NO317648B1 - Fremgangsmate for fremstilling av HIV proteaseinhibitorer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av HIV proteaseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO317648B1 NO317648B1 NO20004664A NO20004664A NO317648B1 NO 317648 B1 NO317648 B1 NO 317648B1 NO 20004664 A NO20004664 A NO 20004664A NO 20004664 A NO20004664 A NO 20004664A NO 317648 B1 NO317648 B1 NO 317648B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carried out
- reacting
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 p-nitrophenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N n-[(2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(2-methylpropylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)CNC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical group OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- IUFITGQVUSROFE-QMMMGPOBSA-N [(2s)-2-imidazol-1-yloxolan-2-yl] carbamate Chemical compound C1=CN=CN1[C@@]1(OC(=O)N)CCCO1 IUFITGQVUSROFE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for syntese av (3S)-tetra-hydro-3-furylA/-[(1S,2R)-3-(4-amino-W-isobutylbenzensulfonamido)-1-benzyl-2-hydroksypropyl] karbamat, nedenfor referert til som forbindelsen med formel (I) og nytt mellomprodukt dertil.
Forbindelsen med formel (I) har følgende struktur
og ble først beskrevet i PCT patent publikasjonsnummer WO94/05639 i Eksempel 168. For tiden er det betraktelig interesse for forbindelsen med formel (I) som en ny kjemoterapeutisk forbindelse ved behandling av human immunsvikt-virus (HIV) infeksjon og assosierte tilstander så som ervervet immundefekt syndrom (AIDS) og AIDS demens.
Det eksisterer nå et behov for å produsere store mengder av forbindelsen med formel (I) for klinisk undersøkelse av effektiviteten og sikkerhet til forbindelsen som et kjemoterapeutisk middel ved behandling av HIV infeksjoner.
En ideel vei for syntese av forbindelsen bør produsere forbindelsen med formel (I)
i høye utbytter ved en rimelig hastighet og med lave kostnader og med minimale avfallsmaterialer og på en måte som har en minimal innvirkning på omgivelsene med hensyn til fjerning av avfallsmaterialer og energiforbruk.
Vi har funnet en ny fremgangsmåte for syntese av forbindelsen med formel (I) med mange fordeler i forhold til tidligere kjente synteseveier. Slik fordeler omfatter lavere kostnader, mindre avfall og mer effektiv anvendelse av materialer. Den nye prosessen muligjør fordelaktig fremstilling av forbindelsen med formel (I) i fremstillingsskala.
Synteseveien til forbindelsen med formel (I) beskrevet i beskrivelsen i WO94/05639 er spesifikt beskrevet i eksemplene 39A, 51 A, 51B, 51 Ct 51D, 167 og 168. Det totale utbyttet fra disse eksempler er 33,2% av teoretisk.
Generelt involverer veien beskrevet i WO94/05639 beskyttelse av aminoalkohol med formel (A) (Eks 39)
hvor P er en beskyttelsesgruppe for å danne en forbindelse med formel (B); hvor P og P' er hver uavhengig en beskyttelsesgruppe; avbeskyttelse av forbindelsen med formel (B) for å danne en forbindelse med formel (C) (Eks 51 A); hvor P' er en beskyttelsesgruppe; dannelse av et hydrokloridsalt av forbindelse (C) (Eks 51B), deretter omsetning med N-imidazolyl-(S)-tetrahydrofurylkarbamat for å danne forbindelsen med formel (D) (Eks 51C);
hvor P' er en beskyttelsesgruppe;
avbeskyttelse av forbindelsen med formel (D) (Eks 51D) hvor P' er en beskyttelsesgruppe for å danne forbindelsen med formel (D) hvor P' er H (Eks 51E); og kobling av det resulterende sekundære amin på forbindelsen med formel
(D) til en p-nitrofenylsulfonylgruppe for å danne en forbindelse med formel (E)
(Eks 167);
den resulterende forbindelse med formel (E) blir deretter redusert for å danne forbindelsen med formel (I) (Eks 168).
