CN102977011A - 制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法，用于合成和纯化3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)和其它的吡啶胺，并使用甲基异丁酮(MIBK)作为反应溶剂。本发明的方法通过减少例如水解的副反应克服了现有技术中的不利因素，消除了对于既困难又费力的纯化方法的需求，并且提供了高产率的纯净产品。本发明涉及新的结晶多晶形物形式的氟啶胺，以及这些多晶形物的混合物。本发明还提供了制备新型多晶形物及含有该多晶形物的药用组合物的方法，和使用该多晶形物作为杀虫剂在抵御对农业和园艺农作物有害的生物方面的使用方法。

Description

制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法
本申请是申请号为200680043978.X，申请日为2006年11月23日，发明名称为“制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及吡啶胺的合成，并更特别地涉及对N-苯基吡啶胺的改进的合成方法，所述胺例如-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺(fluazinam))，一种杀虫剂。本发明涉及氟啶胺的新的结晶多晶形物，其制备方法，含有该多晶形物的组合物以及其作为杀虫剂的应用。
背景技术
某些具有杀虫活性的吡啶胺可用于抵御有害的生物，例如昆虫，螨虫，真菌，细菌和啮齿动物。例如美国专利US4,140,778中公开了具有灭鼠活性的化合物，以及在美国专利US3,965,109和US3,926,611中公开了具有杀虫活性的化合物。
美国专利US4,331,670公开并要求了对在吡啶环上具有特殊取代基的N-吡啶胺的保护。这些化合物用于抵御对工业产品，种子和水果的贮存有害的昆虫，螨虫，真菌，细菌和啮齿动物以及在农业和园艺农作物和高地方面控制有害生物的生长是有效的。这些化合物之一，氟啶胺目前已经市场化用于治理核盘菌腐病，后者是莴苣的一种主要疾病，是由两种壤生真菌引起的：小核盘菌和核盘菌。氟啶胺和其它的杀菌剂例如啶酰菌胺(boscalid)，环酰菌胺(fenhexamid)和咯菌腈(fludioxonil)也在抵抗由小核盘菌和核盘菌引起的除莴苣外的农作物疾病方面显示出效力。
人们也已了解到3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)有助于容器育苗的桃叶珊瑚科植物免于南方枯萎病，后者是一种有害的热天疾病，会对苗圃和绿化用的开花乔木，灌木，和草本装饰植物产生不利影响。
氟啶胺具有广谱抗菌作用并对植物疾病表现出良好的预防作用。氟啶胺在对具有苯并咪唑和/或二甲酰亚胺抗性的灰霉菌方面表现出良好的活性。田地测试表明了氟啶胺在抗马铃薯疫霉菌(Phycophthorainfestan)方面优异的活性。通过对田地重复处理，氟啶胺还表现出能够显著降低螨虫的数量。(ACS Symposium Series1995584，443-8)。
美国专利US4,331,670的内容在此全部引作参考，其中公开了按照如下方式制备例如氟啶胺的吡啶胺的偶合过程。
Figure BDA00002490192100021
该反应利用THF或DMF作为溶剂，分别得到报道的75％和22％的产率。前述的溶剂使得反应受到许多不利影响。例如，THF是一种可燃的非安全溶剂，其闪点较低而且是过氧化物形成的来源；因此其大规模应用受到极大限制。此外，例如THF和DMF的质子惰性溶剂是可与水混溶性的并且用于循环的共沸物中含有大量的水。水的存在降低了反应的产率，一方面是由于反应物未完全消耗，另一方面由于水解副产物的生成。例如，一个竞争性副反应是化合物(1A)在水的存在下生成式(4)的副产物。该反应显著降低了最终产物的产率。
Figure BDA00002490192100022
此外，现有技术中的方法包括非常繁琐的再加工步骤，包括萃取到第三溶剂-乙酸乙酯中并在硅胶中纯化，这都不适用于大规模生产。这些复杂的纯化步骤对于除去在反应中形成的大量杂质例如上述水解产物来说是必需的，对于去除在高于40℃的温度加速形成的焦油以及未完全消耗的两种反应物(1A)和(2A)(主要是由于在稀释条件下少于8.2％w/v的反应物传递到溶剂发生反应)来说也是必需的。
到目前为止，仍然没有简单的用来纯化氟啶胺的方法能够用于大规模生产高纯度的氟啶胺。也没有人了解结晶多晶形物形式的氟啶胺。因此在技术上迫切需求对氟啶胺和其它吡啶胺进行制备和纯化的有效方法，该方法能够克服现有技术中的不利因素和缺陷。
发明内容
本发明涉及改进的方法用于合成3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)和其它的吡啶胺，并使用甲基异丁酮(MIBK)作为反应溶剂。本发明的方法通过减少例如水解的副反应克服了现有技术中的不利因素，消除了对于既困难又费力的纯化方法的需求，并且提供了更高产率的纯净产品。在另一方面，本发明涉及新的结晶多晶形物形式的氟啶胺，以及这些多晶形物的混合物。本发明还提供了制备新型多晶形物及含有该多晶形物的杀虫剂组合物的方法，和使用该多晶形物作为杀虫剂在抵御对农业和园艺农作物有害的生物方面的使用方法。
正如在此关注的那样，本发明的申请人意外地发现使用MIBK作为反应溶剂用来制备氟啶胺和其它的吡啶胺时可以提供更加有效的方法，该方法减少了劳动强度并且极大地改善了吡啶胺产品的产率和纯度。这意味着对现有技术中使用THF和DMF作为溶剂的方法的一个意义重大的改进。首先，化学产率从使用DMF时的22％和使用THF时的75％提高到约98％。此外，本发明的方法通过简单的结晶步骤代替繁重的塔纯化步骤使得再加工步骤更加简便易行。
不欲拘于任何特殊的机理或理论，被认为由MIBK的几种有利性能产生的优点包括：1)容易的再循环和改进的安全性；2)与THF含水量(5％)相比再循环溶剂更低的含水量(1.6％)；3)低的水溶性和4)对温度波动降低的敏感性。MIBK的低水溶性使得存在于反应过程的水量最小，从而降低了水解副产物的量并增加了产率。对温度波动降低的敏感性是重要的，尤其因为反应剧烈放热，而且在高温下产生大量的焦油。
此外，现有技术的方法中的一个不利因素是两种反应物(1A)和(2A)的不完全消耗，主要是由于反应是在被稀释的条件(少于8.2重量/体积(w/v)的反应物对溶剂)下进行。特别地，当使用例如THF，DMF的溶剂或其它水溶性溶剂时，反应不能在浓缩的条件下进行，因为反应中产生并存在于反应物中的高浓度的水会增加水解副产物的量，由此降低产率。当使用MIBK作溶剂时没有发现这种现象，主要由于其低的水溶性。事实上，申请人意外地发现反应越浓缩，观察到水解反应越少。MIBK的使用由此允许反应在更浓缩的条件下进行，极大地增加了反应的效率。
作为在此使用的术语“反应物对溶剂比”是指在反应混合物的每单位体积的溶剂中式A和B(或式1和2或式1A和2A)的反应物的总重量，用每单位体积的重量百分比(W/V)表示。在一种具体实施方式中，反应物对溶剂比为至少约10％。优选地，反应物对溶剂比为至少约25％，更优选地为至少约40％重量/体积(W/V)。
因此，本发明的目的之一是提供一种用于制备用结构式(I)表示的吡啶胺化合物的新的方法。
其中X是三氟甲基基团，卤素原子，C1-C6烷基基团或C1-C6烷氧基基团；n是介于0-4的整数，R是氢原子或乙酰基团；Y是氢原子，卤素原子，C1-C6烷氧基基团，C1-C6硫代烷基(thioalkyl)基团，烷基硫基团，羟基基团，叠氮基基团，苯氧基基团或是苯基被羟基取代的苯氧基基团；以及Z1，Z2和Z3分别是三氟甲基基团或硝基基团。
