CN110437236B - 一种吲哚-1,2-并1,4-苯并二氮杂卓类化合物及其合成方法 - Google Patents

一种吲哚-1,2-并1,4-苯并二氮杂卓类化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚‑1,2‑并1,4‑苯二氮杂卓类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明的吲哚‑1,2‑并1,4‑苯二氮杂卓类化合物是通过串联N‑烷基化、脱水、[1,5]‑氢化物转移以及Friedel‑Crafts烷基化等过程，引发3‑烷基吲哚与邻氨基苯甲醛的氧化还原‑中性[5+2]环化反应。本方法通过氢迁移/环化串联反应快速构建新型含吲哚骨架环状化合物，醛自身环化反应较少，并通过氢迁移活化惰性C(sp3)‑H键，具有简洁、绿色、高效等特点，条件简单，反应快捷，生成的副产物为水，绿色环保。

Description

一种吲哚-1,2-并1,4-苯并二氮杂卓类化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种吲哚-1,2-并1,4-苯并二氮杂卓类化合物的合成方法。
背景技术
氮卓类骨架是重要的生物活性子，这类骨架化合物经常用于杀虫、除草、杀菌、抗寄生虫及抗肿瘤药物中。
Figure BDA0002182357050000011
然而，现有的合成氮杂环的氢迁移反应仍然存在一些亟待解决的科学问题：氢供体和氢受体往往需要预先合成，操作复杂；反应模式相对单一，大部分为氢迁移/环化模式；通过氢迁移反应合成七元氮杂环的研究较少。
吲哚并氮卓类骨架也是许多天然产物和药物的活性组成部分，因此探索以吲哚骨架为起始原料构建多元并环的方法尤为重要且具有挑战性。
Figure BDA0002182357050000012
现有技术表明，以吲哚骨架为反应底物合成吲哚并七元杂氮环类化合物需要经过4-7步中间反应过程，操作复杂；而且反应模式相对单一，大部分为氢迁移/环化模式。
吲哚作为一种常见的亲核试剂，其不同化学位置的反应性存在差异。2018年，Wang课题组报道了底物调控的氢迁移反应以合成多环吲哚和吲哚并氮卓类化合物，通过更换不同反应条件，可获得吲哚3-位关环产物(Chemical Communications，2018,54(57):7928-7931.)。
通常来说吲哚3-位亲核性最强，其次是1-位及2-位。目前对于吲哚的反应研究主要集中在3-位，而对于吲哚2-位及1-位的反应研究较少。
Figure BDA0002182357050000021
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的及其合成方法，通过级联N-烷基化、脱水、[1,5]-氢化物转移以及Friedel-Crafts烷基化序列等过程，引发3-烷基吲哚与邻氨基苯甲醛的氧化还原-中性[5+2]环化反应，最终合成吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物。
吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002182357050000022
其中，
式Ⅰ中虚线表示含环骨架，所述含环骨架选自五元环、五元并环、六元环、六元并环、七元环中任意一种；
R1选自C1-C3烷基、甲氧基、苄氧基、卤素、氢中任意一种；
R2选自C1-C3烷基、异丙基、吲哚亚甲基中任意一种；
R3选自C1-C3烷基、卤素、三氟甲基、氢中任意一种。
一种吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，化学反应式如下：
Figure BDA0002182357050000023
其中，
虚线表示含环骨架，所述含环骨架选自五元环、五元并环、六元环、六元并环、七元环中任意一种；
R1选自C1-C3烷基、甲氧基、苄氧基、卤素、氢中任意一种；
R2选自C1-C3烷基、异丙基、吲哚亚甲基中任意一种；
R3选自C1-C3烷基、卤素、三氟甲基、氢中任意一种；
3-烷基吲哚类化合物1-位氮对邻氨基苯甲醛类化合物羰基亲核进攻，生成的醇在酸性条件下脱水生成碳正离子，随后碳正离子引发[1,5]-氢迁移，最后亚胺正离子与3-烷基吲哚类化合物2-位进行环化反应最终得到目标产物。
在上述方案的基础上，所述催化剂为联萘酚磷酸酯、三氟甲烷磺酸、三氟甲磺酰亚胺、甲烷磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、硫酸、三氟甲磺酸钪、三溴化铟或三氟化硼乙醚；
优选地，选用联萘酚磷酸酯做催化剂。
在上述方案的基础上，所述溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙醇或二甲基亚砜；
优选地，选用二氯甲烷做溶剂。
在上述方案的基础上，所述反应温度为80℃。
在上述方案的基础上，在合成反应中添加反应添加物以提高产率；
所述反应添加物为
Figure BDA0002182357050000032
分子筛、
Figure BDA0002182357050000033
分子筛、
Figure BDA0002182357050000034
分子筛、β-环糊精、无水硫酸镁、乙酸或无水硫酸钠；
优选地，选用无水硫酸钠做反应添加物。
在上述方案的基础上，所述无水硫酸钠的用量为0.2-3当量；
优选地，无水硫酸钠的用量为1.2当量。