Fremgangsmåten beskrevet i WO94/05639 for å produsere forbindelsen med formel (I) fra forbindelsen med formel (A) omfatter 6 bestemte trinn:
1) beskyttelse,
2) avbeskyttelse,
3) omsetning av den resulterende forbindelse med en aktivert tetrahydrofuranolgruppe,
4) avbeskyttelse,
5) kobling med en p-nitrofenylsulfonylgruppe og
6) reduksjon av den resulterende forbindelse for å danne en forbindelse med formel (I).
Søkerene har nå funnet en fremgangsmåte hvorved forbindelsen med formel (I) kan fremstilles på fremstillingsskala fra samme utgangs-mellomprodukt, forbindelsen med formel (A), i bare 4 bestemte trinn istedenfor 6. I tillegg til de tilhørende fordelene ved færre trinn, så som besparelser i tid og kostnader, reduserer den forbedrete fremgangsmåten mengden av dannete avfallsprodukter. Videre kan produktet oppnås i et høyere utbytte, omtrent 50% av teoretisk.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I)
kjennetegnet ved at den omfatter:
i) omsetning av en p-nitrofenylsulfonylgruppe med en forbindelse med formel
(A)
hvor P er en amin-beskyttelsesgruppe;
ii) avbeskyttelse av den resulterende forbindelse i trinn i);
iii) omsetning av den resulterende forbindelse i trinn (ii) med en tetrahydro-furyloksy karbonylgruppe; eller omsetning av den resulterende forbindelse i
trinn ii) med fosgen eller ekvivalent derav og omsetning av det resulterende
mellomprodukt med (S)-tetrahydro-3-furanol; og
iv) reduksjon av den resulterende forbindelse i trinn iii) for å danne en
forbindelse med formel (I).
Ideelt blir tetrahydrofuranetolderivatet fremstilt og koblet med forbindelsen som er et resultat av trinn 2) i et enkelt trinn.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved at den er (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfon-amidhydroklorid og solvater derav.
Fortrinnsvis er beskyttelsesgruppen P i forbindelsen med formel (A) en amin-beskyttelsesgruppe valgt fra alkyl, aryl, benzyl eller heterylkarbamater, alkyl eller arylamider eller silylgrupper. Mest foretrukket er P et f-butylkarbamat.
Fortrinnsvis blir trinn i) utført ved behandling av forbindelsen med formel (A) med et p-nitrofenylsulfonylhalogenid, fortrinnsvis p-nitrobenzensulfonylklorid, i et egnet løsningsmiddel valgt fra et keton så som aceton, en ester så som etylacetat, en eter så som dietyleter, et amin så som trietylamin, et amid så som dimetylformamid eller dimetylacetamid, et klorert løsningsmiddel så som diklormetan og andre løsningsmidler så som acetonitril eller toluen eller blandinger derav. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved en temperatur i området ca. 30°C til tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis i området 70-90°C, med dimetylacetamid eller toluen som løsningsmidlet.
Fortrinnsvis blir trinn ii) utført i et egnet løsningsmiddel valgt fra en alkohol så som etanol, en ester så som etylacetat, en eter så som dietyleter, et klorert løsnings-middel så som diklormetan og andre løsningsmidler så som acetonitril eller toluen eller blandinger derav. Ideelt blir reaksjonen utført ved behandling av en løsning, for eksempel en etanol eller toluen løsning, av den resulterende forbindelse i trinn i) med en syre eller base, for eksempel en mineralsyre så som saltsyre eller gass-formig hydrogenklorid. Ideelt blir reaksjonen utført ved en temperatur i området ca. 50°C til tilbakeløpstemperatur med saltsyre. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved atmosfærisk trykk.
Fortrinnsvis blir produktet i trinn ii) krystallisert som et solvat, fortrinnsvis et etanolat, som deretter blir fjernet ved tørking. Dette tilveiebringer fordeler i utbytte.
