CN113173925B - 一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物及其制备方法，其结构为如式(1)的消旋体、左旋或右旋的光学活性体。其制备方法是以布朗斯特酸为催化剂，以4‑吲哚甲醇和对苯醌类化合物为原料，在有机溶剂中发生[4+3]环化反应获得。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷，产率高，所制备的产物有潜在的良好的生物活性，这将对合成药筛选有重要意义。

Description

一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种七元氧杂环衍生物的制备方法，尤其是一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物及其制备方法。
背景技术
七元杂环是一种具有很好生物活性的结构单元，含氧七元杂环骨架普遍存在于天然产物和药物分子中，高效合成、尤其是不对称催化合成七元杂环化合物极富挑战性。
在合成七元环的方法中，[4+3]环化反应有着非常广泛的应用,许多[4+3]环化反应涉及到环二烯系统，如呋喃、吡咯、环戊二烯和环己二烯等。2019年，有文献报道建立了手性磷酸催化原位生成的邻醌甲酰胺与2-吲哚甲醇的不对称[4+3]环化反应(Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,58,8703)；2020年，又有文献报道开发了一例Pd催化的三亚甲基甲烷供体与苯并呋喃衍生的氮杂二烯的不对称[4+3]环化反应(Angew.Chem.,Int.Ed.,2020,59,1238)；2021年，有学者报道以手性N,N’-二氧化物/Tb(Ⅲ)络合物为催化剂，实现了邻醌甲酰胺和环氧乙烷衍生物的不对称[4+3]环化反应(Chem.Commun.,2021,57,3018)。
由于七元氧杂环衍生物通常拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发一些具有结构独特的七元氧杂环衍生物及其高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物及其制备方法。
所述的苯并氧杂卓并吲哚衍生物，其结构如式(1)的消旋体、左旋或右旋的光学活性体；
Figure BDA0003049566280000011
式中：R1、R2选自氢、C1～C4的烷基、杂芳基、芳基或取代的芳基；X选自O或R9SO2N；当X选自O，则R3选自CO2R10，当X选自R9SO2N，则R3选自氢；R4选自C1～C4的烷基、苄基、芳基或取代的芳基；R5～R8独立选自H、氟、二氟甲基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基；所述的R9为C1～C4的烷基、芳基或取代的芳基，所述的R10为C1～C6的烷基或苄基，所述的取代的芳基上的取代基选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基中的任意1～5个。
一种制备上述的苯并氧杂卓并吲哚衍生物的方法，其特征是以布朗斯特酸为催化剂，以结构如式(2)的4-吲哚甲醇和结构如式(3)的对苯醌类化合物为原料，在有机溶剂中发生[4+3]环化反应后经分离纯化得到；
Figure BDA0003049566280000021
上述方法中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、氟苯、氯苯或乙基苯。所述的布朗斯特酸为甲磺酸、磷酸二苯酯、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、手性磷酸。所述的手性磷酸，优选是结构如式(4)的轴手性的联萘基磷酸、结构如式(5)的轴手性八氢联萘基磷酸、结构如式(6)的手性螺双二氢茚基磷酸、结构如式(7)的手性四甲基螺双二氢茚基磷酸、结构如式(8)的平面手性环芳基磷酸；
Figure BDA0003049566280000022
各式中G选自C1～C6的烷基、烷氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基、氯、环丙基、环己基、苄基、芳基或取代的芳基、稠芳基或取代的稠芳基，所述的取代的芳基上的取代基或取代的稠芳基上的取代基选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、硝基、苯基、联苯基、C1～C6的烷基或C1～C6烷氧基中的任意1～5个。
上述方法中反应温度为-10到120℃；反应时间通常为1～24小时；4-吲哚甲醇、对苯醌类化合物和布朗斯特酸之间的摩尔比为1：0.8～1.5：0.01～0.2。
需要指出的是，苯并氧杂卓并吲哚衍生物光学活性体除了上述不对称催化的方法可以制备，也可以使用常规的化学拆分的方法获得，或者通过手性制备色谱方法获得对映体。
所述的苯并氧杂卓并吲哚衍生物具有良好的抑制胶质瘤的活性。
4-吲哚甲醇底物可以按照已知文献制备，或按照典型合成反应式：
Figure BDA0003049566280000031
对苯醌酯类可以按照已知文献制备，或按照典型合成方法如下：
Figure BDA0003049566280000032
本发明具有以下优点：
1)反应条件温和；反应通用性强；
2)投料和后处理都非常简单，产物苯并氧杂卓并吲哚衍生物具有潜在的良好药理活性。
3)反应起始原料根据已经公开的文献类似方法容易获得。
4)采用本发明的方法可以根据需要，获得高光学活性的苯并氧杂卓并吲哚衍生物。
具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
苯并氧杂卓并吲哚衍生物消旋体的合成的一般过程及典型产物表征：
Figure BDA0003049566280000033
室温下，向20mL反应瓶中依次加入4-吲哚甲醇2.18(0.5mmol,1.0equiv)、对苯醌类底物1.1(0.6mmol,1.2equiv)和磷酸二苯酯(0.05mmol,0.1equiv)，然后加入5mL 1,2-二氯乙烷，在室温下反应6小时。TLC监测反应终点后，真空浓缩反应液，通过快速柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到相应的苯并氧杂卓并吲哚衍生物消旋产物(±)-2.19。
产物(±)-2.19a结构如下：
Figure BDA0003049566280000041
产率86％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝2.8Hz,1H),9.63(s,1H),7.64–7.13(m,7H),7.12–5.78(m,5H),3.80(s,3H).