在上述方案的基础上，所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，具体步骤如下：
由3-烷基吲哚类化合物与邻氨基苯甲醛类化合物作为反应底物，以20mol％联萘酚磷酸酯作为反应催化剂，以二氯甲烷作溶剂，以1.2当量无水硫酸钠作反应添加物，在80℃条件下反应24h；在通过薄层色谱点板分析表明反应完成后，将混合物真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法直接纯化残余物，即得。
反应机理是：3-甲基吲哚1-位氮对2-吡咯烷基苯甲醛羰基亲核进攻，生成的醇在酸性条件下脱水生成碳正离子，随后碳正离子引发[1,5]-氢迁移，最后亚胺正离子与3-甲基吲哚2-位进行环化反应最终得到目标产物。
Figure BDA0002182357050000031
本发明有益效果：本发明能够实现通过氢迁移/环化串联反应快速构建新型含吲哚骨架环状化合物；吲哚并七元氮杂环产物与抗抑郁药物米安色林相似，都具有苯并氮杂七元环结构且包含吲哚骨架，具有相似结构的化合物一般具有类似活性，因此，本发明制备的吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物具有潜在生物生理活性，例如降血压、抗过敏、抗抑郁等；醛自身环化反应较少；该反应通过氢迁移活化惰性C(sp3)-H键，具有简洁、绿色、高效等特点，条件简单，反应快捷，生成的副产物为水，绿色环保。
附图说明
图1为本发明实施例4产物的1H NMR谱；
图2为本发明实施例4产物的13C NMR谱；
图3为本发明实施例4产物的NOE二维谱。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
以
Figure BDA0002182357050000041
为例制备
Figure BDA0002182357050000042
催化剂、溶剂和反应温度如表1所示。
表1
Figure BDA0002182357050000043
Figure BDA0002182357050000051
注：反应条件为：3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)作为反应底物在催化剂(0.04mmol)催化下在溶剂(1.0mL)中反应24h，反应温度根据不同实验目的进行设定；产率为GC产率；第17组产率为0，表示反应未进行。
实施例2
Figure BDA0002182357050000052
以3-甲基吲哚和2-吡咯烷基苯甲醛作为反应底物，固定反应催化剂为联萘酚磷酸酯、溶剂为二氯甲烷，反应温度为80℃，对反应添加物进行筛选。
设定反应各物质固定用量为3-甲基吲哚0.2mmol、2-吡咯烷基苯甲醛0.6mmol、20mol％联萘酚磷酸酯0.04mmol以及二氯甲烷1.0mL，在80℃条件下反应24小时测定产率，对反应添加物进行筛选。结果显示，无水硫酸钠的用量在0.24mmol，即相对于3-甲基吲哚的用量为1.2当量时产率最高，为89％。
表2
Figure BDA0002182357050000053
注：产率为GC产率；第7-9组Na2SO4的用量分别为0.24mmol、0.04mmol以及0.6mmol；第10-11组Na2SO4的用量都为0.24mmol。
实施例3
Figure BDA0002182357050000061
为了证明该反应设计的实用性，对底物反应进行放大实验。用3-甲基吲哚(5mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(15.0mmol)在标准条件下反应24小时，结果表明，该克级反应也能以72％的较高收率得到1.04g标准产物3a。
实施例4
以3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)作为反应底物，以20mol％联萘酚磷酸酯为催化剂(0.04mmol)、二氯甲烷为溶剂(1.0mL)、1.2当量无水硫酸钠为添加物(0.24mmol)，在80℃条件下反应24h。
产物化学式：C20H21N2
分子量：289.17
结构式：
Figure BDA0002182357050000062
分离产率：79％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,3H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),5.40(d,J＝14.6Hz,1H),5.23(d,J＝14.6Hz,1H),4.90(t,J＝7.4Hz,1H),3.37(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),2.52–2.45(m,1H),2.44–2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.08(ddd,J＝14.9,12.9,6.6Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.36,135.28,134.35,129.05,128.89,128.48,126.83,121.09,119.37,118.64,118.25,115.96,108.39,106.01,60.02,49.56,47.06,31.34,23.03,9.18.
