.6mmol)、咪唑(50g，734.4mmol)、二氯甲烷(800mL)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加TMSCl(36.5g，244.8mmol)，添加完毕后升温至25～30℃反应10h，TLC监测(展开剂：PE:EA＝5:1)原料基本反应完全。添加二氯甲烷(2000mL)稀释反应液，以2％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、纯化水依次洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩滤液，硅胶柱纯化，洗脱剂：正己烷/EA＝50:1→20:1，25～30℃真空干燥，得到无色透明油状产物15.1g，收率95％。
Claims (6)
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将化合物IV在酸催化下进行环合反应，得到左乙拉西坦V，所述酸为苯磺酸或甲磺酸；
所述化合物IV与所述酸的摩尔比为(10-10.5):1；
所述环合反应的反应温度为60℃；
所述环合反应的反应时间为2h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(1)将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐I与4-羟基保护基-氧基-丁酰氯II在碱存在下反应得到相应的酰胺III，所述羟基保护基用R表示；
(2)将所述酰胺III进行脱羟基保护基反应，得到所述化合物IV；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述R为硅烷保护基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述硅烷保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱包括金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、有机碱叔胺中的一种或多种。
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