CN107935975A - 一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法 - Google Patents

一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法。是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S4或/和S5，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。本发明避免各步反应反复重新投料繁琐；反应充分，副反应少，纯度高；后处理简单、收率高；并且操作简单，省时高效，节约物料，降低成本，适用于工业化生产。

Description

一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法
技术领域
本发明涉及一种苯甲酰科立内酯的制备方法，尤其涉及一种一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，属于化学药物制备的技术领域。
技术背景
前列腺素是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性，临床上前列腺素类药物主要是通过人工合成而来。苯甲酰科立内酯(Corey Lactone Benzoate)是合成前列腺素类药物重要中间体，其分子式为C15H16O5，化学名为5-(苯甲酰氧基)六氢-4-(羟基甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，通常包括(±)苯甲酰科立内酯、(-)苯甲酰科立内酯和(+)苯甲酰科立内酯，结构式分别如下：
式1中，A：(±)苯甲酰科立内酯；B:(-)苯甲酰科立内酯；C：(+)苯甲酰科立内酯；
关于苯甲酰科立内酯的合成方法文献报道较少。美国专利US6353000和US6353014公开了一种从通过相应的醛还原得到苯甲酰科立内酯的方法。上述两种方法原料不够稳定，且不易获得，成本高，不利于工业化生产；中国专利CN201110452240.1公开了一种以科立内酯二苯甲酸酯脱掉一个苯甲酰基制备苯甲酰科立内酯的方法，此种方法原料损失大，工艺条件难于控制，纯度低、收率低；Pharmaceutical Idustry 1985,16(8),31-32公开了以2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为原料，合成联苯-4-甲酰科立内酯的方法，该方法的缺点主要有：各步骤均需反复投料和后处理，步骤较多，操作繁琐；各步骤副反应多，中间体产物纯度低，纯化困难，收率低；消耗大量物料，成本高；反应周期长，不利于工业化生产。
由此可见，开发一种操作简单、步骤较少、高纯度、高收率、成本低、有益于工业化生产的苯甲酰科立内酯的制备方法是十分必要的。
发明内容
本发明为了克服现有技术的不足，提供一种苯甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S4或/和S5，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。
本发明的目的是通过以下方案实现的：
一种苯甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯，包含以下步骤：
(A)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂S1，加入科立内酯二醇，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，进行伯羟基位置的烷基化反应，控温10-30℃条件下搅拌反应6-12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系；
(B)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：将所述步骤(A)获得的溶剂S1反应体系控温0-30℃条件下，滴加入苯甲酰氯，进行伯羟基位置的水解反应，搅拌反应1～6h，至反应完全；加入纯水搅拌1-3h，打入氮气，压滤，加入溶剂S2，回流1-4小时，冷却至室温，压滤，制得科立内酯二醇双羟基衍生物；
(C)苯甲酰科立内酯的制备：向反应釜内加入溶剂S3，滴加酸性溶液，控温30-60℃条件下反应1-12h，至反应完全，在0-20℃条件下，用碱性溶液调PH值到中性，将体系中溶剂S3减压蒸出，压滤，得苯甲酰科立内酯粗品；向反应釜中加入重结晶溶剂，回流1-6h，冷却至室温，压滤，收集产物，干燥，制得苯甲酰科立内酯纯品；
所述科立内酯二醇的结构式为：
所述科立内酯二醇伯羟基衍生物的结构式为：
所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：
所述苯甲酰科立内酯的结构式为：
所述溶剂S1为吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种；
所述溶剂S1在步骤(A)中用作缚酸剂，与烷基化反应产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，所述有机碱盐酸盐保留在反应体系中，用于步骤(B)中仲羟基位置酰化反应的催化剂；
所述溶剂S1在步骤(B)中与酰化反应产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，进一步催化酰化反应；
所述溶剂S2为乙腈，丙酮，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或两种混合；
所述溶剂S3为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃中的一种；
所述酸性溶液为盐酸、甲酸、醋酸、亚硫酸、硼酸、磷酸的水溶液中的一种；
所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
所述重结晶溶剂为溶剂S4，溶剂S5或混合溶剂S4/S5，；
所述溶剂S4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种；所述所述溶剂S5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或乙腈中的一种；所述混合溶剂S4/S5为溶剂S4和溶剂S5混合溶剂，溶剂S4和溶剂S5的体积百分比为80％:20％～99％:1％。
优选的，所述溶剂S1为吡啶。
优选的，所述步骤(A)中，所述科立内酯二醇与所述溶剂S1的质量体积比为1:5～1:10；科立内酯二醇与所述三苯基氯甲烷的摩尔质量比为1:1～1:1.2；科立内酯二醇与所述溶剂S1在烷基化反应中与氯化氢生成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2。
优选的，所述步骤(B)中，科立内酯二醇与所述苯甲酰氯的摩尔质量比为1:1:～1:1.1；科立内酯二醇与纯水的质量体积比为1:10～1:30；科立内酯二醇与所述溶剂S2的质量体积比为1:5～1:20；科立内酯二醇与所述溶剂S1在酰化反应中与氯化氢形成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2。