实施例5
反应底物为3-甲基-6-甲氧基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C21H23N2O
分子量：319.18
结构式：
Figure BDA0002182357050000071
分离产率：71％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),5.33(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H),4.83(t,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.41–3.31(m,2H),2.52–2.44(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.25(s,3H),2.16–2.00(m,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ152.58,146.33,133.99,129.64,127.94,127.70,127.60,126.18,118.51,115.01,110.01,108.06,104.57,99.30,59.17,55.04,48.47,46.15,30.36,21.85,8.17.
实施例6
反应底物为3-甲基-6-苄氧基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C27H27N2O
分子量：395.21
结构式：
Figure BDA0002182357050000072
分离产率：80％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),7.21–7.14(m,2H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),5.34(d,J＝14.5Hz,1H),5.21(d,J＝14.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.84(t,J＝7.6Hz,1H),3.41–3.34(m,2H),2.52–2.44(m,1H),2.43–2.35(m,1H),2.24(s,3H),2.15–2.02(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.76,146.32,136.84,134.06,129.84,127.96,127.72,127.61,127.44(2C),126.65,126.54(2C),126.14,118.51,115.03,110.77,108.02,104.62,101.14,70.15,59.16,48.48,46.17,30.35,21.86,8.17.
实施例7
反应底物为3-甲基-6-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C21H23N2
分子量：303.19
结构式：
Figure BDA0002182357050000081
分离产率：71％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.21–7.14(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),5.22(d,J＝14.5Hz,1H),4.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.43–3.32(m,2H),2.52–2.37(m,5H),2.27(s,3H),2.18–2.11(m,1H),2.10–2.01(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.33,133.32,132.70,127.90,127.76,127.59,126.72,126.03,121.55,118.33,116.86,114.90,107.01,104.43,59.08,48.48,46.07,30.31,21.92,20.43,8.08.
实施例8
反应底物为3-甲基-6-氯吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C20H20ClN2
分子量：323.13
结构式：
Figure BDA0002182357050000082
分离产率：53％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(td,J＝7.4,0.8Hz,1H),5.33(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H),4.82(t,J＝7.6Hz,1H),3.40–3.32(m,2H),2.52–2.43(m,1H),2.41–2.33(m,1H),2.22(s,3H),2.14–2.01(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.29,135.84,133.68,129.52,129.22,128.81,126.76,124.33,121.20,119.69,117.72,116.17,109.40,105.82,60.04,49.56,47.26,31.34,22.92,9.08.
实施例9
反应底物为3-甲基-6-溴吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C20H20BrN2
分子量：367.08
结构式：
Figure BDA0002182357050000083
分离产率：34％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.28–7.22(m,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(t,J＝7.4Hz,1H),5.33(d,J＝14.5Hz,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H),4.83(t,J＝7.6Hz,1H),3.43–3.30(m,2H),2.54–2.43(m,1H),2.42–2.32(m,1H),2.23(s,3H),2.15–2.03(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.28,135.69,133.94,130.18,129.22,128.80,126.77,123.72,120.82,119.72,116.18,111.83,109.85,105.78,60.03,49.55,47.23,31.35,22.89,9.06.