按照本发明的方法，这些吡啶胺是这样合成的，将式(A)的化合物与式(B)的化合物在碱存在的情况下反应，其中式(A)和(B)中的X，Y，Z1，Z2，Z3和n定义如上，并且U和W中的一个是氨基而另一个是离去基，例如卤素、烷基磺酰基、芳基磺酰基，其中MIBK用作反应溶剂。
Figure BDA00002490192100051
在一种实施方式中，MIBK用作纯溶剂。在此使用的术语“纯溶剂”是指至少约98％的纯度。在另一种实施方式中，MIBK为至少约99％纯度。在另外一种实施方式中，MIBK为至少约99.5％纯度。在另外一种实施方式中，MIBK为至少约99.8％纯度。在另一种实施方式中，使用含水少于约2％的循环的MIBK。在一种优选的实施方式中，使用含水1.6％的MIBK的循环共沸物。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种方法用于制备用式(3)表示的被称为氟啶胺的吡啶胺，其通过在碱存在的情况下将式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，其中U和W中的一个是氨基而另一个是离去基，选自卤素，烷基磺酰基和芳基磺酰基，使用MIBK作为反应溶剂。
该过程在碱中进行，优选选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，氢化物，碱土金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐。
在一种优选的实施方式中，碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备式(3)表示的被称为氟啶胺的吡啶胺的方法，是将式(1A)的化合物与式(2A)的化合物反应，使用MIBK作为反应溶剂。
Figure BDA00002490192100061
该过程在碱中进行，优选选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，氢化物，碱土金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐。
在一种优选的实施方式中，碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明的另一个目的是提供用于纯化式(I)表示的化合物的方法，该方法包括从溶剂或溶剂的混合物中结晶所述化合物的步骤。优选使用有机溶剂或多种有机溶剂的混合物用于结晶。在结晶步骤中优选的有机溶剂是乙醇。
本发明还有另外一个目的是提供用于纯化氟啶胺的方法，该方法包括从溶剂或溶剂的混合物中结晶所述化合物的步骤。在结晶步骤中优选的有机溶剂是乙醇。正如在此关注的那样，在此所述的结晶方法可能导致形成氟啶胺的新型多晶形物形式，或是其混合物。这些多晶形物形式或混合物因此也构成本发明的部分。
由此，从另一个方面，本发明提供了新型多晶形物形式的氟啶胺，及其制备方法。在一种实施方式中，本发明提供了氟啶胺的新的结晶多晶形物形式，被称为“形式I”。形式I具有大致如图1所示的X射线粉末衍射图，其具有在如下一个或多个位置的特征峰(以角度2θ(+/-0.2°θ)表示)：8.7、10、12.0、13.7、14.5、17.4、18.5、19.7、21.8、22.9、和30.2。形式I还具有如图2所示的在3000cm-1的红外谱图，在大约3390cm-1附近具有特征峰。形式I还具有大致如图3所示的差示扫描量热(DSC)曲线图，当采用差示扫描量热仪以每分钟10℃的速度扫描时，其特征在于在约115.5℃附近出现主吸热峰。形式I通常以棱柱的形式结晶，如在此所述的典型的大的黄色棱柱。
在另一种实施方式中，本发明提供了氟啶胺的新的结晶多晶形物形式，被称为“形式II”。形式II具有大致如图4所示的X射线粉末衍射图，其具有在如下一个或多个位置的特征峰(以角度2θ(+/-0.2°θ)表示)：7.4、10.4、13.4、15.1、18.95、20、20.4、21.05、21.3、22.2、24.9、27.15、28.6和30.5。形式II还具有如图5所示的在3000cm-1的红外谱图，在大约3375cm-1附近具有特征峰。形式II还具有大致如图6所示的DSC曲线图，当采用差示扫描量热仪以每分钟10℃的速度扫描时，其特征在于在约109℃附近出现主吸热峰。形式II通常以针状物的形式结晶，典型的为明黄色针状物。
在另一种实施方式中，本发明提供了氟啶胺的多晶形物形式I和形式II的混合物。该混合物具有大致如图7所示的X射线粉末衍射图，大致如图8所示的在3000cm-1的红外谱图，和大致如图9所示的DSC曲线图，采用差示扫描量热仪以每分钟10℃的速度扫描。
在另一方面，本发明提供了用于制备氟啶胺形式I和形式II的新型多晶形物的方法，以及制备多晶形物的混合物的方法。
在一种实施方式中，形式I的氟啶胺可以这样制备：从选自乙醇，乙腈，二氯甲烷和正己烷的溶剂中结晶氟啶胺；并分离得到的晶体。在一种优选的实施方式中，该方法包括制备该化合物在一种或多种上述溶剂中的溶液，优选加热直到完全溶解，冷却溶液直到结晶出现，然后分离该结晶。
在另一种实施方式中，形式I和形式II的氟啶胺可以通过使用不同的结晶条件从乙醚中结晶出氟啶胺来制备。为了制备形式I，将氟啶胺溶解在乙醚中，优选在室温下，并将烧瓶暴露在环境中使溶剂缓慢挥发。逐渐开始出现结晶，通常是大的黄色棱柱形状，然后分离该结晶。要制备形式II时，也如上所述将化合物溶解在乙醚中，但是使溶剂从烧瓶中快速挥发。这会导致结晶的形成，通常是明黄色针状物，然后分离该结晶。
在另一种实施方式中，形式II可以这样制备，按如上所述形式I的方式制备氟啶胺的乙醇溶液。然而，并非通过冷却沉淀出产品，而是将溶液暴露于环境中，从而使得部分溶剂缓慢挥发。逐渐开始出现结晶，通常是明黄色针状物，然后分离该结晶。
在另一种实施方式中，形式I和形式II的混合物这样制备，从选自异丙醇，正己烷和甲苯的溶剂中结晶氟啶胺，然后分离得到的结晶。在一种优选的实施方式中，该方法包括制备氟啶胺在一种或多种上述溶剂中的溶液，优选加热直到完全溶解，冷却该溶液直到结晶出现，并分离该结晶。
形式I和形式II的混合物也可以这样制备，将氟啶胺溶解于所述化合物可溶的溶剂中，加入反溶剂，并分离得到的结晶。在一种优选的实施方式中，溶剂是丙酮。在另一种优选的实施方式中，反溶剂是水。
在另一方面，本发明提供了包括新的结晶多晶形物的杀虫剂组合物，其可用于控制和抵御在农业和园艺农作物和高地方面生长的有害生物例如昆虫，螨虫，真菌和细菌。在一种实施方式中，该组合物包括结晶的多晶形形式I的氟啶胺；以及可接受的辅助剂(adj uvant)。在另一种实施方式中，该组合物包括结晶的多晶形形式II的氟啶胺；以及可接受的辅助剂。在另外一种实施方式中，该组合物包括结晶的多晶形形式I和形式II的氟啶胺的混合物；以及可接受的辅助剂。
本发明还涉及抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的方法，是通过接触昆虫，螨虫，真菌和细菌或将其暴露于有效剂量的本发明组合物中。
本发明还涉及保护农作物和高地的方法，包括由此得到的工业产品，例如种子和水果，是通过向农作物或产品施加有效剂量的本发明的组合物。
通过下文的详细说明，本发明的进一步的实施方式和应用的全部范围将变得明显。但是，应当理解用来表示本发明优选实施方式的详细说明和专门的实施例，在此给出仅作说明之用，对本领域技术人员来说，在本发明的精神和范围之内的各种变化和改进将是显然的。
附图说明
图1是氟啶胺形式I的X射线粉末衍射图。
图2是氟啶胺形式I的FT红外谱图(在3000cm-1的范围)。
图3是氟啶胺形式I的差示扫描量热(DSC)曲线图。
