CN112010796B - 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法 - Google Patents

光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学活性3‑(1,1‑二氟‑2‑氧‑2‑芳基乙基)异吲哚啉‑1‑酮衍生物的制备方法，所述衍生物为具有如下结构式(I)的左旋或右旋的光学活性体；其制备方法包括以3‑羟基异吲哚啉‑1‑酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物为原料，以螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应得到。本发明利用光学活性催化剂催化不对称曼尼希反应，合成光学活性3位含有二氟烷基基团的异吲哚啉‑1‑酮衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有良好的生物活性，这将对合成药筛选有重要意义。

Description

光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍 生物制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及光学活性3-(1,1-二氟-2- 氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物及其制备方法。
背景技术
异吲哚啉-1-酮衍生物是一类重要的含氮杂环有机化合物，也是一些药物活性分子的重要骨架，例如结构式如下式a～b所示的化合物，广泛存在于一些天然产物(如a)和药物活性分子(如b)中。因此，研究合成具有光学活性的异吲哚啉-1-酮衍生物受到了人们的广泛关注。
Figure BDA0002687965240000011
另外，大量含有二氟烷基的化合物表现出重要的生物活性而引起人们的极大关注和广泛研究。化合物分子中含有含氟基团能够增强分子的化学、代谢稳定性，亲酯性和膜通透性。由于含氟类化合物所特有的生物特性，使其在有机合成、农业化学与药物学等研究领域中有着极其广泛的应用。那么可以预期具有中心手性的含二氟烷基的异吲哚啉-1-酮衍生物的分子很可能也具有较高生物活性和药理活性研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的生物活性的光学活性 3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物。
一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物，其结构式如式(I)所示的左旋或右旋光学活性体；
Figure BDA0002687965240000021
式中：R1选自C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、苄基，R2选自C1～ C4烷基、芳基或取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二芳基膦或苄基；所述的取代的芳基上的取代基是硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基；
优选的，所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉 -1-酮衍生物为：
Figure BDA0002687965240000022
Figure BDA0002687965240000031
中的一种。
本发明还提供了一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，反应条件温和，工艺简单，操作便捷。
一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，以3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物为原料，以光学活性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应，得到3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物；光学活性螺环磷酸催化剂和3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物的摩尔比为1～10： 100；反应温度为0-100℃。
优选的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物结构如下式(II)所示：
Figure BDA0002687965240000032
优选的二氟代烯醇硅醚类化合物结构如下式(III)所示：
Figure BDA0002687965240000033
式(II)、式(III)中的R1～R2定义与式(I)一致；
优选的，所述的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物和1二氟代烯醇硅醚类化合物按等当量投料；
优选的，所述的光学活性螺环磷酸催化剂为具有结构式(IV)的 (R)或(S)光学活性体：
Figure BDA0002687965240000041
所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备反应式如下：
Figure BDA0002687965240000042
反应原理为，手性螺环磷酸催化下，3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物中羟基与邻位氮上的氢脱水原位生成亚胺，然后二氟代烯醇硅醚类化合物作为亲核试剂进攻原位生成的亚胺，得到具有含氮季立体中心的3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物。
进一步优选，3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物为：
Figure BDA0002687965240000051
中的一种；
进一步优选，二氟代烯醇硅醚类化合物为：
Figure BDA0002687965240000052
中的一种。
优选的，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氟苯、氯苯或乙基苯。
优选的，所述反应结束后，通过柱层析完成最终产物的分离和催化剂的回收，柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂，进一步优选的乙酸乙酯/石油醚的体积比为1：4～10。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)无需金属催化，反应可在温和条件下进行；
2)产物3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物中的含氟官能团可以在保留氟原子的情况下比较容易的进行多种多样的官能团转化，这拓宽了此方法的实用性；
3)可以获得高光学活性的具有含氮季立体中心的3-(1,1-二氟-2- 氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物；
4)产物具有较好的药理活性。
本发明利用光学活性催化剂催化、不对称曼尼希反应方法合成光学活性3位含有二氟烷基基团的异吲哚啉-1-酮衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有良好的生物活性，这将对新药筛选有重要意义。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
反应瓶中加入3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、((2,2- 二氟-1-苯基乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV)所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物(I-1)，产率87％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000061
性状：白色固体；
m.p.167-169℃；
光学纯度：92％ee；
HPLC分析条件：(大赛路手性柱，下同)Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝80/20,0.8mL/min),tR(major)8.176min,tR(minor)7.063 min；