实施例10
反应底物为3-异丙基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C22H25N2
分子量：317.20
结构式：
Figure BDA0002182357050000091
分离产率：43％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,2H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),5.36(d,J＝13.7Hz,1H),5.14(d,J＝13.7Hz,1H),4.42(dd,J＝8.9,7.2Hz,1H),3.38–3.27(m,2H),3.13–3.03(m,1H),2.53–2.39(m,1H),2.15–1.95(m,3H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.82,136.18,132.56,131.41,129.00,128.46,126.01,121.78,120.43,120.34,118.29,117.99,117.57,108.88,62.20,49.54,46.51,33.53,26.03,23.26,22.78,21.88.
实施例11
反应底物为3-吲哚亚甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C28H26N3
分子量：404.21
结构式：
Figure BDA0002182357050000092
分离产率：71％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.16(m,4H),7.13(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),6.40(s,1H),5.47(d,J＝14.5Hz,1H),5.27(d,J＝14.5Hz,1H),4.97(t,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),4.16(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.40–2.29(m,2H),2.03–1.86(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.39,136.53,135.64,134.84,129.13,128.93,128.30,127.34,126.83,122.58,121.88,121.20,119.32,119.16,118.93,118.83,118.71,116.42,115.97,111.10,109.32,108.52,60.03,49.63,47.15,31.47,23.11,20.24.
实施例12
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基-4甲基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C21H23N2
分子量：303.19
结构式：
Figure BDA0002182357050000101
分离产率：49％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝6.6Hz,2H),6.63(s,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.37(d,J＝14.5Hz,1H),5.21(d,J＝14.5Hz,1H),4.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.42–3.32(m,2H),2.52–2.45(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.16–2.03(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.20,138.79,135.26,134.38,128.72,128.47,124.13,120.98,120.01,118.53,118.18,116.74,108.37,105.97,60.05,49.51,46.71,31.33,22.99,21.49,9.15.
实施例13
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基-4-三氟甲基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C21H20F3N2
分子量：357.16
结构式：
Figure BDA0002182357050000102
分离产率：62％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(s,1H),5.55(d,J＝15.2Hz,1H),5.23(t,J＝7.2Hz,1H),5.16(d,J＝15.2Hz,1H),3.46–3.33(m,2H),2.65–2.56(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.35(s,3H),2.22–2.15(m,1H),2.14–2.08(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.25,134.16,132.56,130.21(q,J＝31.6Hz),128.27,127.47,126.41,123.16(q,J＝270.8Hz),120.55,117.86,117.56,113.40(q,J＝3.8Hz),110.47(q,J＝3.8Hz),107.16,105.09,57.88,48.61,45.79,29.66,22.50,8.24；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-62.78.
实施例14
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基-6-氟苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C20H20FN2
分子量：307.16
结构式：
Figure BDA0002182357050000111
分离产率：83％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),6.44(t,J＝9.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(d,J＝15.5Hz,1H),5.40(d,J＝15.5Hz,1H),5.14(t,J＝7.1Hz,1H),3.36(td,J＝8.2,4.8Hz,1H),3.31(dd,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.56(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.41(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.17–2.09(m,1H),2.09–1.99(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.06(d,J＝240.5Hz),147.65(d,J＝5.6Hz),134.35,133.01,128.08(d,J＝11.0Hz),127.28,120.45,117.74,117.29,110.71(d,J＝17.4Hz),109.59(d,J＝2.4Hz),107.49,104.69,103.92(d,J＝23.9Hz),57.70,48.78,36.27(d,J＝9.3Hz),29.52,22.48,8.19；19FNMR(470MHz,CDCl3)δ-118.69.
实施例15
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基-3-氯苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C20H20ClN2
分子量：323.13
结构式：
Figure BDA0002182357050000112
分离产率：77％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.21–7.14(m,2H),7.05(t,J＝7.1Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),5.26(d,J＝13.8Hz,1H),5.11–4.96(m,2H),4.06–3.92(m,1H),3.31–3.18(m,1H),2.45–2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.18–2.11(m,1H),2.11–2.02(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.97,138.03,135.04,133.05,132.55,129.36,127.64,125.79,123.91,120.01,117.76,117.25,107.85,107.15,57.61,49.78,45.49,33.57,23.88,7.42.