图4是氟啶胺形式II的X射线粉末衍射图。
图5是氟啶胺形式II的FT红外谱图(在3000cm-1的范围)。
图6是氟啶胺形式II的差示扫描量热(DSC)曲线图。
图7是氟啶胺形式I和形式II的混合物的X射线粉末衍射图。
图8是氟啶胺形式I和形式II的混合物的FT红外谱图(在3000cm-1的范围)。
图9是氟啶胺形式I和形式II的混合物的差示扫描量热(DSC)曲线图。
具体实施方式
一方面，本发明涉及用于合成3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)和其它吡啶胺的改进方法，其使用甲基异丁酮(MIBK)作为反应溶剂。本发明的方法通过减少例如水解的副反应克服了现有技术中的不利因素，消除了对于既困难又费力的纯化方法的需求，并且提供了高产率的纯净产品。
不欲拘于任何特殊的机理或理论，人们认为，尽管在反应的再加工步骤需要水，特别是当通过酸化来分离产品时，但是水在化合物A和化合物B之间的偶合反应中是负面角色。特别地，人们认为水通过产生水解副产物会导致反应物的不完全消耗。水的引入有三个不同的来源：1)通过中和释放出的盐酸按化学计量产生的水；2)反应中使用的例如KOH和NaOH的固态无机碱中含有10-15％的水；3)使用作为与水的共沸物的再循环的水混溶性溶剂例如THF，DMF和DMSO引入水。
为避免这些问题，现有技术中在THF或DMF中的反应是在极度稀释的条件下进行，以便使水的浓度最小。但是，这会导致反应产率和效率的显著降低。
正如在此关注的，申请人筛选了几种具有不同水溶性的溶剂，作为反应溶剂用于按照上文所述的方案来合成氟啶胺和其它吡啶胺。表1表示了几种测试溶剂的物理参数。
表1：几种有用溶剂的物理参数
申请人惊奇地发现，MIBK是用于偶合反应的优越溶剂。将MIBK作为76％的溶剂共沸物进行蒸馏。但是，因其较低的水溶性，在静置后分为两层，富有机物层含有约98.40％的MIBK，而富水层含有约1.6％的MIBK。MIBK是研究的几种溶剂中，唯一在其共沸物中的含水量(24％)与在其再循环溶剂中的含水量(1.6％)显著不同的溶剂。
不欲拘于任何特殊的机理或理论，人们将MIBK作为反应溶剂的优点，至少部分地，归因于其独特的性质，包括其低的水溶性和再循环溶剂中低的含水量。
通过只允许最少量的“有效水”干扰反应，MIBK被发现是克服过多水生成问题的最佳溶剂。将反应与过多的水屏蔽开来的MIBK的低水溶性，使其能够用于更加浓缩的系统。这对于改善大规模生产的化学产率和体积产率都是最理想的。确实的，化学产率从75％改善到98％，体积产率(即反应物对溶剂比)从8.2％改善到至少约40％w/v。
使用MIBK的另一个优点是MIBK的已知的与其它溶剂相比对于温度波动低得多的敏感性。这是很重要的，因为反应剧烈放热并且在高温下会产生大量的焦油。使用MIBK作为溶剂通过简单的结晶来代替塔纯化还能够使再加工更加容易。
因此本发明的一个目的是提供新的方法，该方法使用在制备以结构式(I)表示的吡啶胺化合物中非常有效的溶剂。
其中X是三氟甲基基团，卤素原子，C1-C6烷基基团或C1-C6烷氧基基团；n是为0，1，2，3或4的整数，R是氢原子或乙酰基团；Y是氢原子，卤素原子，C1-C6烷氧基基团，C1-C6硫代烷基基团，羟基基团，叠氮基基团，苯氧基基团或是其中苯基被羟基取代的苯氧基基团；以及Z1，Z2和Z3独立地是三氟甲基基团或硝基基团。
按照本发明的方法，这些吡啶胺是这样合成的，将式(A)的化合物与式(B)的化合物在碱存在的情况下反应，其中式(A)和(B)中的X，Y，Z1，Z2，Z3和n定义如上，并且U和W中的一个是氨基而另一个是离去基，选自卤素，烷基磺酰基，芳基磺酰基，其中MIBK用作反应溶剂。在一种实施方式中，使用MIBK作为纯溶剂。在另一种实施方式中，使用含水约1.6％的MIBK的再循环共沸物。
Figure BDA00002490192100121
术语“C1-C6烷基基团”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示直链，支链或环形(例如环烷基)，饱和或不饱和(例如烯基，炔基)基团，后者仅当烷基链的碳原子个数大于或等于2时，并且可以包含混合结构。饱和的烷基基团的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基，等等。烯基基团的例子包括乙烯基，烯丙基，丁烯基等。炔基基团的例子包括乙炔基，丙炔基等。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
C1-C6烷基基团可以是非取代的，也可以是被一个或多个取代基取代的，取代基选自羟基，烷氧基，芳氧基，烷基芳氧基，杂芳氧基，氧代(oxo)，环烷基，苯基，杂芳基，杂环基，萘基，氨基，烷氨基，芳氨基，杂芳氨基，二烷氨基，二芳氨基，烷基芳氨基，烷基杂芳氨基，芳基杂芳氨基，酰基，酰氧基，硝基，羧基，氨基甲酰基，酰胺基(carboxamide)，氰基，磺酰基，磺酰氨基，亚磺酰基，亚磺酰氨基，巯基，C1-C6硫代烷基芳硫基，或C1-C6烷基磺酰基基团。任何取代基可以是非取代的或被任一前述取代基进一步取代的。
术语“芳基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示含有6-14个环碳原子的芳香环系统。芳基环可以是单环，双环，三环，等等。芳基的非限制性的例子有苯基，萘基包括1-萘基和2-萘基，等等。该芳基可以是非取代的，也可以是被一个或多个前述的烷基取代基取代的。
术语“C1-C6烷氧基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示与氧原子联接的如上述的C1-C6烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等等。术语“苯氧基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示与氧原子联接的苯基。C1-C6烷氧基或苯氧基可以是非取代的，也可以是被一个或多个前述的烷基取代基取代的。
术语“C1-C6硫代烷基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示与硫原子联接的如上述的C1-C6的烷基。硫代烷基的非限制性的例子有硫代甲基，硫代乙基，硫代正丙基，硫代异丙基，硫代正丁基，硫代叔丁基等等。C1-C6的硫代烷基可以是非取代的，也可以是被一个或多个前述的烷基取代基取代的。
术语“三氟甲基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示CF3基团。术语“羟基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示OH基团。术语“卤素”或“卤”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示氯，溴，氟和碘。术语“叠氮基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示N3基团。术语“乙酰基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示COCH3基团。术语“硝基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示NO2基团。术语“氨基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示NH2基团。术语“磺酰基”在此单独使用或作为另一个基团的一部分表示-S(O)2-。烷基磺酰基基是指磺酰基上联接有如上述的烷基基团。芳基磺酰基基是指磺酰基上联接有如上述的芳基基团。