旋光度：[α]D 20＝+143.2(c＝0.34,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.03(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz, 1H),7.87–7.78(m,4H),7.71–7.39(m,9H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H15F2NO2 363.1071,检测值 363.1071。
实施例2
反应瓶中加入3-(4-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、 ((2,2-二氟-1-苯基乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV) 所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48 小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1- 酮衍生物(I-2)，产率85％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000071
性状：白色固体；
m.p.66-68℃；
光学纯度：91％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak AD-H(正己烷/i-PrOH＝60/40,0.8 mL/min),tR(minor)20.266min,tR(major)9.835min；
旋光度：[α]D 20＝+73.3(c＝0.31,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.07(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz, 1H),7.91–7.80(m,4H),7.75–7.46(m,6H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H14F3NO2 381.0977,检测值 381.0983。
实施例3
反应瓶中加入3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、 ((2,2-二氟-1-苯基乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV) 所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48 小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1- 酮衍生物(I-3)，产率74％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000081
性状：白色固体；
m.p.165-167℃；
光学纯度：82％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝90/10,0.8 mL/min),tR(major)11.130min,tR(minor)12.825min；
旋光度：[α]D 20＝+33.0(c 0.18,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.05(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz, 1H),7.84(dd,J＝8.3,3.8Hz,4H),7.73–7.67(m,2H),7.65(d,J＝7.0 Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.48(m,4H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H14ClF2NO2 397.0681,检测值 397.0683。
实施例4
反应瓶中加入3-(对甲基苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.05 mmol)、((2,2-二氟-1-苯基乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV)所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物(I-4)，产率82％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000091
性状：白色固体；
m.p.141-143℃；
光学纯度：96％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak AD-H(正己烷/i-PrOH＝50/50,1.0 mL/min),tR(major)24.390min,tR(minor)9.071min；
旋光度：[α]D 20＝+115.1(c 0.53,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ9.98(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz, 1H),7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.75–7.44(m,8H),7.23(d,J＝8.0Hz, 2H),2.29(s,3H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C23H17F2NO2 377.1227,检测值 377.1230。
实施例5
反应瓶中加入3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、((1-(4- 溴苯基)-2,2-二氟乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV) 所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48 小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1- 酮衍生物(I-5)，产率64％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000101
性状：白色固体；
m.p.188-190℃；
光学纯度：94％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝80/20,0.8 mL/min),tR(major)8.420min,tR(minor)7.386min；
旋光度：[α]D 20＝+146.0(c 0.18,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.00(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz, 1H),7.79(t,J＝8.1Hz,4H),7.70–7.62(m,4H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H), 7.45–7.38(m,3H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H14BrF2NO2 441.0176,检测值 441.0176。
实施例6
反应瓶中加入3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、((2,2- 二氟-1-(4-三氟甲基苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV)所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基) 异吲哚啉-1-酮衍生物(I-6)，产率98％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000111
性状：白色固体；
m.p.159-160℃；
光学纯度：88％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝80/20,0.8 mL/min),tR(major)8.829min,tR(minor)7.397min；
旋光度：[α]D 20＝+115.0(c 0.52,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.08(s,1H),8.02(d,J＝7.7Hz, 1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝7.5 Hz,2H),7.72–7.64(m,1H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz, 1H),7.47–7.37(m,3H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C23H14F5NO2 431.0945,检测值 431.0941。
