CN103588755B - Neratinib的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Neratinib的制备方法，具体而言涉及N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib。本发明的方法收率较高，反应条件温和，所用试剂均为常用的市售试剂，价格低廉，更适合工业化生产，具有很好的经济前景。

Description

Neratinib的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物Neratinib的制备方法。
背景技术
Neratinib是美国Wyeth公司开发的一种新的口服用的不可逆、小分子的双重酪氨酸激酶抑制剂，化学名为(E)-N-[4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉]-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺，结构如式VI所示。
已有的Neratinib合成路线主要有2条：路线一先形成3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉，先引入侧链V，再引入侧链I，得到Neratinib(JMedChem.2005，48，1107-1131.)；路线二是先形成3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉(II)，先与侧链I反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基]-7-乙氧基喹啉(III)，III经去乙酰化后再与侧链V反应得到目标物Neratinib(WO2006127207)。
上述合成路线中都有(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酰氯缩合生成酰胺的反应，该步反应要用价格昂贵的(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酸及强腐蚀性和高毒性的草酰氯，制备容易降解的酰氯，不利于大规模生产并带来严重的环境污染。
CN102020639A公开了通过Wittig-Hornor反应合成Neratinib类似物的方法，但该反应使用了价格昂贵、毒性较大的双三甲基硅基胺基锂，且反应须在低温下进行。
本发明提供了一种合成Naratinib的方法，本发明的方法收率较高，反应条件温和，所用试剂均为常用的市售试剂，价格低廉，可以避免传统路线中的存在成本高、毒性大等问题，更适合工业化生产，具有很好的经济前景。
发明内容
本发明提供了一种合成Neratinib的方法：
N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(式VIII)与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib。
在本发明的一个实施方案中，涉及合成Neratinib的方法：
由二甲氨基乙醛缩乙二醇制备2-二甲胺基乙醛，N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(式VIII)与2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib。
本发明中，化合物VIII可通过CN102020639A中公开的方法获得。
N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(VIII)与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲胺基乙醛的摩尔比为1∶1～5，优选为1∶1.5～3.0，更优选为1∶2.5。
锂盐为无机锂盐，优选为LiCl、LiBr、Li2CO3，更优选为LiCl；锂盐与化合物VIII的摩尔比为0.5～10∶1，优选为0.8～8∶1，更优选为1～5∶1。
碱为醇钠，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠，更优选为乙醇钠；醇钠与化合物VIII的摩尔比为2～8∶1，优选为3～5∶1。
反应溶剂为醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，更优选为乙醇。
反应温度为-20℃～10℃，优选为-10℃～0℃。
本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。
实施例1Neratinib的合成
N2保护下，6mol/L的盐酸11.7mL(0.07mol)，降温至0℃，滴加二甲氨基乙醛缩二乙醇9.1mL(0.05mol)，40℃水解12h，降温至0℃，备用(备用液A)。
向150mL无水乙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂0.85g(0.02mol)，降温至0℃，加入乙醇钠4.1g(0.06mol)，搅拌0.5h，滴加备用液A，滴毕继续反应40min。加入500mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入500mL水。分出有机层，2×200mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色固体10.6g，收率95.0％。
MSm/z(ESI)：557.3[M+1]
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.60(s，1H)，9.48(s，1H)，8.96(s，1H)，8.60(d，1H)，8.47(s，1H)，7.87(t，1H)，7.58(d，1H)，7.39～7.35(m，3H)，7.27～7.17(m，2H)，6.82～6.73(m，1H)，6.59(d，1H)，5.28(s，2H)，4.31(q，2H)，3.09(d，2H)，2.18(s，6H)，1.47(t，3H).
实施例2Neratinib的合成
向150mL甲醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂0.85g(0.02mol)，降温至-10℃，加入甲醇钠5.4g(0.1mol)，搅拌0.5h，滴加实施例1所述备用液A，滴毕继续反应40min。加入500mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入500mL水。分出有机层，2×200mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色固体9.5g，收率85.1％。
实施例3Neratinib的合成
向50mL异丙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1.25g(0.002mol)、氯化锂0.17g(0.004mol)，降温至0℃，加入异丙醇钠0.82g(0.01mol)，搅拌1h，滴加0.005mol二甲氨基乙醛缩二乙醇所制备用液A，滴毕继续反应3h。加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入200mL水。分出有机层，2×50mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色固体0.92g，收率82.4％。
实施例4Neratinib的合成
按WO2007085638中公开的方法制备二甲胺基乙醛-亚硫酸氢钠加成物，将二甲胺基乙醛-亚硫酸氢钠加成物8.3g(0.04mol)溶于50mL水(备用液B)备用。
向150mL无水乙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂0.85g(0.02mol)，降温至0℃，加入乙醇钠5.1g(0.06mol)，搅拌0.5h，滴加备用液B，滴毕继续反应3h。倒入500mL水中，3×300mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色固体10.5g，收率94.1％。
实施例5Neratinib的合成
向150mL无水乙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂0.43g(0.01mol)，降温至0℃，加入乙醇钠4.1g(0.06mol)，搅拌0.5h，滴加0.04mol二甲氨基乙醛缩二乙醇所制备用液A，滴毕继续反应40min。加入500mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入500mL水。分出有机层，2×200mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色粉末8.5g，收率76.2％。
实施例6Neratinib的合成
向150mL无水乙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂2.5g(0.06mol)，降温至0℃，加入乙醇钠4.1g(0.06mol)，搅拌0.5h，滴加0.10mol二甲氨基乙醛缩二乙醇所制备用液A，滴毕继续反应40min。加入500mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入500mL水。分出有机层，2×200mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色粉末10.6g，收率95.0％。
实施例7Neratinib的合成
向150mL无水乙醇中依次加入N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺12.5g(0.02mol)、氯化锂4.2g(0.1mol)，降温至-5℃，加入乙醇钠4.1g(0.06mol)，搅拌0.5h，滴加0.06mol二甲氨基乙醛缩二乙醇所制备用液A，滴毕继续反应40min。加入500mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入500mL水。分出有机层，2×200mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，乙腈/THF重结晶，得淡黄色粉末10.7g，收率95.9％。

Claims (12)

1.制备Neratinib的方法，包括以下步骤：
将化合物VIII与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib，
其中，所述锂盐为LiCl，锂盐与化合物VIII的摩尔比为1～5:1，碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠，反应温度为-20～10℃。
2.制备Neratinib的方法，包括以下步骤：
由二甲氨基乙醛缩乙二醇制备2-二甲氨基乙醛，将化合物VIII与2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib，
其中，所述锂盐为LiCl，锂盐与化合物VIII的摩尔比为1～5:1，碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠，反应温度为-20～10℃。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征是：碱为乙醇钠。
4.权利要求1或2所述的方法，其特征是：碱与化合物VIII的摩尔比为2～8:1。
5.权利要求4所述的方法，其特征是：碱与化合物VIII的摩尔比为3～5:1。
6.权利要求1或2所述的方法，其特征是：化合物VIII与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛的摩尔比为1:1～5。
7.权利要求6所述的方法，其特征是：化合物VIII与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛的摩尔比为1:1.5～3.0。
8.权利要求7所述的方法，其特征是：化合物VIII与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛的摩尔比为1:2.5。
9.权利要求1或2所述的方法，其特征是：反应溶剂为醇溶剂。
10.权利要求9所述的方法，其特征是：反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
11.权利要求10所述的方法，其特征是：反应溶剂为乙醇。
12.权利要求1或2所述的方法，其特征是：反应温度为-10℃～0℃。
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