在另一个实施方式中，本发明还提供了用于制备如式(3)所示的氟啶胺的方法，是通过在碱存在的情况下将式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，其中U和W中的一个是氨基而另一个是离去基，选自卤素，烷基磺酰基，芳基磺酰基，其中MIBK用作反应溶剂。
Figure BDA00002490192100141
本发明的方法是在碱中进行进行的。优选地，碱选自碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钠，碳酸钾)，氢化物(例如氢化钠，氢化钾)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁，氢氧化钙)和碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁，碳酸钙)。优选的碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
优选地，反应物对溶剂比大于约10％w/v。更优选地，反应物对溶剂比大于约25％w/v，并且最优选地，反应物对溶剂比大于约40％w/v。这与现已技术的方法中在稀释的反应条件(小于8.2％w/v的反应物对溶剂比)下导致反应物(A)和(B)反应不完全从而降低产率相比具有了优势。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备被称为氟啶胺的吡啶胺(如式(3)所示)的方法，是通过将式(1A)的化合物与式(2A)的化合物反应，使用MIBK作反应溶剂。
Figure BDA00002490192100142
本发明的方法是在碱中进行的。优选地，碱选自碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钠，碳酸钾)，氢化物(例如氢化钠，氢化钾)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁，氢氧化钙)和碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁，碳酸钙)。优选的碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
优选地，反应物对溶剂比大于约10％w/v。更优选地，反应物对溶剂比大于约25％w/v，并且最优选地，反应物对溶剂比大于约40％w/v。这与现已技术的方法中在稀释的反应条件(小于8.2％w/v的反应物对溶剂比)下导致反应物(A)和(B)反应不完全从而降低产率相比具有了优势。
在这一新的方法中优选的溶剂是纯MIBK(例如至少约98％的纯度)或含水低于2％的再循环的MIBK。含水优选低于约1.9％，更优选低于约1.75％，最优选低于约1.6％。在一种优选的实施方式中，使用含水约1.6％的MIBK的再循环共沸物。MIBK的低水溶性特征允许反应在更浓缩的条件下进行，显著地增加了反应的效率。
总的来说，由于偶合反应的放热特性，反应的温度在大约第一个小时被维持在约0-20℃或更低。然后，反应可以升至室温(约25-30℃)，并在此温度下搅拌直至反应完成，通常从约2-3小时到约24小时。再加工(work-up)包括酸化，例如加入象HCl或H2SO4的酸。形成两相的混合物。然后分离有机层，在挥发掉溶剂后分离出产品。
式(I)的化合物的纯化是通过从一种溶剂或多种溶剂的混合物中，优选从有机溶剂或多种有机溶剂的混合物中结晶该混合物完成。由此，在一种实施方式中，本发明提供了一种方法用于纯化式(I)的化合物，是通过从一种溶剂或多种溶剂的混合物中结晶该混合物完成。在一种实施方式中，式(I)的化合物是由结构式(3)表示的氟啶胺。结晶步骤中优选的有机溶剂是乙醇。适用等级的乙醇包括80-100％的乙醇。乙醇可以是湿的或干的。
结晶可以按照现有技术中已知的那样完成，例如通过将所需的化合物混合在适量的溶剂或溶剂混合物中，加热使其溶解，并冷却使产品沉淀。可选择地，将化合物溶解在一种溶剂中，并加入第二种化合物不溶或者微溶的溶剂，直到出现沉淀。象现有技术中已知的那样，反应还可以使用合适的化合物晶种作为种子以诱导沉淀。
正如在此关注的那样，在此描述的结晶方法可能会导致形成一种或多种新型多晶形物形式的氟啶胺，或其混合物。由此，在另一方面，本发明大体上地指向新型多晶形物形式的氟啶胺，在此称之为“多晶形形式I”和“多晶形形式II”，以及所述多晶形物的混合物。本发明还提供了用于制备该新型多晶形物以及含有该多晶形物的药用组合物的方法，和将其用于抵御对农业和园艺农作物有害的生物的方法。
固体以无定形或结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子以三维晶格的形式排布。当化合物从溶液或浆液中重结晶时，其可能以不同的空间晶格排布结晶，该性质被称为“多晶形性”，每一个不同的晶体形式被称为“多晶形物”。已知物质的不同的多晶形物形式可以在一种或多种物理性能上彼此不同，例如溶解性和解离性，真密度，晶体形状，压实行为，流动性，和/或固态稳定性。当化学物质以两种(或更多种)多晶形物形式存在时，在一定温度下经过足够长时间后，不稳定的形式通常会转化成在热动力学上更加稳定的形式。当这种转化不快时，在热动力学上不稳定的形式被称为“亚稳态”形式。总的来说，稳定的形式具有最高的熔点，最低的溶解性及最大的化学稳定性。然而，在正常的贮存条件下，亚稳态形式可以具有足够的化学和物理稳定性从而使其能以商品形式应用。而且，尽管亚稳态形式不那么稳定，但其可能具有比稳定的形式更受欢迎的性能，例如更好的造型能力，改进的水分散性等等。
对于氟啶胺来说，没有已知的结晶形式存在。本申请的发明人，在经过大量的试验后，发现了两种新的结晶形式的氟啶胺，称之为形式I和形式II。这两种形式具有不同的光谱特性，正如它们显著不同的差示扫描量热(DSC)曲线图，X射线衍射图和红外(IR)谱图所显示的那样。
形式I
在一种实施方式中，本发明提供了新的结晶多晶形物形式的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)，被称为“形式I”。这种新的、令人吃惊的多晶形物的特征在于，例如DSC，X-射线粉末衍射图和/或红外谱图。
例如，如图1所示，形式I具有X射线粉末衍射图，其具有在如下一个或多个位置的特征峰(以角度2θ(+/-0.2°θ)表示)：8.7、10、12.0、13.7、14.5、17.4、18.5、19.7、21.8、22.9、和30.2。该X射线粉末衍射是在Philips粉末衍射仪PW1050/70上于40kV和30mA下操作采集的，使用CuKα辐射(波长等于
Figure BDA00002490192100161
)和衍射光石墨单色仪。典型的θ-2θ扫描范围是3-35°2θ，步进尺度是0.05°，每步的计时是0.5秒。
使用玛瑙钵和杵将样品研磨。然后将得到的粉末压入铝制样品夹的20mm*15mm且深0.5mm的空洞内。
而且，如图2(仅显示了3000cm-1的范围)所示，形式I还具有在3390cm-1附近具有特征峰的红外(IR)谱图，是使用Mettler ToledoAutochem(ATR方法，MCT检测器)的傅立叶变换红外(FT-IR)光谱仪ReactI RTM1000，菱形窗口，DuraSample1I RTM取样器测量的。菱形传感器具有标准的ZnSe光学聚焦。粉末样品在制样器中被压缩并以4cm-1的解像度进行256次扫描。