实施例16
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-吡咯烷基-4-溴苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C20H20BrN2
分子量：367.08
结构式：
Figure BDA0002182357050000121
分离产率：70％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.81–6.72(m,2H),5.42(d,J＝15.1Hz,1H),5.13(t,J＝7.2Hz,1H),5.06(d,J＝15.1Hz,1H),3.38–3.22(m,2H),2.59–2.49(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.20–2.10(m,1H),2.10–2.02(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ148.26,135.18,133.75,130.19,128.49,123.43,122.74,121.49,120.74,118.82,118.55,118.05,108.28,106.03,59.00,49.66,46.64,30.76,23.52,9.31.
实施例17
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-哌啶烷基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C21H23N2
分子量：303.19
结构式：
Figure BDA0002182357050000122
分离产率：56％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.37(m,2H),7.21–7.14(m,2H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.78(t,J＝7.1Hz,1H),5.51(d,J＝13.2Hz,1H),4.91(d,J＝13.2Hz,1H),4.20(d,J＝10.8Hz,1H),3.47(d,J＝10.9Hz,1H),3.18(t,J＝11.5Hz,1H),2.13(s,3H),2.03–1.92(m,2H),1.88–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,1H),1.70–1.61(m,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ149.76,135.60,134.80,133.36,127.90,127.78,126.00,120.66,120.00,118.15,117.66,117.18,107.60,107.09,61.42,51.74,45.45,34.45,25.53,24.46,7.52.
实施例18
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C25H23N2
分子量：351.19
结构式：
Figure BDA0002182357050000131
分离产率：81％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.25–7.19(m,3H),7.18–7.14(m,1H),7.11–7.00(m,4H),6.83–6.70(m,2H),5.87(s,1H),5.18(d,J＝14.6Hz,1H),5.06(d,J＝14.0Hz,1H),3.94–3.77(m,1H),3.66(ddd,J＝12.5,9.1,5.1Hz,1H),3.27–3.13(m,1H),3.04(dt,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.05(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.31,137.09,136.77,135.26,133.12,130.35,129.15,128.89,128.81,128.32,127.14,126.51,126.27,121.90,120.88(2C),118.93,118.90,111.85,108.97,59.59,50.03,47.25,29.70,8.76.
实施例19
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-4-甲氧基苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C26H25N2O
分子量：381.20
结构式：
Figure BDA0002182357050000132
分离产率：64％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.17(m,3H),7.09-7.01(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.87(s,1H),5.09(d,J＝14.6Hz,1H),5.00(d,J＝13.7Hz,1H),3.91–3.82(m,1H),3.70(s,3H),3.67–3.60(m,1H),3.23–3.12(m,1H),3.03(dt,J＝16.3,4.1Hz,1H),2.05(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.21,150.43,137.00,136.78,135.27,133.11,129.12,129.01,128.77,127.15,126.49,126.30,123.15,121.89,118.93,118.88,111.77,108.98,107.35,105.33,59.48,55.31,50.00,46.64,29.63,8.75.
实施例20
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-6-氟苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C25H22FN2
分子量：369.18
结构式：
Figure BDA0002182357050000141
分离产率：78％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.20(M,3H),7.12–7.03(m,3H),6.89-6.74(m,2H),6.52(t,J＝8.6Hz,1H),5.94(s,1H),5.37(d,J＝15.2Hz,1H),5.18(s,1H),3.83(s,1H),3.72–3.63(m,1H),3.23–3.11(m,1H),3.06(dt,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.01(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.74(d,J＝242.5Hz),151.10(d,J＝5.3Hz),137.08,136.34,135.16,132.96,129.11,128.77,128.68,128.57,127.27,126.55,126.40,122.16,119.07,118.81,116.14(d,J＝2.6Hz),111.80,109.12,107.32(d,J＝23.3Hz),58.90,49.91,37.97(d,J＝8.0Hz),29.61,8.60.