产物(±)-2.19e结构如下：
Figure BDA0003049566280000042
产率85％(改用氯仿作为溶剂，反应时间10小时)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝2.8Hz,1H),9.62(s,1H),7.52–7.34(m,3H),7.34–5.73(m,8H),3.80(s,3H)。
产物(±)-2.19f结构如下：
Figure BDA0003049566280000043
产率87％(改用0.05mmol甲磺酸，反应温度为60度，反应时间3小时)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝2.8Hz,1H),9.69(s,1H),7.7–7.15(m,5H),7.11–5.87(m,5H),3.82(s,3H)。
产物(±)-2.19n结构如下：
Figure BDA0003049566280000044
产率88％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝2.8Hz,1H),9.60(s,1H),7.74–7.34(m,3H),7.08–6.55(m,7H),3.80(s,3H).
产物(±)-2.19o结构如下：
Figure BDA0003049566280000051
产率78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(d,J＝2.8Hz,1H),9.60(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),4.78(d,J＝4.2Hz,1H),3.79(s,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H)。
产物[(±)-2.19q]的结构如下：
Figure BDA0003049566280000052
85％yield；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(d,J＝2.8Hz,1H),9.43(s,1H),7.45(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.42–7.04(m,9H),7.03–6.69(m,4H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),3.74(s,3H)。
产物[(±)-2.19q]的单晶数据如下：
Figure BDA0003049566280000053
实施例2
手性磷酸不对称催化合成手性的苯并氧杂卓并吲哚衍生物的一般步骤及产物结构表征
Figure BDA0003049566280000061
室温下，向5mL反应管中依次加入4-吲哚甲醇1a(0.05mmol,1.0equiv)、对苯醌类底物2a(0.06mmol,1.2equiv)和手性磷酸催化剂(S)-4或(R)-5(0.0025mmol,0.05equiv)，然后加入0.5mL 1,2-二氯乙烷，在室温下反应2小时。TLC监测反应终点后，真空浓缩反应液，通过快速柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到相应的手性产物3a；ee值测定方法：HPLC[Daicel Chiralcel OD-H column(250×4.6mm),n-hexane/i-PrOH＝70/30,1.0mLmin-1,254nm；tmajor＝8.680min,tminor＝12.459min；[α]20 D＝-34.100°(c 1.00,CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝2.8Hz,1H),9.63(s,1H),7.64–7.13(m,7H),7.12–5.78(m,5H),3.80(s,3H)；
不同结构的催化剂反应结构如下表
Figure BDA0003049566280000062
不同反应溶剂结果
Figure BDA0003049566280000071
Figure BDA0003049566280000072
实施例3
Figure BDA0003049566280000073
4-吲哚甲醇2.18a(0.5mmol)和N-对甲苯磺酰亚胺醌1.4a(0.6mmol)为底物，以磷酸二苯酯(10mol％)为催化剂，5mL 1,2-二氯乙烷作为溶剂，室温下反应6h，柱层析纯化，以86％的产率得到氨基取代苯并氧杂卓并吲哚衍生物3.1a。白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝2.7Hz,1H),9.96(s,1H),7.68(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(m,5H),7.21(m,2H),7.01(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.22(s,1H),2.33(s,3H)；