而且，如图3所示，形式I还具有差示扫描量热(DSC)曲线图，当采用Mettler Toledo的具有821e模块的DSC测量时，其特征在于在约115.5℃附近出现主吸热峰。在以2的扫描速率和/或每分钟10℃下进行的测量过程中，称重后的样品(2-4mg)被用氮气流清洗。使用40μL的铝制标准坩锅。使用STARe软件完成评估。在此使用的“约115.5℃”是指从114℃到117℃。由此考虑，应当理解通过一台特定的差示扫描量热仪测量的吸热依赖于多个因素，包括加热速率(即扫描速率)，使用的校正标准，校正仪器，相对湿度，及测试样品的化学纯度。由此，通过上述规定的DSC仪器测量的吸热可能会变化达±1.5℃之多。
形式I通常以棱柱的形式结晶，如在此所述的典型的大的黄色棱柱。
在另一方面，本发明提供了制备新的氟啶胺多晶形物形式I的方法。形式I可以这样制备，将氟啶胺溶解在适量的溶剂或溶剂混合物中，加热使其溶解，然后冷却沉淀出产品。可选择地，将氟啶胺溶解在氟啶胺可溶的溶剂中，并加入第二种该化合物不溶或者微溶的溶剂(反溶剂)，直到出现沉淀。象现有技术中已知的那样，反应还可以使用形式I的晶种作为种子以诱导沉淀。
用于制备形式I的氟啶胺初始材料可以是任何形式的氟啶胺，包括按照美国专利US4,331,670制备的氟啶胺，无定形氟啶胺，形式II氟啶胺，形式I和形式II氟啶胺的混合物，或是现有技术中已知的任意其它的氟啶胺。
例如，在一种实施方式中，形式I可以这样制备，从选自乙醇，乙腈，二氯甲烷和正己烷的溶剂中结晶氟啶胺，并分离得到的结晶。在一种优选的实施方式中，该方法包括制备氟啶胺在一种或多种前述溶剂中的溶液，优选通过加热直至溶解完全，然后冷却溶液直至出现结晶。通常，在室温(在此限定为约20℃到约25℃)下冷却溶液已经足够，然而，可以将溶液冷却至更低的温度，例如0℃，5℃，10℃，15℃等等。然后可以通过现有技术中已知的任何方便的方法来分离结晶，例如过滤，离心等。
形式I还可以通过从乙醚中结晶氟啶胺来制备，将氟啶胺溶解在乙醚中，优选在室温下，并将烧瓶部分敞开放置以便溶剂缓慢挥发。逐渐地，开始出现结晶，通常以大的黄色棱柱的形式出现，然后以传统的方式将其分离。一般说来，在结晶开始出现前只有一部分的溶剂挥发，例如约占挥发到空气中的溶剂的约10-90％，导致形式I结晶的出现。
形式II
在另一种实施方式中，本发明提供了新的结晶多晶形物形式的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)，被称为“形式II”。这种新的、令人吃惊的多晶形物的特征在于，例如DSC，X-射线粉末衍射图和/或红外谱图。
例如，如图4所示，形式II具有X射线粉末衍射图，其具有在如下一个或多个位置的特征峰(以角度2θ(+/-0.2°θ)表示)：7.4、10.4、13.4、15.1、18.95、20、20.4、21.05、21.3、22.2、24.9、27.15、28.6和30.5。该X射线粉末衍射是如上文所述进行测量的。
而且，如图5(仅显示了3000cm-1的范围)所示，形式II还具有在大约3375cm-1附近具有特征峰的红外(IR)谱图，是使用如上文所述的傅立叶变换红外(FT-IR)光谱仪测量的。
而且，如图6所示，形式II还具有差示扫描量热(DSC)曲线图，当采用单回归系统时，其特征在于在约109℃(形式II成为液体)附近出现主吸热峰。曲线进一步显示了由向形式I转化结晶导致的在约115.5℃的吸热。该曲线是使用如上文所述的差示扫描量热仪测量的。在此使用的“约109℃”是指从约107.5℃到约110.5℃。
形式II通常以针状物的形式结晶，典型的为明黄色针状物。
在另一方面，本发明提供了制备新的氟啶胺多晶形物形式II的方法。形式II可以这样制备，将氟啶胺溶解在适量的溶剂或溶剂混合物中，加热使其溶解，然后冷却沉淀出产品。可选择地，将氟啶胺溶解在可溶的溶剂中，并加入第二种的化合物不溶或者微溶的溶剂(反溶剂)，直到出现沉淀。象现有技术中已知的那样，反应还可以使用形式II的晶种作为种子以诱导沉淀。
用于制备形式II的氟啶胺初始材料可以是任何形式的氟啶胺，包括按照美国专利US4,331,670制备的氟啶胺，无定形氟啶胺，形式I氟啶胺，形式I和形式II氟啶胺的混合物，或是现有技术中已知的任意其它的氟啶胺。
例如，形式II还可以通过从乙醚中结晶氟啶胺来制备，将氟啶胺溶解在乙醚中，优选在室温下，并且迅速挥发溶剂。这导致结晶的形成，通常以明黄色针状物的形式，然后以传统的方式将其分离。
形式II也可以通过制备氟啶胺的乙醇溶液来制备；以如上文所述制备形式I的方式制备氟啶胺在乙醇中的溶液。然而并非通过冷却沉淀出产品，而是将溶液暴露于环境中，使得部分溶剂缓慢挥发。逐渐地，开始出现结晶，通常以明黄色针状物的形式出现，然后将其分离。一般说来，在结晶开始出现前只有一部分的溶剂挥发，例如约占挥发到空气中的溶剂的约10-90％，导致形式II结晶的出现。
形式I和形式II的混合物
在另一种实施方式中，本发明提供了3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的多晶形物形式I和形式II的混合物。
该混合物具有大致如图7所示的X射线粉末衍射图。而且，该混合物还具有大致如图8(仅显示了3000cm-1的范围)所示的红外谱图。而且，该混合物还具有大致如图9所示的差示DSC热扫描曲线图，是使用如上文所述的差示扫描量热仪测量的。
用于制备形式I和形式II的混合物的氟啶胺初始材料可以是任何形式的氟啶胺，包括按照美国专利US4,331,670制备的氟啶胺，无定形氟啶胺，形式I氟啶胺，形式II氟啶胺，或是现有技术中已知的任意其它的氟啶胺。
形式I和形式II的混合物可以简单地通过将形式I的多晶形物和形式II的多晶形物混合来得到混合物而制备。然而，也可以通过从选自异丙醇，正己烷和甲苯的溶剂中结晶出氟啶胺，并分离得到的结晶来制备该混合物。在一种优选的实施方式中，该方法包括制备氟啶胺在一种或多种上述溶剂中的溶液，优选通过加热直至溶解完全，冷却溶液直至出现结晶，并分离该结晶。通常，将溶液冷却至室温已经足够，然而，可以将溶液冷却至更低的温度，例如0℃，5℃，10℃，15℃等等。
形式I和形式II的混合物也可以通过将氟啶胺溶解在所述化合物可溶的溶剂中，加入反溶剂，分离得到的结晶。在一种优选的实施方式中，溶剂是丙酮。在另一种优选的实施方式中，反溶剂是水。
组合物及应用
人们已经了解氟啶胺在抵御有害的生物如昆虫，螨虫，真菌和细菌之类的生物方面具有出色的表现，例如其优秀的抗真菌和抗细菌效果用于控制有害的真菌和细菌在贮存的工业产品，种子和水果上的繁殖，如曲霉菌(Aspergillus sp.)、赤霉菌(Gibberella sp.)、和青霉菌(Penicillium sp.)。
氟啶胺在控制有害生物在农业和园艺农作物和高地植物上的生长方面也是非常有效的，例如象鳞翅目的小菜蛾(Plutella Xylostella)，甘蓝灯蛾(Mamestra brassicae)和斜纹夜蛾(Spodoptera litura)；象半翅目的黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)和灰飞虱(Delphacodesstriatella)；象鞘翅目的Callosobruchus chimensis和茄二十八星瓢虫(Epilachna vigintioctopunctata)；象双翅目的家蝇(Musca domestica)和Culexopipiens pallens；象二斑叶螨(Tetranychus urticae)和棉叶螨(Tetranychus telarius)和柑橘全爪螨(Panonychus citri)的螨类；象稻瘟霉(Pyricularia oryzae)，立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)，黄瓜炭疽病原菌(Collectotrichum lagenarium)，Pseudopernosporacubensis，瓜类白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，柑桔间座壳菌(Diaporthe citri)，番茄早疫菌(Alternaria solani)，苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)，葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)，灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)，小麦叶锈菌(Puccinia recondita)和核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)的在植物上的真菌和细菌。