实施例7
反应瓶中加入3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、(2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV) 所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48 小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1- 酮衍生物(I-7)，产率98％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000121
性状：白色固体；
m.p.159-162℃；
光学纯度：84％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak AD-H(正己烷/i-PrOH＝80/20,0.8 mL/min),tR(major)10.370min,tR(minor)8.244min；
旋光度：[α]D 20＝+187.0(c 0.26,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.08(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz, 1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.74–7.67(m,1H),7.66–7.53(m,6H), 7.49–7.36(m,3H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H14F3NO2 381.0977,检测值 381.0978。
实施例8
反应瓶中加入3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(0.05mmol)、(2,2-二氟-1-(3，5-二氯苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷(0.05mmol)、结构式(IV)所示的(S)-螺环磷酸(0.005mmol)，注入1mL甲苯，0℃下反应48小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/ 石油醚＝1：4，得相应的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物(I-8)，产率93％；产物表征如下：
结构式：
Figure BDA0002687965240000122
性状：白色固体；
m.p.211-213℃；
光学纯度：92％ee；
HPLC分析条件：Chiralpak OD-H(正己烷/i-PrOH＝80/20,0.8 mL/min),tR(major)9.921min,tR(minor)7.161min；
旋光度：[α]D 20＝+35.0(c 0.50,CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.14(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz, 1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,2H),7.74–7.54(m,5H),7.50– 7.39(m,3H)；
HRMS(EI-TOF):计算值C22H13Cl2F2NO2 431.0291,检测值 431.0292。
代表性的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物(I-4)细胞毒性测定。
细胞培养：使用的细胞系均购自ATCC(美国模式培养物集存库(American typeculture collection))，在补充有10％胎牛血清(FBS) 的Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM)中培养大鼠神经胶质瘤细胞系C6。将细胞在37℃，含5％二氧化碳的潮湿气氛中培养。
使用C6细胞通过MTT测定评估化合物的细胞毒性。将细胞以 1×104细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板中，在0.2mL 1640或含有10％血清的DMEM培养基中分别接种18小时。将培养基替换为含有1％DMSO和连续稀释的化合物溶液的0.2mL无血清培养基24 小时。然后，用含有0.5mg/mL MTT的0.1mL无血清培养基替换溶液，并再孵育4小时。最后，用0.1mLDMSO替换每个孔，并在ELISA 平板读数器(Model 550，Bio-Rad)中在570nm波长下用分光光度法测量。通过下式计算与在不含化合物的培养基中培养的对照细胞相关的相对细胞生长V(％)：
V％＝([A]experimental–[A]blank)/([A]control–[A]blank)×100％
式中，[A]experimental为经过药物处理细胞孔的吸光度值；[A]blank为含培养基而没有细胞孔的吸光度值；[A]control为未经过处理细胞孔的吸光度值
测试结果：
Figure BDA0002687965240000141
针对大鼠神经胶质瘤细胞系C6的细胞毒性测试，表明代表性化合物I-4比对照品阿霉素有更好的活性。

Claims (7)

1.一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，以3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物为原料，以光学活性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中，0℃下反应，得到光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物；
所述光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物如式(I)所示的左旋或右旋光学活性体：
Figure FDA0003525299310000011
式中：R1选自C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、苄基，R2选自C1～C4烷基、芳基或取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二芳基膦或苄基；所述的取代的芳基上的取代基是硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基；
所述的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物结构如下式(II)所示：
Figure FDA0003525299310000012
所述的二氟代烯醇硅醚类化合物结构如下式(III)所示：
Figure FDA0003525299310000021
所述的光学活性螺环磷酸为结构如下式(IV)所示的(R)或(S)光学活性体：
Figure FDA0003525299310000022
式(II)、式(III)中的R1～R2定义与式(I)的定义一致。
2.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物为：
Figure FDA0003525299310000023
中的一种。
3.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物为：
Figure FDA0003525299310000031
中的一种。
4.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的二氟代烯醇硅醚类化合物为：
Figure FDA0003525299310000032
中的一种。
5.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氟苯、氯苯或乙基苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的光学活性螺环磷酸和3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物的摩尔比为1～10：100。
7.根据权利要求1所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物按等当量投料。
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