CN110183373B - 一种光学活性1-芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学活性1‑芳基吲哚衍生物，具有如下结构式(I)的左旋或右旋的光学活性体；其制备方法包括以2,3‑二酮酯类化合物、芳胺类化合物和1,3‑环己二酮类化合物为原料，以光学化学3,3,3’,3’‑四甲基螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应得到。本发明利用光学活性催化剂催化三组分串联反应，合成光学活性1位含有芳香基团的吲哚衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有良好的生物活性，这将对合成药筛选有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及光学活性1-芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
具有轴手性的1-芳基吲哚衍生物是一类重要的有机化合物，例如结构式如下式a～f所示的化合物，广泛存在于一些药物活性分子(如a,b)和天然产物(如c,d)中，也是一些手性配体的重要骨架(如e,f)。
因此，研究合成具有轴手性的1-芳基吲哚衍生物受到了人们的广泛关注。另外吲哚及其衍生物也具有重要的药理活性，含有吲哚环结构单元的化合物在自然界中广泛存在，是迄今为止所发现最多的一类生物碱，数量占所有生物碱的五分之一。
由于吲哚类化合物所特有的生物特性，使其在有机合成、材料科学、农业化学与药物学等研究领域中有着极其广泛的应用。那么可以预期具有C-N手性轴的1-芳基吲哚衍生物的分子很可能也具有较高生物活性以及在手性配体或催化剂的开发合成领域具有潜在的研究价值。
关于1-芳基吲哚衍生物的报道已经很多，如文献Tetrahedron 72(2016)5221报道了金属-手性配体催化合成1-芳基吲哚衍生物，不过其多对映选择性不佳；文献Tetrahedron:Asymmetry 24(2013)499报道了1-芳基吲哚基膦配体在不对称反应中的应用。
但至今没有关于高光学活性1-芳基吲哚衍生物有机不对称催化的报道，也没有关于在制备抑制胶质瘤药物中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的生物活性的光学活性1-芳基吲哚衍生物。
一种光学活性1-芳基吲哚衍生物，其结构式如式(I)所示的左旋或右旋光学活性体；
式中：R1选自C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、苄基，R2选自苄基、C1～C4烷基，R3选自C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二芳基膦或苄基，R4选自H、芳基或取代的芳基、C1～C4烷基，R5选自H、C3～C6的环烷基、C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷氧基或苄基；所述的取代的芳基上的取代基是硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基。
优选的，所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物为：
中的一种。
本发明还提供了一种光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，反应条件温和，工艺简单，操作便捷。
一种光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，以2,3-二酮酯类化合物、芳胺类化合物和1,3-环己二酮类化合物为原料，以光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸催化剂为催化剂，在有机溶剂中反应，得到1-芳基吲哚衍生物；光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸催化剂和2,3-二酮酯类化合物的摩尔比为1～10：100；反应温度为40-100℃。
优选的2,3-二酮酯类化合物结构如下式(II)所示：
优选的芳胺类化合物结构如下式(III)所示：
优选的1,3-环己二酮类化合物结构如下式(IV)所示：
式(II)、式(III)、式(IV)中的R1～R5定义与式(I)一致；
优选的，所述的2,3-二酮酯类化合物、芳胺类化合物和1,3-环己二酮类化合物按等当量投料；
优选的，所述的光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸催化剂为具有结构式(V)的(R)或(S)光学活性体：
所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备反应式如下：
反应原理为，手性螺环磷酸催化下，芳胺类化合物和1,3-环己二酮类化合物缩合得到烯胺，后者跟2,3-二酮酯类化合物进行反应，并关环脱水，最后芳构化获得N-C轴手性的1-芳基吲哚衍生物。
进一步优选，2,3-二酮酯类化合物为：
中的一种；
进一步优选，芳胺类化合物为：
中的一种；
进一步优选，1,3-环己二酮类化合物为：
中的一种。
优选的，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氟苯、氯苯或乙基苯。
优选的，所述反应结束后，通过柱层析完成最终产物的分离和催化剂的回收，柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂，进一步优选的乙酸乙酯/石油醚的体积比为1：20～30。
本发明还提供了所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物在制备抑制胶质瘤的药物的应用。
本发明所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物，具有良好的抑制胶质瘤的活性。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)无需金属催化，反应可在温和条件下进行；
2)含有取代基的芳胺和1,3-环己二酮能直接作为反应底物，其来源十分广泛；并且2,3-二酮酯化合物可由β-酮酯及其衍生物容易制备得到，这些降低了最终产品的制备成本；
3)可以获得高光学活性的轴手性的1-芳基吲哚衍生物；
4)产物具有较好的药理活性。
本发明利用光学活性催化剂催化、三组分串联反应方法合成光学活性1位含有芳香基团的吲哚衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有良好的生物活性，这将对新药筛选有重要意义。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
反应瓶中加入3-(3-溴苯基)-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-叔丁基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-1)，产率83％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.180-183℃；
光学纯度：90％ee；
HPLC分析条件：(大赛路手性柱，下同)Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(major)8.948min,tR(minor)7.208min；