氟啶胺在控制各种有害的生物特别是对农业和园艺植物有害的真菌方面也具有出色的表现。
由此，在一种实施方式中，本发明还提供了含有该新的结晶多晶形物的组合物用于控制和抵御有害生物在农业和园艺农作物和高地植物上的生长，例如昆虫，螨虫，真菌和细菌。在一种实施方式中，该组合物包括氟啶胺的形式I的结晶多晶形物；及可接受的辅助剂。在另一种实施方式中，该组合物包括氟啶胺的形式II的结晶多晶形物及可接受的辅助剂。在另一种实施方式中，该组合物包括氟啶胺的形式I和形式II的结晶多晶形物的混合物；及可接受的辅助剂。
本发明还提供了抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的方法，包括向昆虫，螨虫，真菌和细菌施以有效剂量的本发明的组合物。
本发明还涉及保护农作物和高地植物的方法，包括保护由其得到的工业产品，例如种子和水果，是通过向农作物或产品施以有效剂量的本发明的组合物。
在本发明的组合物中使用的氟啶胺多晶形物的浓度取决于作为目标的有害生物，应用方法，和组合物的形式及活性成分的剂量。浓度并不关键，并且其范围通常从约1到10,000ppm，优选从约20到2,000ppm。
组合物可以以各种形式制备，例如粉尘，可湿性粉末，可乳化浓缩物，惰性乳液，油溶液，气溶胶等，与辅助剂一起作为农用组合物。该组合物可以被稀释到适当的浓度使用或者不稀释使用。
适用的辅助剂包括粉末载体例如滑石，高岭土，膨润土，硅藻土，二氧化硅，粘土和淀粉；液体稀释剂例如水，二甲苯，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，和乙醇；乳化分散剂，表面活性剂例如烷基苯磺酸钠，聚氧乙烯烷基芳基醚，萘磺酸钠甲醛浓缩物，醚硫酸钙，聚氧乙烯醇十二烷基苯醚，聚氧乙烯十二醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，烷基硫酸钠，聚氧乙烯烷基芳基醚的硫酸盐和二烷基琥珀磺酸盐等。
杀螨剂，杀真菌剂或杀细菌剂组合物中的活性成分浓度通常在油性浓缩物的状态下为5-80wt.％，在粉尘的状态下为0.5-30wt.％，在可湿性粉末的状态下为5-60wt.％。也可能结合其它的农用添加剂例如其它的杀虫剂，杀螨剂，和/或植物生长调节剂。有时发现会有增效效应。其它的农用添加剂包括有机磷酸酯类化合物，氨基甲酸盐类化合物，二硫代(或硫代)氨基甲酸盐类化合物，有机氯类化合物，二硝基类化合物，有机硫或有机金属类化合物，抗生素类化合物，取代的二苯醚类化合物，脲类化合物，三嗪类化合物，苯甲酰脲类化合物，拟除虫菊酯类化合物，亚胺类化合物和苯并咪唑类化合物以及更具体地，苯甲酰脲类杀虫剂例如N-(2，6-二氟苯甲酰基)-N’-(对氯苯)脲；拟除虫菊酯类杀虫剂例如α-氰基-3-苯氧基苄基-2-(4-氯苯)异戊酸酯；亚胺类杀菌剂例如N-(3，5-二氯苯)-1，2-二甲基环丙烷-1，2-二羧基酰亚胺；苯并咪唑类杀菌剂例如甲基-1-(丁基氨基甲酰基)-2-氨基甲酸苯并咪唑；硫代氨基甲酸类杀菌剂例如S-乙基N-(3-二甲基丙基氨基)硫代氨基甲酸盐酸盐。二硫代氨基甲酸类杀菌剂例如乙烯基双二硫代氨基甲酸锰；脲类杀菌剂例如2-氰基-N-(乙基羰氨基)-2-(甲氧基氨基)乙酰胺。
以下的实施例是用于更详细地说明本发明的具体实施方式。但是不会将其解释为对本发明广阔范围的限制。本领域的技术人员能够容易地对在此公开的基本原则进行各种变化和改进而不会超出本发明的精神和范围。
实验部分：
在此使用如下缩写：
ACP-2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶
CAN-乙腈
CNB-2，4，-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
EtOH-乙醇
MEK-甲乙酮
MIBK-甲基异丁基酮
THF-四氢呋喃
实施例1-溶剂影响
如下方案所示，通过在数种有机溶剂中将化合物1A和2A偶合来制备氟啶胺。将溶解在10ml的有机溶剂中的1.5克的(1)，2.5克的(2)-过量5％，1.5克的KOH-3当量，引入25ml的带磁力搅拌的圆底烧瓶中。混合物在30℃下搅拌并连续地取出样品直到反应终止。
Figure BDA00002490192100231
表2表示了各种溶剂在纯的和共沸物形式下对氟啶胺合成的影响。
表2：各种溶剂在纯的和共沸物形式下的影响
Figure BDA00002490192100232
a＝反应中确认的总的杂质，除杂质4外。
b＝水解副产物4的百分比。
c＝未反应的反应物1A。
d＝未反应的反应物2A。
结果表明：
1.MIBK在纯的和湿润形式下的表现无论是产率还是纯度均超越其它溶剂。
2.MIBK是唯一的共沸物性能不减于其纯溶剂性能的溶剂。
3.除MIBK外的全部溶剂在共沸物形式下均表现出趋于形成水解产物4的较高的趋势。
4.DMF和DMSO表现出异常高程度的杂质，并由此不适用于该方法。
实施例2-合成步骤(0.3mol规模)
原料1A，CNB，和2A，ACP，通过下述方式合成：
原料1A
Figure BDA00002490192100241
原料2A
Figure BDA00002490192100242
氟啶胺的合成
向装有温度计和冷凝器的三颈油环反应器中顺序加入如下反应物：60克ACP(＝0.3mol)，95克CNB粉末(过量3％mol)和340克MIBK共沸物(含1.6％的水)并冷却至20-25℃。
仍是在低温下，将70克的KOH(＝3.5mol当量)按每20分钟10克顺序添加，同时防止温度升高到高于30℃。在添加后进一步搅拌混合物(在室温25-30℃下)直到其中没有反应物的进一步消耗(通过HPLC测量)。
通过加入400克5％盐酸使混合物酸化并用400克5％氯化钠溶液洗涤混合物。在该两相混合物的水层被酸化后，用漏斗将有机相分离出来然后使溶剂在真空下挥发至干燥。
得到的粗制品是大约150克的黄色氟啶胺产品，纯度为大约95％，化学产率为大约98％。
将粗制品在热乙醇中结晶以获得大约140克的黄色粉末状产品，其纯度高于98％，总产率为90％。
实施例3-形式I氟啶胺的制备
将2克氟啶胺在10克乙醇中加热直至完全溶解。然后将溶液冷却至室温。过滤出黄色结晶并在40℃的烘箱中干燥。该结晶为形式I氟啶胺。
实施例4-形式I氟啶胺的制备
将15克的氟啶胺和10克的乙腈加热直至完全溶解。然后冷却至室温。过滤出黄色结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I氟啶胺。
实施例5-形式I氟啶胺的制备
通过在加热板上微热将2克的氟啶胺溶解在10克的二氯甲烷中。将热溶液在加热板上搅拌直到得到结晶。过滤出黄色结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I氟啶胺。
实施例6-形式I氟啶胺的制备