进一步，改用不同的布朗斯特酸催化剂结果如下
Figure BDA0003049566280000081
<u>Entry</u> <u>催化剂</u> <u>Yield(％)<sup>[b]</sup></u>
1 3.2a 35
2 3.2b 18
3 3.2c 20
4 3.2d 30
5 3.2e 86
改用不同的反应底物，结果如下表：
Figure BDA0003049566280000082
Figure BDA0003049566280000091
实施例4
药理活性测试，细胞毒性测定。
细胞培养,使用的细胞系均购自ATCC。在补充有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM)中培养大鼠神经胶质瘤细胞系C6。将细胞在37℃，含5％二氧化碳的潮湿气氛中培养。
使用C6细胞通过MTT测定评估化合物的细胞毒性。将细胞以1×104细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板中，在0.2mL 1640或含有10％血清的DMEM培养基中分别接种18小时。将培养基替换为含有1％DMSO和连续稀释的化合物溶液的0.2mL无血清培养基24小时。然后，用含有0.5mg/mL MTT的0.1mL无血清培养基替换溶液，并再孵育4小时。最后，用0.1mLDMSO替换每个孔，并在ELISA平板读数器(Model 550，Bio-Rad)中在570nm波长下用分光光度法测量。通过下式计算与在不含化合物的培养基中培养的对照细胞相关的相对细胞生长(％)：
V％＝([A]experimental–[A]blank)/([A]control–[A]blank)×100％
测试结果如下：
Figure BDA0003049566280000092
Figure BDA0003049566280000101
针对大鼠神经胶质瘤细胞系C6的细胞毒性测试，表明化合物(±)-2.19a比对照品阿霉素有稍微更好的药理活性，而化合物3.1a的活性稍低；不过均属于同一个数量级的活性，说明苯并氧杂卓并吲哚衍生物是潜在的良好的胶质瘤抑制剂先导化合物。

Claims (5)

1.一种苯并氧杂卓并吲哚衍生物，其特征是它的结构如式(1)的消旋体、左旋或右旋的光学活性体；
Figure FDA0003823551790000011
式中：R1、R2选自氢、C1～C4的烷基、芳基或取代的芳基；X选自O或R9SO2N；当X选自O，则R3选自CO2R10，当X选自R9SO2N，则R3选自氢；R4选自C1～C4的烷基；R5～R8独立选自H、氟、二氟甲基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基；所述的R9为芳基或取代的芳基，所述的R10为C1～C6的烷基；所述的取代的芳基上的取代基选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基中的任意1～5个。
2.一种制备权利要求1所述的苯并氧杂卓并吲哚衍生物的方法，其特征是以布朗斯特酸为催化剂，以结构如式(2)的4-吲哚甲醇和结构如式(3)的对苯醌类化合物为原料，在有机溶剂中发生[4+3]环化反应后经分离纯化得到；
Figure FDA0003823551790000012
式中：R1～R8和X的定义如权利要求1所述；所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、氟苯、氯苯或乙基苯；所述的布朗斯特酸为甲磺酸、磷酸二苯酯、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸或手性磷酸；所述的手性磷酸是结构如式(4)的轴手性的联萘基磷酸、或结构如式(6)的手性螺双二氢茚基磷酸；
Figure FDA0003823551790000021
各式中G选自C1～C6的烷基、氟、三氟甲基、二氟甲基、氯、环丙基、环己基、苄基、芳基或取代的芳基、稠芳基或取代的稠芳基，所述的取代的芳基上的取代基或取代的稠芳基上的取代基选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、硝基、苯基、联苯基、C1～C6的烷基或C1～C6烷氧基中的任意1～5个。
3.根据权利要求2所述的制备苯并氧杂卓并吲哚衍生物的方法，其特征在于，反应温度为-10～120℃，反应时间为1～24小时。
4.根据权利要求2所述的制备苯并氧杂卓并吲哚衍生物的方法，其特征在于，4-吲哚甲醇、对苯醌类化合物和布朗斯特酸之间的摩尔比为1：0.8～1.5：0.01～0.2。
5.根据权利要求1所述的苯并氧杂卓并吲哚衍生物或权利要求2所述方法制得的苯并氧杂卓并吲哚衍生物的用途，其特征在于所述的化合物用于制备抑制胶质瘤活性的药物。
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