CN105272897A

CN105272897A - 一种左乙拉西坦的制备方法

Info

Publication number: CN105272897A
Application number: CN201410241691.4A
Authority: CN
Inventors: 刘军
Original assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN105272897B

Abstract

本发明公开了一种制备左乙拉西坦的方法，该方法以(s)-2-氨基丁酰胺和1,4-丁内酯为起始原料，经氨解开环、酸催化脱水环合两步反应制备得到左乙拉西坦。该方法所用起始物料价格低廉、环境友好；所得产品收率高，光学纯度高；反应过程简单，不需反复手性拆分。本发明提供的制备左乙拉西坦的方法为药物左乙拉西坦的制备和生产提供了一种新的选择。

Description

一种左乙拉西坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。

背景技术

左乙拉西坦（levetiracetam）是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱受体激动剂，化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，临床上用于预防和治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药抗癫痫作用显著，药动学接近理想状态，安全性好，与其他抗癫痫药物无药物相互作用，临床上广泛使用，市场需求高。左乙拉西坦的结构式如下：

目前，左乙拉西坦的制备方法，已经有大量文献报道。归纳起来，大致分为两种：一种是以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料，与4-氯丁酰氯经缩合、环合反应制备（如CN101550099，CN101550100，US4943639，CN102702063，CN102675181，CN102558012）。

另一种是用手性α-苯乙胺拆分外消旋的左乙拉西坦酸，得到(s)-左乙拉西坦酸，然后经酯化、氨解制备（如CN101333180，US4696943）。随着(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的商业化，第一种制备方法技术优势更加突出，成本更加低廉（不涉及第二种制备方法的拆分）。

以上文献报道的制备方法，都存在着对生产或产品质量或环境不利的因素：如手性α-苯乙胺拆分制备左乙拉西坦的方法，拆分质量和拆分收率均不理想，要得到光学纯度合格的产品，需多次拆分和多次精制；又如以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料的制备方法，该方法虽然避免了复杂的拆分方法，但所用的4-氯丁酰氯价格较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯丁酰氯往往需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂（光气或氯化亚砜），同时还产生大量酸性气体。为适应市场对左乙拉西坦的需求，我们提出了一条成本低、生产简便、操作安全、环境友好的左乙拉西坦制备方法。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一条成本低、生产简便、操作安全、环境友好的左乙拉西坦的合成方法。

本发明的技术构思如下：

随着(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的商业化，与手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸制备左乙拉西坦方法相比较，以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料经与4-氯丁酰氯经缩合、环合反应制备左乙拉西坦的方法呈现出更多的技术优势和成本优势（不涉及手性拆分）。但该制备方法的一个主要缺陷在于所用试剂4-氯丁酰氯。该试剂价格较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯丁酰氯往往需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂（光气或氯化亚砜），同时制备过程中产生大量酸性气体。

本发明人以此为技术构思切入点，旨在避免氯代试剂的应用，设计出如下合成路线：

该路线直接以(s)-2-氨基丁酰胺和1,4-丁内酯为起始原料，经氨解开环、酸催化脱水环合两步反应制备得到左乙拉西坦。

该路线的难点在于：化合物III经酸催化环合脱水反应制备左乙拉西坦。该步反应理论上副反应较多：如分子间的脱水成醚，分子内消除得烯烃等。经本发明人大量试验探索发现，控制反应温度能很好的控制该步反应的反应效果——醇分子间脱水成醚一般需130℃左右的高温，分子内消除成烯烃则需更高的温度150℃（以上）。

根据上述构思，本发明的技术方案如下：

（1）在质子溶剂中，(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）与1,4-丁内酯（II）在碱存在下氨解开环得到相应的酰胺(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）；

（2）步骤(1)所得酰胺在溶剂甲苯或二甲苯中，用酸催化脱水环合得到左乙拉西坦。

步骤（1）中质子溶剂为C_1-4直链或支链脂肪醇；碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或则有机叔胺等，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

步骤（1）中化合物I和II的投料摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.2。步骤（1）中所用碱的投料量优选为化合物I的等摩尔量。