将2克的氟啶胺和30克的正己烷加热直至完全溶解。然后冷却溶液至室温，过滤出结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I氟啶胺。
实施例7-形式I氟啶胺的制备
将2克的氟啶胺在室温下溶解于10克的乙醚中。缓慢挥发溶剂(将烧瓶部分敞开地置于室温下)使得大的黄色棱柱出现。过滤出结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I氟啶胺。
实施例8-形式II氟啶胺的制备
按照实施例5中所述将2克的氟啶胺溶解在10克的乙醚中。将溶剂从烧瓶中快速挥发并且出现明黄色针状物结晶。从烧瓶中收集该结晶并在40℃干燥。该结晶为形式II氟啶胺。
实施例9-形式II氟啶胺的制备
按照实施例1中所述将2克的氟啶胺加热溶解在10克的乙醇中，除了烧瓶敞口放置并且部分乙醇从溶液中挥发。结晶更快并在烧瓶底上出现明黄色针状物。过滤该结晶并在40℃干燥。该结晶为形式II氟啶胺。
实施例10-形式T和形式II氟啶胺的混合物的制备
将3克的氟啶胺和10克的异丙醇加热直至完全溶解。将溶液缓慢冷却至室温。过滤黄色结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I和形式II氟啶胺的混合物。
实施例11-形式I和形式II氟啶胺的混合物的制备
将6克的氟啶胺和6克的甲苯加热直至完全溶解。将溶液由冰水浴冷却至0℃。过滤结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I和形式II氟啶胺的混合物。
实施例12-形式I和形式II氟啶胺的混合物的制备
将10克的氟啶胺在室温下溶解于10克的丙酮中。加入几滴水作为反溶剂。结晶立刻出现。过滤结晶并在40℃干燥。该结晶为形式I和形式II氟啶胺的混合物。
虽然已经对本发明的特定的实施方式进行了介绍和说明，但本发明并不限于在此描述的实施方式。各种变型，变化，改变，替代和替换对本领域技术人员来说都是显而易见的，并不会背离本发明所述的精神和范围。

Claims (64)

1.3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式I。
2.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的X射线粉末衍射图具有的特征峰以角度2θ(+/-0.20°θ)表示在大约8.7、10、12.0、13.7、14.5、17.4、18.5、19.7、21.8、22.9、和30.2。
3.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
4.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的红外(IR)谱图在大约3390cm-1具有特征峰。
5.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的在3000cm-1范围的红外(IR)谱图基本上如图2所示。
6.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物当采用差示扫描量热仪(DSC)以每分钟10℃的扫描速率进行测量时，其在约115.5℃出现一单个的主吸热峰。
7.如权利要求1所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的差示扫描量热(DSC)曲线图基本上如图3所示。
8.如权利要求1所述的结晶多晶形物，处于棱柱的形式。
9.3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式II。
10.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的X射线粉末衍射图具有的特征峰以角度2θ(+/-0.20°θ)表示在大约7.4、10.4、13.4、15.1、18.95、20、20.4、21.05、21.3、22.2、24.9、27.15、28.6和30.5。
11.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的X射线粉末衍射图基本上如图4所示。
12.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的红外(IR)谱图在大约3375cm-1具有特征峰。
13.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的在3000cm-1范围的红外(IR)谱图基本上如图5所示。
14.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物当采用差示扫描量热仪(DSC)以每分钟10℃的扫描速率进行测量时，其在约109℃出现主吸热峰。
15.如权利要求9所述的结晶多晶形物，其中多晶形物的差示扫描量热(DSC)曲线图基本上如图6所示。
16.如权利要求1所述的结晶多晶形物，处于针状物的形式。
17.3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的多晶形物形式I和形式II的混合物。
18.如权利要求17所述的混合物，其具有的X射线粉末衍射图基本上如图7所示。
19.如权利要求17所述的混合物，其具有的在3000cm-1范围的红外(IR)谱图基本上如图8所示。
20.如权利要求17所述的混合物，其具有的差示扫描量热(DSC)曲线图基本上如图9所示。
21.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式I的方法，该方法包括从溶剂中结晶所述化合物及分离得到的结晶的步骤，其中所述溶剂选自乙醇，乙腈，二氯甲烷，和正己烷。
22.如权利要求21所述的方法，包括以下步骤：
i.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺在溶剂中的溶液，其中所述溶剂选自乙醇，乙腈，二氯甲烷，和正己烷；
ii.冷却该溶液以使得形成所述化合物的结晶；和
iii.分离该结晶。
23.如权利要求21所述的方法，其中步骤a)是通过加热进行，并且其中将步骤a)得到的溶液冷却至室温。
24.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式I的方法，该方法包括制备所述化合物在乙醚中的溶液；缓慢挥发溶剂；然后分离得到的结晶的步骤。
25.如权利要求24所述的方法，其中通过将溶液暴露于环境来挥发溶剂。
26.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式II的方法，该方法包括制备所述化合物在乙醚中的溶液；快速挥发溶剂；然后分离得到的结晶的步骤。
27.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式II的方法，该方法包括制备所述化合物在乙醇中的溶液，挥发部分乙醇，然后分离得到的结晶的步骤。
28.如权利要求27所述的方法，其中通过将溶液暴露于环境来挥发乙醇。
29.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式I和形式II的混合物的方法，该方法包括从溶剂中结晶所述化合物及分离得到的结晶的步骤，其中所述溶剂选自异丙醇，正己烷和甲苯。
30.如权利要求29所述的方法，包括以下步骤：
i.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺在溶剂中的溶液，其中所述溶剂选自异丙醇，正己烷和甲苯；