Produktet fra trinn ii), (2R,3S)-A/-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-/V-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidhydroklorid og solvater derav, er nye forbindelser og er presentert som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fortrinnsvis blir trinn iii) utført ved omsetning av den resulterende forbindelse i trinn ii) med en tetrahydrofuryloksykarbonylgruppe (fremstilt, for eksempel ved omsetning av (S)-tetrahydro-3-furanol med 1 '-karbonyldiimidazol, et klorformiat eller fosgen) eller omsetning av den resulterende forbindelse i trinn ii) med fosgen eller ekvivalent, for å produsere et isocyanatmellomprodukt som deretter kan reagere med (S)-tetrahydro-3-furanol eller en forløper derav. Et egnet løsnings-middel kan velges fra en ester så som etylacetat, et amid så som dimetylformamid, et klorert løsningsmiddel så som diklormetan og andre løsningsmidler så som acetonitril eller toluen eller blandinger derav. Ideelt blir reaksjonen utført i et enkelt trinn ved omsetning av (S)-tetrahydro-3-furanol med 1,1'-karbonyldiimidazol og den resulterende forbindelse i trinn ii) i etylacetat ved en temperatur i området ca. 50°C til tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved atmosfærisk trykk.
Fortrinnsvis blir trinn iv) utført ved behandling av den resulterende forbindelse i trinn iii) med et reduksjonsmiddel, for eksempel en edelmetall-katalysator så som palladium, under en hydrogenatmosfære, i et egnet løsningsmiddel, valgt fra en alkohol så som etanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en ester så som etylacetat, et amid så som dimetylformamid og andre løsningsmidler, så som tetrahydrofuran eller blandinger derav. Ideelt blir reaksjonen utført i en alkohol, så som isopropanol, med en katalytisk mengde av 5 eller 10% palladium på karbon støtte ved 0°C til 60°C under en hydrogenatmosfære.
Det følgende skjema representerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og er gitt for illustrasjon. Forbindelser med formel (A) kan produseres ved ringåpning av en forbindelse med formel (F)
ved tilsetning av isobutylamin.
Forbindelser med formel (F) er kjente på området og kan produseres ved metodene beskrevet i Tetrahedron Letters (1995), 36 (19), 3317-20 og Tetrahedron Letters (1995), 36 (31), 5453-6.
For at oppfinnelsen skal bli mer fullstendig forstått er de følgende eksempler presentert som illustrasjon.
I mellomproduktene og eksemplene hvis ikke annet er angitt:
Alle temperaturer refererer til °C. Proton Magnetisk Resonans (<1>H-NMR) spektra ble registrert ved 400, 500 MHz, kjemiske skift er angitt i ppm nedfelt (d) fra Me4Si, anvendt som indre standard og er angitt som singlets (s), dubletter (d), dubletter av dubletter (dd), tripletter (t), quartets (q) eller multippelts (m). De følgende forkortelser blir anvendt i teksten : THF = tetrahydrofuran, EtOH = etanol, DMA = dimetylacetamid, TEA HCI = trietylamin-hydroklorid.