优选的，所述步骤(B)中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合。
优选的，所述步骤(C)中，所述溶剂S3为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种。
优选的，所述步骤(C)中，所述酸性溶液为盐酸水溶液或醋酸水溶液，所述盐酸水溶液或醋酸水溶液摩尔浓度为1～6mol/L。；所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾饱和溶液。
优选的，所述步骤(C)中，科立内酯二醇与所述酸性溶液的质量体积比为1:0.5～1:3；科立内酯二醇与所述溶剂S3的质量体积比为1:7～1:20。
优选的，所述步骤(C)中，所述重结晶溶剂为溶剂S4时，所述科立内酯二醇与溶剂S4的质量体积比为1:10～1:20；所述重结晶溶剂为溶剂S5时，所述科立内酯二醇与溶剂S5的质量体积比为1:8～1:18；所述重结晶溶剂为混合溶剂S4/S5时，所述科立内酯二醇与混合溶剂S4/S5的质量体积比为1:8～1:20。
优选的，所述科立内酯二醇包括(±)科立内酯二醇、(-)科立内酯二醇和(+)科立内酯二醇；所述苯甲酰科立内酯包括包括(±)苯甲酰科立内酯科立内酯、(-)苯甲酰科立内酯和(+)苯甲酰科立内酯。
本发明一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，与现有分步法合成技术相比，其优点在于：
1)分步法中三个步骤反应产物需要从反应器取出、后处理后，再重新投入反应中；而本发明一锅法三个步骤产物不需从反应釜取出，直接在釜内后处理，连续投入反应，并且一锅法前两个反应步骤只需要后处理一次，本发明步骤简单、操作方便；
2)分步法中三个步骤反应产物均进行后处理，把科立内酯二醇伯羟基烷基化反应中形成得有机碱盐酸盐，没有充分利用直接处理掉了；而本发明一锅法则把科立内酯二醇伯羟基烷基化反应中形成得有机碱盐酸盐，保留在反应体系中，在下一步仲羟基位置酰化反应过程中，用于酰化反应的催化剂，加上酰化过程自身形成的有机碱盐酸盐的自催化作用，大大加快反应速度，使反应进行的更彻底，并且副反应少，杂质少，容易纯化，产物纯度大大提高，并且收率也大幅度提高，具有超乎意料的有益效果；
3)分步法中伯醇位置烷基化反应和仲醇位置酰化反应分开投料反应和后处理，浪费大量有机溶剂，增加成本；而本发明仲羟基位置酰化反应使用上一步伯醇烷基化反应的反应液，并且只在该步骤后处理一次，节省有机溶剂，降低成本；
4)分步法三步反应分开重新投料反应和后处理，反应周期较长；而本发明三步反应操作变成一锅法反应连续操作，反应周期大大缩短，省时高效，适用于工业化生产。
可见，本发明一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，不仅步骤简单、操作方便、节约物料、省时高效，而且苯甲酰科立内酯的纯度和收率大幅度提高，具有超乎意料的有益效果，因此，本发明一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法是十分必要的。
附图说明
图1为本发明一锅法制备苯甲酰科立内酯的反应路线示意图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例详细介绍本发明的技术方案：
以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并在溶剂S2中重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S4和/或溶剂S5，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。
如图1所示，本发明提供一种一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料：
(A)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂S1，加入科立内酯二醇，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，进行伯羟基位置的烷基化反应，控温10-30℃条件下搅拌反应6-12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系；
(B)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：将所述步骤(A)获得的溶剂S1反应体系控温0-30℃条件下，滴加入苯甲酰氯，进行伯羟基位置的水解反应，搅拌反应1～6h，至反应完全；加入纯水搅拌1-3h，向反应釜打入氮气，压滤，加入溶剂S2，回流1-4小时，冷却至室温，压滤，制得科立内酯二醇双羟基衍生物；
(C)苯甲酰科立内酯的制备：向反应釜内加入溶剂S3，滴加酸性溶液，控温30-60℃条件下反应1-12h，至反应完全，在0-20℃条件下，用碱性溶液调PH值到中性，将体系中溶剂S3减压蒸出，压滤，得苯甲酰科立内酯粗品；向反应釜中加入重结晶溶剂，回流1-6h，冷却至室温，压滤，收集产物，干燥，制得苯甲酰科立内酯纯品。
在步骤(A)中：
所述的溶剂S1是一种有机碱，在伯羟基位置的烷基化反应中用作缚酸剂，与烷基化反应反应中产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐；所述的有机碱盐酸盐保留在反应体系中，用于步骤(B)酰化反应的催化剂；
所述的溶剂S1为吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种，优选为吡啶；
所述的有机碱盐酸盐是吡啶盐酸盐、N,N-二甲基甲酰胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种，优选为吡啶盐酸盐；
所述的科立内酯二醇与溶剂S1的质量体积比为1:5～1:10；
所述的科立内酯二醇与三苯基氯甲烷的摩尔质量比优选为1:1～1:1.2；
所述的科立内酯二醇与所述的溶剂S1在烷基化反应中与氯化氢形成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2。
在步骤(B)中：
所述的含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系直接用于酰化反应中，溶剂S1在酰化反应中用作缚酸剂，所述的溶剂S1在酰化反应中与氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，进一步催化酰化反应；步骤(A)反应中生成的有机碱盐酸盐，用于步骤(B)酰化反应的催化剂，不仅使酰化反应速度更快，并且使酰化反应更充分彻底；
所述的溶剂S1为吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种，最优选为吡啶；
所述的有机碱盐酸盐为吡啶盐酸盐、N,N-二甲基甲酰胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种，优选为吡啶盐酸盐；
所述的科立内酯二醇与苯甲酰氯的摩尔质量比优选为1:1:～1:1.2；