步骤（1）中氨解开环反应的反应温度为50-150℃，优选为70-120℃。

步骤（2）中酸为硫酸或多聚磷酸，酸的投料量为化合物III的5-10%摩尔量；环合反应温度为70-130℃，优选为80-110℃。

本发明产生的有益效果：所用起始物料价格低廉、环境友好；反应过程简单，不需反复手性拆分；反应步骤少，节能环保。

以下通过实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。

具体实施例

实施例1

（1）(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）的合成

将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）（20g，144.4mmol）、碳酸氢钠（12g，144.4mmol）加入乙醇200mL中，升温至78℃回流反应1h，然后加入1,4-丁内酯（II）（13.7g，158.8mmol），保温反应6h。降至室温，抽滤除去无机盐，滤液浓缩至原体积的1/4，室温搅拌析晶1h，抽滤，烘干得(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）24.5g，摩尔收率90%。HPLC法测含量97.2%，手性纯度99.5%；MS[M+H](m/z):189.1；MS[M+Na](m/z):211.1；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,D₂O)δ:0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.85-1.92(m,2H),2.05-2.10(m,2H),2.4-2.45(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),4.45(q,J=6.9Hz,1H)。

（2）左乙拉西坦的合成

将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）（20g，106.4mmol）加入甲苯200mL中，加入浓硫酸1g，升温至90℃反应3h。冷却至室温，抽滤，烘干得左乙拉西坦11.7g，摩尔收率65%。HPLC法测含量99.5%，手性纯度99.8%；MS[M+H](m/z):171.1；MS[M+Na](m/z):193.2；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,)δ:0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.73(m,1H),1.95-2.09(m,3H),2.40-2.47(m,2H),3.40-3.46(m,2H),4.46(dd,J=8.7Hz,7.0Hz,1H),5.62(br,1H),6.37(br,1H)。

实施例2

将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）（20g，144.4mmol）、三乙胺（14.6g，144.4mmol）加入正丁醇200mL中，升温至118℃回流反应1h，然后加入1,4-丁内酯（II）（11.2g，130mmol），保温反应4h。降至室温，抽滤除去盐，滤液浓缩至原体积的1/4，室温搅拌析晶1h，抽滤，烘干得(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）21.5g，摩尔收率88%。HPLC法测含量95.8%，手性纯度99.0%。

（2）左乙拉西坦的合成

将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）（20g，106.4mmol）加入甲苯200mL中，加入多聚磷酸1g，升温至110℃反应2h。冷却至室温，抽滤，烘干得左乙拉西坦10.5g，摩尔收率58%。HPLC法测含量99.0%，手性纯度99.1%。

实施例3

将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）（20g，144.4mmol）、氢氧化钠（5.8g，144.4mmol）加入甲醇200mL中，升温至65℃回流反应1h，然后加入1,4-丁内酯（II）（24.8g，288.8mmol），保温反应9h。降至室温，抽滤除去无机盐，滤液浓缩至原体积的1/4，室温搅拌析晶1h，抽滤，烘干得(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）25g，摩尔收率92%。HPLC法测含量98.5%，手性纯度99.6%。

（2）左乙拉西坦的合成

将(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）（20g，106.4mmol）加入二甲苯200mL中，加入浓硫酸0.8g，升温至100℃反应3h。冷却至室温，抽滤，烘干得左乙拉西坦10.7g，摩尔收率59%。HPLC法测含量99.2%，手性纯度99.3%。

实施例4—实施例7

(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）的合成

实施例8—实施例10

左乙拉西坦的合成

Claims

1.一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：

。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1）中质子溶剂为C_1-4直链或支链脂肪醇。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1）中碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或则有机叔胺等，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1）中化合物I和II的投料摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.2。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1）中所用碱的投料量优选为化合物I的等摩尔量。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1）中氨解开环反应的反应温度为50-150℃，优选为70-120℃。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2）中酸为硫酸或多聚磷酸。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2）中酸的投料量为化合物III的5-10%摩尔量。

9.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2）中环合反应温度为70-130℃，优选为80-110℃。