EKSEMPLER
Eksempel 1
(1S,2R)-tert-butyl N-[1-benzyl-2-hydroksy-3-(isobutylamino)propyl]-karbamat (127,77 g, 379,7 mmol) ble oppvarmet i toluen (888 ml) til 80°C og trietylamin (42,6 g, 417,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og en løsning av p-nitrobenzensulfonylklorid (94,3 g, 425,4 mmol) i toluen (250 ml) ble tilsatt
over 30 minutter og deretter omrørt j ytterligere 2 timer. Den resulterende løsning av nosylert mellomprodukt {(1S,2R)-tert-butyl W-[1-benzyl-2-hydroksy-3-{A/-iso-butyl-4-nitrobenzensulfonamido)propyl] karbamat} ble deretter avkjølt til 80°C. Løsningen ble holdt ved omtrent 80°C og konsentrert saltsyre (31,4 ml, 376,8 mmol) ble tilsatt over 20 minutter. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (approx 86°C) og holdt ved denne temperatur i en time og deretter ble en ytterligere mengde av konsentrert saltsyre (26,4 ml, 316,8 mmol) tilsatt. Løsningsmiddel (vann og toluen blanding) ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved azeotrop destillering (total volum av fjernet løsningsmiddel omtrent 600 ml) og den resulterende suspensjon ble avkjølt til 70-75°C. Denaturert etanol (600 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til 20°C. Blandingen ble ytterligere avkjølt til omtrent -10°C og fellingen som ble dannet ble isolert ved filtrering, vasket med denaturert etanol (50 ml) og tørket ved omtrent 50°C, under vakuum, i omtrent 12 timer, hvilket gir (2R,3S)-W-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-W-isobutyl-4-nitrobenzen-sulfonamidhydroklorid (160 g; 73% av teoretisk utbytte korrigert for forsøk). NMR: <1>H NMR (300Mhz, dmso-d6): 8,37(2H, d, J=9Hz), 8,16(NH3<+>, s), 8,06(2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,65(1 H, d, J=5Hz), 3,95(1 H, m), 3,39(2H, m), 2,95(5H, m), 1,90(1 H, m), 0,77(6H, dd, J=21Hz og 6Hz).
1,1'-karbonyldiimidazol (27,66kg, 170,58 mol) ble satt til etylacetat (314,3kg) med omrøring, hvilket gir 3-(S)-tetrahydrofurylimidazoM-karboksylat. (S)-3-hydroksy-.tetrahydrofuran (157kg, 178,19 mol) ble tilsatt over 30 minutter, vasket med etylacetat (9,95kg), blandingen ble deretter omrørt i en ytterligere time. (2R.3S)-W-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-A/-isobutyM-nitrobenzensulfonamidhydro-klorid (65,08kg, 142,10 mol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i omtrent 22 timer. Løsningen ble delvis avkjølt og denaturert etanol (98 I) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 60°C i 10 minutter deretter avkjølt og produktet latt avkjøles. Blandingen ble avkjølt til <10°C og omrørt i 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med denaturert etanol (33 I) og tørket ved omtrent 50°C, under vakuum, hvilket gir (3S)-tetrahydro-3-furyl N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroksy-3-(W-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamido)propyl]karbamat i et utbytte på 82% av teoretisk.
NMR: <1>H NMR (500Mhz, dmso-de): 8,38{2H, d, J=9Hz), 8,06{2H, d, J=9Hz), 7,20(6H, m), 5,02(1 H, d, J=5Hz), 4,94(1 H, m), 4,35(EtOH, bred s), 3,71 (EtOH, q), 3,65(1 H, m), 3,60(1 H, m), 3,51 (2H, bred m), 3,40(2H, m), 3,15(1 H, dd, J=8Hz og 14Hz), 3,07(1 H, dd, J=8Hz og 15Hz), 2,94(2H, m), 2,48(1 H, m), 2,06(1 H, m), 1,97(1 H, m), 1,78(1H, m), 1,05(EtOH, t), 0,83(6H, dd, J=7Hz og 16Hz).
Produkt fra ovenfor angitte trinn (80,0 g, 149,4 mmol) ble hydrogenert i isopropanol (880 ml) med 5% palladium på karbon (16 g, av en våt pasta) og hydrogen trykk ( omtrent 0,5 til 1,5 bar) ved 25-50°C i omtrent 5 timer. Blandingen ble avkjølt og katalysatoren fjernet ved filtrering. Løsningen ble destillert til et volum på omtrent 320 ml og vann (80 ml) ble tilsatt. Denne løsningen ble delt i to for krystallisasjons trinnet.