所述的科立内酯二醇与所述的溶剂S1在酰化反应中与氯化氢形成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2；
所述的科立内酯二醇与纯水的质量体积比为1:10～1:30；
所述的溶剂S2为乙腈，丙酮，四氢呋喃、甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或两种混合，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合；
所述科立内酯二醇与溶剂S2的质量体积比为1:5～1:20。
在步骤(C)中：
所述的溶剂S3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种，优选为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种；
所述的酸性溶液为盐酸、甲酸、醋酸、亚硫酸、硼酸、磷酸的水溶液中的一种，优选盐酸水溶液或醋酸水溶液；所述的盐酸水溶液或醋酸水溶液摩尔浓度为1～6mol/L；
所述的科立内酯二醇与酸性溶液的质量体积比为1:0.5～1:3；
科立内酯二醇与溶剂S3的质量体积比为1:7～1:20；
所述的碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾饱和溶液；
所述溶剂S4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种，优选为乙醚、异丙醚或石油醚中的一种；所述溶剂S5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或乙腈中的一种，优选为甲醇、乙醇或乙腈中的一种；所述重结晶溶剂为溶剂S4和/或S5，优选为溶剂S4和S5混合溶剂；所述溶剂S4和S5混合溶剂的体积百分比为80％:20％～99％:1％。
所述重结晶溶剂为溶剂S4时，所述的科立内酯二醇与溶剂S4的质量体积比为1:10～1:20。
所述重结晶溶剂为溶剂S5时，所述的科立内酯二醇与溶剂S5的质量体积比为1:8～1:18。
所述重结晶溶剂为混合溶剂S4/S5时，科立内酯二醇与所述混合溶剂S4/S5的质量体积比为1:8～1:20。
所述的科立内酯二醇包括(±)科立内酯二醇、(-)科立内酯二醇和(+)科立内酯二醇；
所述的苯甲酰科立内酯包括包括(±)苯甲酰科立内酯、(-)苯甲酰科立内酯和(+)苯甲酰科立内酯。
本发明一锅法制备苯甲酰科立内酯与以往技术分步法实施效果的比较具体如下：
(1)分步法制备苯甲酰科立内酯
1)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：
向反应器中加入600mL吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇100g(1eq)，加入162g(1eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应12h；反应结束后，加入1500mL水搅拌3h，过滤，干燥，然后加入800mL石油醚重结晶，过滤，干燥3小时，收集得科立内酯二醇伯羟基衍生物为227g，纯度90.20％，收率85.11％；
2)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：
向反应器中加入600mL吡啶，搅拌下加入上一步所得的科立内酯二醇伯羟基衍生物，滴加入670mL(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应6h；反应结束后，加入1500mL水搅拌3h，过滤，干燥，然后加入800mL石油醚重结晶，过滤，干燥3小时，收集，得科立内酯二醇双羟基衍生物为227g，纯度93.23％，收率82.61％；
3)苯甲酰科立内酯的制备：
向反应器中加入1000mL乙腈，搅拌下加入上一步所得科立内酯二醇双羟基衍生物，加入1000mL(2mol/L)盐酸水溶液，控温50℃反应6小时；反应结束后，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7，减压蒸除乙腈，过滤，干燥，得粗品；用800mL异丙醚加热回流3h后，过滤，收集，干燥，制得产物(-)苯甲酰科立内酯106.3g，收率66.23％，纯度95.32％。
(2)一锅法制备苯甲酰科立内酯
1)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：
向底部带滤芯反应器中加入600mL吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇100g(1eq)，加入162g(1eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应12h，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的反应体系。
2)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：
将上一步含科立内酯二醇伯羟基衍生物的反应体系中滴加入126g(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应4h；反应结束后，加入1500mL水搅拌3h，过滤，干燥，然后加入800mL乙醇重结晶，冷却至室温，过滤，干燥3小时，收集，得科立内酯二醇双羟基衍生物为298g，纯度98.21％，收率97.30％；
3)苯甲酰科立内酯的制备：
向上一步所得科立内酯二醇双羟基衍生物的反应器中，搅拌下加入1000mL乙腈，加入1000mL(2mol/L)盐酸水溶液，控温50℃反应6小时；反应结束后，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7，减压蒸除乙腈，过滤，干燥，得粗品；用800mL异丙醚/甲醇(95％:5％)加热回流3h后，冷却至室温，过滤，收集，干燥，制到产物(-)苯甲酰科立内酯144g，收率92.41％，纯度99.46％。
(3)分步法与一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法方法比较如表1所示：
表1分步法与一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法方法比较
经过对分步法和一锅法技术方案对比研究，可以得出：
与分步法相比，一锅法在第二步酰化反应过程中，省去重新投入的碱性缚酸剂和后处理所使用的水及结晶溶剂；省去后处理时间，并且由于第一步烷基化反应中形成的有机碱盐酸盐存在，在第二步酰化反应作为催化剂催化酰化反应，提高反应速率，缩短了反应时间；而且使反应更充分更彻底，副反应少，生成杂质少，产物纯度高，收率高。
不同溶剂对苯甲酰科立内酯重结晶效果的比较：
取(-)科立内酯二醇2.1kg，按照一锅法步骤(A)、(B)、(C)制得(-)苯甲酰科立内酯粗品，平均分成21份，每份100g，分别加入下列溶剂800mL，重结晶，计算总收率，HPLC法检测纯度，统计数据如表2所示:
表2不同溶剂对(-)苯甲酰科立内酯重结晶效果