实施例21
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-氯苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C25H22ClN2
分子量：385.15
结构式：
Figure BDA0002182357050000142
分离产率：80％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝7.8,0.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.17(m,4H),7.14-7.08(m,1H),7.08–7.01(m,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.81–6.72(m,1H),6.07(s,1H),5.19–5.11(m,2H),3.67–3.59(m,1H),3.59–3.51(m,1H),3.17(dt,J＝16.2,5.6Hz,1H),2.95(dt,J＝16.2,5.7Hz,1H),1.92(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.79,136.58,136.27,135.85,134.19,132.91,130.93,130.20,129.34,128.76,127.29,127.14,127.06,126.25,122.72,122.10,119.04,118.97,112.27,108.59,57.13,48.48,47.27,29.32,8.37.
实施例22
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-溴苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C25H22BrN2
分子量：429.10
结构式：
Figure BDA0002182357050000151
分离产率：62％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.23–7.20(m,2H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),5.85(s,1H),5.12(d,J＝14.6Hz,1H),4.99(d,J＝13.8Hz,1H),3.91–3.75(m,1H),3.66(ddd,J＝12.5,9.3,5.1Hz,1H),3.27–3.13(m,1H),3.04(dt,J＝16.4,4.2Hz,1H),2.08(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.28,135.99,135.45,133.95,131.51,130.55,129.77,128.06,127.71,126.18,125.29,121.46,121.10,118.11,117.94,111.83,107.84,58.37,49.04,45.64,28.41,7.64.
实施例23
反应底物为3-甲基吲哚(0.2mmol)和2-(环己亚胺-1-基)-苯甲醛(0.6mmol)，其余反应条件与实施例4相同。
产物化学式：C22H25N2
分子量：317.20
结构式：
Figure BDA0002182357050000152
分离产率：47％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),5.38(d,J＝15.2Hz,1H),5.20(d,J＝15.2Hz,1H),4.90(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.76(ddd,J＝14.5,6.7,4.2Hz,1H),3.33(ddd,J＝14.5,8.0,3.7Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.30(s,3H),2.16–2.09(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.94–1.76(m,3H),1.74–1.64(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.13,136.68,136.18,129.47,128.74,128.64,124.88,121.33,118.75,118.71,117.89,116.67,108.61,106.38,58.45,51.94,48.21,36.54,28.85,27.16,26.31,9.15.
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (7)

1.一种吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，化学反应式如下：
Figure FDA0002539299740000011
其中，
虚线表示含环骨架，所述含环骨架选自五元环、五元并环、六元环、六元并环、七元环中任意一种；
R1选自C1-C3烷基、甲氧基、苄氧基、卤素、氢中任意一种；
R2选自C1-C3烷基、吲哚亚甲基中任意一种；
R3选自C1-C3烷基、卤素、三氟甲基、氢中任意一种；
反应机理为：
反应物吲哚类化合物1-位氮对邻氨基苯甲醛类化合物羰基亲核进攻，生成的醇在酸性条件下脱水生成碳正离子，随后碳正离子引发[1,5]-氢迁移，最后亚胺正离子与吲哚类化合物2-位进行环化反应最终得到目标产物；
Figure FDA0002539299740000012
其中使用的催化剂为联萘酚磷酸酯、三氟甲烷磺酸、三氟甲磺酰亚胺、甲烷磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、硫酸、三氟甲磺酸钪、三溴化铟或三氟化硼乙醚中的一种；
使用的溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙醇中的一种。
2.根据权利要求1所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为联萘酚磷酸酯。
3.根据权利要求1所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为80℃。
5.权利要求1～4任一项所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，在合成反应中添加反应添加物以提高产率；
所述反应添加物为
Figure FDA0002539299740000021
分子筛、
Figure FDA0002539299740000022
分子筛、
Figure FDA0002539299740000023
分子筛、β-环糊精、无水硫酸镁、乙酸或无水硫酸钠；
所述反应添加物的用量为0.2-3当量。
6.根据权利要求5所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应添加物为无水硫酸钠，所述无水硫酸钠的用量为1.2当量。
7.根据权利要求5所述吲哚-1,2-并1,4-苯二氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
由吲哚类化合物与邻氨基苯甲醛类化合物作为反应底物，以20mol％联萘酚磷酸酯作为反应催化剂，以二氯甲烷作溶剂，以1.2当量无水硫酸钠作反应添加物，在80℃条件下反应24h；在通过薄层色谱点板分析表明反应完成后，将混合物真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法直接纯化残余物，即得。
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