ii.冷却该溶液以使得形成所述化合物的结晶；和
iii.分离该结晶。
31.如权利要求30所述的方法，其中步骤a)是通过加热完成，并且其中将步骤a)得到的溶液冷却至室温。
32.制备3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的结晶多晶形物形式I和形式II的混合物的方法，该方法包括将所述化合物溶解在可溶解所述化合物的溶剂中，加入反溶剂，及分离得到的结晶的步骤。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述的溶剂是丙酮。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述的反溶剂是水。
35.一种用于抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的组合物，其含有如权利要求1-8任一项所述的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺的结晶多晶形物形式I；及可接受的辅助剂。
36.一种用于抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的组合物，其含有如权利要求9-16任一项所述的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺的结晶多晶形物形式II；及可接受的辅助剂。
37.一种用于抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的组合物，其含有如权利要求17-20任一项所述的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺的结晶多晶形物形式I和形式II的混合物；及可接受的辅助剂。
38.一种用于抵御昆虫，螨虫，真菌和细菌的方法，包括向昆虫，螨虫，真菌或细菌施以有效剂量的如权利要求35-37任一项所述的组合物。
39.一种用于保护农作物免受选自昆虫，螨虫，真菌和细菌的有害生物侵害的方法，包括向农作物施以有效剂量的如权利要求35-37任一项所述的组合物。
40.制备如式(I)结构表示的吡啶胺化合物的方法，
Figure FDA00002490192000041
其中
X是三氟甲基基团，卤素原子，C1-C6烷基基团或C1-C6烷氧基基团；
n是0-4的整数；
R是氢原子或乙酰基团；
Y是氢原子，卤素原子，C1-C6烷氧基基团，C1-C6硫代烷基基团，羟基基团，叠氮基基团，苯氧基基团或是其中苯基被羟基取代的苯氧基基团；
以及
Z1，Z2和Z3独立地是三氟甲基基团或硝基基团，该方法包括在存在碱的情况下将式(A)的化合物与式(B)的化合物反应，
Figure FDA00002490192000051
其中式(A)和(B)中的X，Y，Z1，Z2，Z3和n定义如上所述；U和W中的一个是氨基而另一个是选自卤素，烷基磺酰基和芳基磺酰基的离去基，其中甲基异丁基酮(MIBK)用作反应溶剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中式(I)的化合物是3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)，以式(3)的结构表示：
Figure FDA00002490192000052
42.如权利要求40所述的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，氢化物，碱土金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐。
43.如权利要求42所述的方法，其中碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
44.如权利要求40所述的方法，其中溶剂是纯的MIBK。
45.如权利要求40所述的方法，其中溶剂是含水约1.6％的MIBK的再循环共沸物。
46.如权利要求40所述的方法，进一步包括通过如下分离式(1)的化合物的步骤：加入酸的水溶液，形成含有有机层和水层的混合物，并从有机层中分离出式(1)的化合物。
47.如权利要求40所述的方法，进一步包括通过从一种溶剂或多种溶剂的混合物中结晶来纯化式(1)的化合物的步骤。
48.如权利要求47所述的方法，其中结晶用溶剂是乙醇。
49.如权利要求40所述的方法，其中反应物对溶剂比高于约10％w/v。
50.纯化如式(I)结构表示的化合物的方法，
Figure FDA00002490192000061
其中
X是三氟甲基基团，卤素原子，C1-C6烷基基团或C1-C6烷氧基基团；
n是0-4的整数；
R是氢原子或乙酰基团；
Y是氢原子，卤素原子，C1-C6烷氧基基团，C1-C6硫代烷基基团，羟基基团，叠氮基基团，苯氧基基团或是其中苯基被羟基取代的苯氧基基团；以及
Z1，Z2和Z3独立地是三氟甲基基团或硝基基团；
该方法包括从一种溶剂或多种溶剂的混合物中结晶所述化合物的步骤。
51.如权利要求50所述的方法，其中结晶用溶剂是乙醇。
52.制备如式(3)结构表示的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的方法：
Figure FDA00002490192000062
该方法包括将式(1)的化合物与式(2)的化合物在存在碱的情况下反应，
Figure FDA00002490192000071
其中U和W中的一个是氨基而另一个是选自卤素，烷基磺酰基和芳基磺酰基的离去基，其中甲基异丁基酮(MIBK)用作反应溶剂。
53.如权利要求52所述的方法，其中式(1)的化合物如式(1A)结构所示，式(2)的化合物如式(2A)结构所示：
Figure FDA00002490192000072
54.如权利要求53所述的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，氢化物，碱土金属氢氧化物和碱土金属碳酸盐。
55.如权利要求54所述的方法，其中碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
56.如权利要求52所述的方法，其中溶剂是纯的MIBK。
57.如权利要求52所述的方法，其中溶剂是含水约1.6％的MIBK的再循环共沸物。
58.如权利要求52所述的方法，进一步包括通过如下分离氟啶胺的步骤：加入酸的水溶液，形成含有有机层和水层的混合物，并从有机层中分离出氟啶胺。
59.如权利要求52所述的方法，进一步包括通过从一种溶剂或多种溶剂的混合物中结晶来纯化氟啶胺的步骤。
60.如权利要求59所述的方法，其中结晶用溶剂是乙醇。
61.如权利要求52所述的方法，其中反应物对溶剂比高于约10％w/v。
62.纯化3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的方法，包括从一种溶剂或多种溶剂的混合物中结晶所述化合物的步骤。
63.如权利要求62所述的方法，其中结晶用溶剂是乙醇。
64.制备如式(3)结构表示的氟啶胺的方法，
Figure FDA00002490192000081
该方法包括在存在碱的情况下将式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，
Figure FDA00002490192000082
其中甲基异丁基酮(MIBK)用作反应溶剂。
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