表(2)中可见，综合产物的收率和纯度分析，不同溶剂对(-)苯甲酰科立内酯重结晶效果比较为：双溶剂＞异丙醚、石油醚、乙醚、甲醇、乙醇或乙腈＞正丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、异丙醇或丙酮；由此可见，本发明使用双溶剂重结晶苯甲酰科立内酯的方法是比较有益的。
由此可见，一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法，不仅步骤简单、操作方便、节约物料、省时高效，而且苯甲酰科立内酯的纯度和收率大幅度提高，具有超乎意料的有益效果。
下面结合实施例，对本发明进一步具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入5L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇1kg(1eq)，加入1.62kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应24h至完全反应，滴加入670ml(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应6h至完全反应；向反应釜加入10L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇5L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入10L乙腈，滴加入14L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入5L异丙醚，加热回流3h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯1.48Kg，收率92.39％，纯度99.41％。
实施例2：一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入6L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇0.8kg(1eq)，加入1.55kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应10h至完全反应，滴加入590ml(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应3h至完全反应；向反应釜加入24L纯水搅拌1h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇8L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入16L四氢呋喃，滴加入8L 3mol/L盐酸水溶液，控温45℃反应4h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入8L乙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯1.17Kg，收率91.11％，纯度99.21％。
实施例3：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入5L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇0.5Kg(1eq)，加入0.89Kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应6h至完全反应，滴加入352ml(1.05eq)苯甲酰氯，控温30℃反应1h至完全反应；向反应釜加入5L纯水搅拌1h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入异丙醇5L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入10L四氢呋喃，滴加入3.5L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入12.5L正丙醚，加热回流1h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯0.72Kg，收率90.15％，纯度99.33％。
实施例4：一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入去10L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇1.5kg(1eq)，加入2.43kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应12h至完全反应，滴加入1.01L(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应6h至完全反应；向反应釜加入15L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入异丙醇7.5L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入15L四氢呋喃，滴加入10.5L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入7.5L异丙醚，加热回流3h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯2.24Kg，收率93.31％，纯度99.11％。
实施例5：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入7.5L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇1kg(1eq)，加入1.94kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应10h至完全反应，滴加入737ml(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应3h至完全反应；向反应釜加入11L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇8L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入15L乙腈，滴加入8L 3mol/L盐酸水溶液，控温45℃反应4h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入10L乙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯1.45Kg，收率90.52％，纯度99.26％。