旋光度：[α]D 20＝+14.6°(c 1.00,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),7.51(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.42–7.33(m,2H),7.23–7.06(m,4H),7.01(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.25–4.04(m,2H),0.99(s,9H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C27H27BrNO3([M+H]+)492.1174,检测值492.1169。
实施例2
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸甲酯(0.05mmol)、2-叔丁基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-2)，产率89％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.189-192℃；
光学纯度：93％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(minor)9.173min,tR(major)7.253min；
旋光度：[α]D 20＝+17.6°(c 0.80,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,5H),7.21–7.15(m,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),6.31(d,J＝8.1Hz,1H),3.61(s,3H),0.95(s,9H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C26H25NO3Na([M+Na]+)422.1732,检测值422.1723。
实施例3
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-溴-5-甲基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-3)，产率80％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.206-208℃；
光学纯度：96％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(major)13.191min,tR(minor)10.284min；
旋光度：[α]D 20＝+16.5°(c 0.62,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝11.6,3.3Hz,2H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(d,J＝8.1Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C24H20BrNO3Na([M+Na]+)472.0525,检测值472.0519。
实施例4
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-碘-5-氯苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-4)，产率73％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.191-194℃；
光学纯度：91％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(major)15.605min,tR(minor)11.810min；
旋光度：[α]D 20＝+25.6°(c 1.24,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.32(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.23(m,5H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C23H17ClINO3Na([M+Na]+)539.9840,检测值539.9833。
实施例5
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-苯基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-5)，产率84％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.187-190℃；
光学纯度：89％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(major)11.137min,tR(minor)7.767min；
旋光度：[α]D 20＝-1.0°(c 0.60,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(s,1H),7.52–7.40(m,3H),7.32(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.24–7.06(m,6H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),6.86–6.39(m,6H),4.09–3.89(m,2H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C29H23NO3Na([M+Na]+)456.1576,检测值456.1573。
实施例6
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、4-溴-1-萘胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-6)，产率90％；产物表征如下：
结构式：
性状：棕色固体；
m.p.272-273℃；
光学纯度：99％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min),tR(major)6.896min,tR(minor)6.044min；
旋光度：[α]D 20＝-57.0°(c 0.57,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.1,7.0,1.0Hz,1H),7.30–6.98(m,8H),6.78(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.19(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),4.25–4.04(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C27H20BrNO3Na([M+Na]+)508.0525,检测值508.0519。
实施例7
反应瓶中加入3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-溴-5-甲基苯胺(0.05mmol)、4-苯基-1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-7)，产率73％；产物表征如下：
结构式：
性状：白色固体；
m.p.198-200℃；
光学纯度：99％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak AD-H(正己烷/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min),tR(major)15.076min,tR(minor)17.681min；