Til halvparten av ovenfor angitte løsning, ble avfargende trekull (2 g) tilsatt, blandingen ble omrørt ved omtrent 32°C i 4 timer, deretter filtrert. Filterkaken ble
vasket med isopropanol (20 ml), deretter ble ytterligere vann (40 ml) satt til filtratet. Løsningen ble tilsådd for å fremkalle krystallisasjon og omrørt i 5 timer. Vann (130 ml) ble tilsatt langsomt over 1 time og deretter ble blandingen omrørt i 4 timer. Den resulterende oppslemning ble avkjølt til omtrent 20°C og produktet ble isolert ved filtrering og vasket med en 1:4 blanding av isopropanol/vann (120 ml). Produktet ble tørket ved omtrent 50°C, under vakuum, i omtrent 12 timer, hvilket gir (3S)-tetrahydro-3-furylW-[(1S,2R)-3-(4-amino-W-isobutylbenzensulfonamido)-1-benzyl-2-hydroksypropyl] karbamat (30,3 g; 80% av teoretisk utbytte).
NMR: <1>H NMR (300Mhz, dmso-d6): 7,39(2H, d, J=9Hz), 7,18(6H, m), 6,60(2H, d, J=9Hz), 6,00(2H, s), 4,99(1 H, d, J=6Hz), 4,93(1 H, ddt), 3,64(5H, m), 3,34(1 H, m), 3,28(1 H, dd, >14Hz og 3Hz), 3,01 (1H, m, J=14Hz og 3Hz), 2,91 (1H, m), 2,66(2H, m), 2,50(1 H, m), 2,05(1 H, m), 1,94(1H, m), 1,78(1 H, m), 0,81 (6H, dd, J=16Hzog 7Hz).
m/z: 506,2 (M + H<+>)
Eksempel 2
Alternativ Fremstilling av (2R,3S)-W-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidhydroklorid
(1S,2R)-tert-butylN-[1-benzyl-2-hydroksy-3-(isobutylamino)propyl]karbamat (212,1 kg, 630,36 mol) ble omrørt i dimetylacetamid (259,1 kg) ved 40°C og trietylamin (70,9kg, 700,66 mol) ble tilsatt. En løsning av p-nitrobenzensulfonylklorid (153,6kg, 693,08 mol) i tetrahydrofuran (205,3kg) ble tilsatt over 2 timer 35 minutter, deretter omrørt i en ytterligere time, med opprettholdese av reaksjons-temperaturen ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til 30°C og vann (1079 I) ble satt til den resulterende løsning. Løsningen ble deretter avkjølt til 25°C. Blandingen ble omrørt i 1 time deretter ble produktet isolert ved filtrering, vasket med vann (332 I) og deretter denaturert etanol (664 I) hvilket gir damp (1 S,2R)-tert-butyl W-[1-benzyl-2-hydroksy-3-(W-isobutyl-4-nitrobenzen-sulfonamido)propyl] karbamat (618 kg)
NMR: <1>H NMR (500Mhz, dmso-d6): 8,36(2H, d, J=9Hz), 8,05(2H, d, J=9Hz), 7,18(51-1, m), 6,67(1 H, d, J=9Hz), 5,02(1 H, bred s), 3,63(3H, bred m), 3,63(EtOH, bred s), 3,58(THF, bred m), 3,44(EtOH, q), 3,10(2H, m), 2,93(2H, m), 2,93(DMA, s), 2,78(DMA, s), 2,48(1 H, m), 1,97(1H, m), 1,95(DMA, s), 1,74(THF, m), 1,23(9H, s), 1,18(TEA HCI, t), 1,05(EtOH, t), 0,82(6H, dd, J=6Hz og 12Hz)
Dampproduktet i ovenfor angitte trinn (602,5kg, 423,9 mol korrigert for løsnings-middelinnhold) ble omrørt i denaturert etanol (1646 I) og konsentrert saltsyre (104,6kg) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og holdt ved denne temperatur i 3 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til omtrent 35°C og utsådd, deretter avkjølt ytterligere til -5°C for å fullføre krystallisasjonen. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med denaturert etanol (221,7 I) og tørket ved omtrent 50°C, under vakuum, i omtrent 6 timer, hvilket gir (2R,3S)-A/-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidhydroklorid (153,8kg; 80% av teoretisk utbytte).