实施例6：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入10L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇1kg(1eq)，加入1.71kg(1.05eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应6h至完全反应，滴加入737mL(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应1h至完全反应；向反应釜加入15L纯水搅拌1h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇10L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入20L四氢呋喃，滴加入7L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入15L正丁醚，加热回流1h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯1.50Kg，收率93.70％，纯度99.04％。
实施例7：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入20L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇3kg(1eq)，加入4.86kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应12h至完全反应，滴加入2.01L(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应6h至完全反应；向反应釜加入40L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇20L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入30L四氢呋喃，滴加入30L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入30L异丙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯4.30Kg，收率89.26％，纯度99.42％。
实施例8：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入12L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇1.5kg(1eq)，加入2.67kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应12h至完全反应，滴加入1.11L(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应3h至完全反应；向反应釜加入16.5L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入异丙醇10L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入22.5L乙腈，滴加入15L 3mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1h至完全反应，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入15L乙醚，加热回流6h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯2.21Kg，收率92.20％，纯度99.18％。
实施例9：一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入10L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇1kg(1eq)，加入1.79kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应10h至完全反应，滴加入0.67L(1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应2h至完全反应；向反应釜加入15L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇10L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入20L四氢呋喃，滴加入7L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入15L正丙醚，加热回流1h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯1.48Kg，收率92.46％，纯度99.12％。
实施例10：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇3kg(1eq)，加入4.86kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应12h至完全反应，滴加入2.01L(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应4h至完全反应；向反应釜加入45L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇30L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L乙腈，滴加入50L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入45L正丙醚，加热回流1h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯4.53Kg，收率94.10％，纯度99.08％。
实施例11一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇3kg(1eq)，加入5.83kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应10h至完全反应，滴加入2.21L(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应2.5h至完全反应；向反应釜加入45L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇30L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L四氢呋喃，滴加入30L 3mol/L盐酸水溶液，控温45℃反应6h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入45L乙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯4.50Kg，收率93.47％，纯度99.40％。