旋光度：[α]D 20＝+23.0°(c 0.20,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(s,1H),7.58–7.54(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.21(m,8H),7.10–6.98(m,3H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；
HRMS m/z(ESI+):计算值C30H24BrNO3Na([M+Na]+)548.0838,检测值548.0837。
实施例8
反应瓶中加入3-(3-溴苯基)-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-叔丁基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(S)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(S)-I-1，产率85％；产物表征如下：
性状：白色固体；m.p.180-183℃；光学纯度：-90％ee；
旋光度：[α]D 20＝-14.5°(c 1.00,CH2Cl2)。
实施例9
反应瓶中加入3-(3-溴苯基)-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-甲基苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(R)-I-8，产率75％；产物经手性HPLC分析光学纯度：-80％ee。
实施例10
反应瓶中加入3-(3-溴苯基)-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯(0.05mmol)、2-(二苯基膦)苯胺(0.05mmol)、1,3-环己二酮(0.05mmol)、结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸(0.005mmol)、无水Na2SO4(200mg)，注入1mL二氯甲烷，85℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(R)-I-9，产率45％；产物经手性HPLC分析光学纯度：-81％ee。
产物药理活性测试，细胞毒性测定。
细胞培养：使用的细胞系均购自ATCC(美国模式培养物集存库(American typeculture collection))，在补充有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM)中培养大鼠神经胶质瘤细胞系C6。将细胞在37℃，含5％二氧化碳的潮湿气氛中培养。
使用C6细胞通过MTT测定评估化合物的细胞毒性。将细胞以1×104细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板中，在0.2mL 1640或含有10％血清的DMEM培养基中分别接种18小时。将培养基替换为含有1％DMSO和连续稀释的化合物溶液的0.2mL无血清培养基24小时。然后，用含有0.5mg/mL MTT的0.1mL无血清培养基替换溶液，并再孵育4小时。最后，用0.1mLDMSO替换每个孔，并在ELISA平板读数器(Model 550，Bio-Rad)中在570nm波长下用分光光度法测量。通过下式计算与在不含化合物的培养基中培养的对照细胞相关的相对细胞生长V(％)：
V％＝([A]experimental–[A]blank)/([A]control–[A]blank)×100％
式中，[A]experimental为经过药物处理细胞孔的吸光度值；[A]blank为含培养基而没有细胞孔的吸光度值；[A]control为未经过处理细胞孔的吸光度值
测试结果如下：
针对大鼠神经胶质瘤细胞系C6的细胞毒性测试，表明化合物I-7比对照品阿霉素有更好的药理活性。
Claims (10)
1.一种光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，以2,3-二酮酯类化合物、芳胺类化合物和1,3-环己二酮类化合物为原料，以光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中，40-100℃下反应，得到光学活性1-芳基吲哚衍生物；
所述光学活性1-芳基吲哚衍生物如式(I)所示的左旋或右旋光学活性体：
式中：
R1选自C1～C4烷基、芳基、取代的芳基或苄基；
R2选自苄基或C1～C4烷基；
R3选自C1～C4烷基、芳基、取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二芳基膦或苄基；
R4选自H、芳基、取代的芳基或C1～C4烷基；
R5选自H、C3～C6的环烷基、C1～C4烷基、芳基、取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷氧基或苄基；
所述的取代的芳基上的取代基是硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或C1～C4烷氧基；
所述的2,3-二酮酯类化合物结构如下式(II)所示：
所述的芳胺类化合物结构如下式(III)所示：
所述的1,3-环己二酮类化合物结构如下式(IV)所示：
所述的光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸催化剂为结构如下式(V)所示的(R)或(S)光学活性体：
式(II)、式(III)、式(IV)中的R1～R5定义与式(I)的定义一致。
2.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物为：
中的一种。
3.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的2,3-二酮酯类化合物为：
中的一种。
4.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳胺类化合物为：
中的一种。
5.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的1,3-环己二酮类化合物为：
中的一种。
6.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氟苯、氯苯或乙基苯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的光学活性3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸催化剂和2,3-二酮酯类化合物的摩尔比为1～10：100。
8.根据权利要求1所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的2,3-二酮酯类化合物、芳胺类化合物和1,3-环己二酮类化合物按等当量投料。
9.根据权利要求1或2所述的光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法制得的式(I-7)在制备抑制胶质瘤药物中的应用。
10.一种光学活性1-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应瓶中加入0.05mmol3-苯基-2,2-二羟基-3-氧丙酸乙酯、0.05mmol 4-溴-1-萘胺、0.05mmol 1,3-环己二酮、0.005mmol结构式(V)所示的(R)-3,3,3’,3’-四甲基螺环磷酸、200mg无水Na2SO4，注入1mL二氯甲烷，65℃下反应16小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：30，得相应的光学活性1-芳基吲哚衍生物(I-6)
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