实施例12：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇3kg(1eq)，加入5.35kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应6h至完全反应，滴加入2.21L(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应1h至完全反应；向反应釜加入90L纯水搅拌1h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入异丙醇30L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L乙腈，滴加入21L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1.5h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入45L异丙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯4.37Kg，收率90.77％，纯度99.04％。
实施例13：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇4kg(1eq)，加入6.48kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应12h至完全反应，滴加入2.68L(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应4h至完全反应；向反应釜加入44L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇30L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L乙腈，滴加入40L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至20℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入40L异丙醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯6.01Kg，收率93.69％，纯度99.41％。
实施例14：一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇4kg(1eq)，加入7.13kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温20℃反应12h至完全反应，滴加入2.82L(1.05eq)苯甲酰氯，控温30℃反应4.5h至完全反应；向反应釜加入44L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入异丙醇40L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L乙腈，滴加入30L 3mol/L盐酸水溶液，控温45℃反应3.5h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入40L正丙醚，加热回流3h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯6.01Kg，收率93.59％，纯度99.03％。
实施例15：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇4kg(1eq)，加入7.78kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应12h至完全反应，滴加入2.95L(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应1.5h至完全反应；向反应釜加入60L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇40L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入60L四氢呋喃，滴加入28L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1.5h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入40L正丁醚，加热回流2h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯5.96Kg，收率92.83％，纯度99.12％。
实施例16：一锅法制备(+)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入25L吡啶，搅拌下加入(+)科立内酯二醇5kg(1eq)，加入8.1kg(1eq)三苯基氯甲烷，控温10℃反应12h至完全反应，滴加入3.35L(1eq)苯甲酰氯，控温20℃反应5h至完全反应；向反应釜加入50L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇25L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入50L四氢呋喃，滴加入50L 1mol/L盐酸水溶液，控温30℃反应12h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入25L乙醚，加热回流6h后，压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科立内酯7.32Kg，收率91.30％，纯度99.37％。
实施例17：一锅法制备(-)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入30L吡啶，搅拌下加入(-)科立内酯二醇5kg(1eq)，加入8.91kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应10h至完全反应，滴加入3.52L(1.05eq)苯甲酰氯，控温30℃反应4h至完全反应；向反应釜加入60L纯水搅拌2h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入乙醇50L,加热回流1h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入50L乙腈，滴加入45L 3mol/L盐酸水溶液，控温45℃反应5h至完全反应，将反应体系降温至10℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入50L异丙醚，加热回流3h后，压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科立内酯7.36Kg，收率91.61％，纯度99.23％。
实施例18：一锅法制备(±)苯甲酰科立内酯
向底部带滤芯的反应釜中加入50L吡啶，搅拌下加入(±)科立内酯二醇5kg(1eq)，加入9.72kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控温30℃反应8h至完全反应，滴加入3.68L(1.1eq)苯甲酰氯，控温30℃反应2h至完全反应；向反应釜加入60L纯水搅拌3h，得悬浮液，向反应釜内通入氮气，通过釜底的滤芯将悬浮液压滤，再向反应釜中加入甲醇30L,加热回流2h，将液体压滤，得固体粉末；向反应釜中加入80L四氢呋喃，滴加入40L 6mol/L盐酸水溶液，控温60℃反应1h至完全反应，将反应体系降温至0℃，加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH＝7；将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除，压滤得到粗品；向反应釜内加入75L正丁醚，加热回流3h后，压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科立内酯7.26Kg，收率90.55％，纯度99.08％。

Claims (10)

1.一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯，包含以下步骤：
(A)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂S1，加入科立内酯二醇，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，进行伯羟基位置的烷基化反应，控温10-30℃条件下搅拌反应6-12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系；
(B)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：将所述步骤(A)获得的溶剂S1反应体系控温0-30℃条件下，滴加入苯甲酰氯，进行伯羟基位置的水解反应，搅拌反应1～6h，至反应完全；加入纯水搅拌1-3h，打入氮气，压滤，加入溶剂S2，回流1-4小时，冷却至室温，压滤，制得科立内酯二醇双羟基衍生物；
(C)苯甲酰科立内酯的制备：向反应釜内加入溶剂S3，滴加酸性溶液，控温30-60℃条件下反应1-12h，至反应完全，在0-20℃条件下，用碱性溶液调PH值到中性，将体系中溶剂S3减压蒸出，压滤，得苯甲酰科立内酯粗品；向反应釜中加入重结晶溶剂，回流1-6h，冷却至室温，压滤，收集产物，干燥，制得苯甲酰科立内酯纯品；
所述科立内酯二醇的结构式为：
所述科立内酯二醇伯羟基衍生物的结构式为：
所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：
所述苯甲酰科立内酯的结构式为：
所述溶剂S1为吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种；
所述溶剂S1在步骤(A)烷基化反应中用作缚酸剂，与烷基化反应产生中产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，所述有机碱盐酸盐保留在反应体系中，用于步骤(B)仲羟基位置酰化反应的催化剂；
所述溶剂S1在步骤(B)酰化反应中与氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，进一步催化酰化反应；
所述溶剂S2为乙腈，丙酮，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或两种混合；
所述溶剂S3为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃中的一种；
所述酸性溶液为盐酸、甲酸、醋酸、亚硫酸、硼酸、磷酸的水溶液中的一种；
所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
所述重结晶溶剂为溶剂S4，溶剂S5或混合溶剂S4/S5，；
所述溶剂S4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种；所述所述溶剂S5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或乙腈中的一种；所述混合溶剂S4/S5为溶剂S4和溶剂S5混合溶剂，溶剂S4和溶剂S5的体积百分比为80％:20％～99％:1％。
2.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂S1为吡啶。
3.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述科立内酯二醇与所述溶剂S1的质量体积比为1:5～1:10；科立内酯二醇与所述三苯基氯甲烷的摩尔质量比为1:1～1:1.2；科立内酯二醇与所述溶剂S1在烷基化反应中与氯化氢生成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2。
4.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，科立内酯二醇与所述苯甲酰氯的摩尔质量比为1:1:～1:1.2；科立内酯二醇与纯水的质量体积比为1:10～1:30；科立内酯二醇与所述溶剂S2的质量体积比为1:5～1:20；科立内酯二醇与所述溶剂S1在酰化反应中与氯化氢形成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1～1:1.2。
5.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合。
6.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所述溶剂S3为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种。
7.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所述酸性溶液为盐酸水溶液或醋酸水溶液，盐酸水溶液或醋酸水溶液摩尔浓度为1～6mol/L；所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾饱和溶液。
8.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，科立内酯二醇与所述酸性溶液的质量体积比为1:0.5～1:3；科立内酯二醇与所述溶剂S3的质量体积比为1:7～1:20。
9.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所述重结晶溶剂为溶剂S4时，所述科立内酯二醇与溶剂S4的质量体积比为1:10～1:20；所述重结晶溶剂为溶剂S5时，所述科立内酯二醇与溶剂S5的质量体积比为1:8～1:18；所述重结晶溶剂为混合溶剂S4/S5时，所述科立内酯二醇与混合溶剂S4/S5的质量体积比为1:8～1:20。
10.如权利要求1所述的一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，所述科立内酯二醇包括(±)科立内酯二醇、(-)科立内酯二醇和(+)科立内酯二醇；所述苯甲酰科立内酯包括包括(±)苯甲酰科立内酯科立内酯、(-)苯甲酰科立内酯和(+)苯甲酰科立内酯。
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