NMR: <1>H NMR (500Mhz, dmso-d6): 8,37(2H, d, J=9Hz), 8,18(NH3<+>, s), 8,06(2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, m), 5,63(1 H, d, J=5Hz), 3,93(1 H, m), 3,45(1 H, m), 3,39(1 H, dd,
J=4Hz og 15Hz), 3,06(2H, m), 2,98(1 H, m), 2,87(2H, m), 1,90(1 H, m), 0,77(6H, dd, J=21Hzog6Hz)
Produktet fra ovenfor angitte trinn kan anvendes for å danne forbindelsen med formel (I) på lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ovenfor.
Eksempel 3
Alternativ Fremstilling av (2/?,3S)-W-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-W-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidhydroklorid
(1 S,2R)-7etr-butylA/-[1 -benzyl-2-hydroksy-3-(/V-isobutyl-4-nitrobenzen sulfon-amido)propyl]karbamat (18kg, 34,5 mol; fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2) ble tørket, deretter omrørt i etylacetat (62,6kg) ved 15°C. Hydrogen-kloridgass (omtrent 9kg) ble boblet inni blandingen og reaksjonsblandingen omrørt under 40°C i omtrent 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omtrent 5°C.
Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med kald etylacetat (201) deretter med metylrerf-butyleter (37,8 I) og tørket ved omtrent 50°C under vakuum i omtrent 12 timer, hvilket gir (2R,3S)-W-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-A/-isobutyl-4-nitro-benzensulfonamidhydroklorid (13,6kg; 86% avteoretisk utbytte).
Produktet fra ovenfor angitte trinn kan anvendes for å danne forbindelsen med formel (I) på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 ovenfor.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I)
karakterisert ved at den omfatter: i) omsetning av en p-nitrofenylsulfonylgruppe med en forbindelse med formel (A)
hvor P er en amin-beskyttelsesgruppe; ii) avbeskyttelse av den resulterende forbindelse i trinn i); iii) omsetning av den resulterende forbindelse i trinn (ii) med en tetrahydro-furyloksy karbonylgruppe; eller omsetning av den resulterende forbindelse i trinn ii) med fosgen eller ekvivalent derav og omsetning av det resulterende mellomprodukt med (S)-tetrahydro-3-furanol; og iv) reduksjon av den resulterende forbindelse i trinn iii) for å danne en forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen P i forbindelsen med formel (A) er en alkyl, aryl, benzyl eller heterokarbamat, alkyl eller arylamid eller silylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen P i forbindelsen med formel (A) er t-butylkarbamat.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at p-nitrofenylsulfonylgruppen i trinn i) er et p-nitrofenylsulfonylhalogenid.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at trinn i) blir utført i dimetylacetamid eller toluen.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at trinn ii) blir utført i etanol eller toluen.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at produktet i trinnet ii) er krystallisert som et solvat.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at trinn iii) blir utført ved omsetning av (S)-tetra-hydro-3-furanol med 1,1'-karbonyldiimidazol og trinnet ii) produkt i et enkelt trinn.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at trinn iii) blir båret i etylacetat.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at trinn iv) blir utført ved behandling av produktet i trinnet iii) med palladium under en hydrogenatmosfære.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,
karakterisert ved at trinn iv) blir utført i isopropanol.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er {2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidhydroklorid og solvater derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004664L NO20004664L (no) | 2000-09-19 |
| NO20004664D0 NO20004664D0 (no) | 2000-09-19 |
| NO317648B1 true NO317648B1 (no) | 2004-11-29 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004664A NO317648B1 (no) | 1998-03-20 | 2000-09-19 | Fremgangsmate for fremstilling av HIV proteaseinhibitorer |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (no) |
| EP (1) | EP1066276B1 (no) |
| JP (1) | JP3363439B2 (no) |
| KR (1) | KR100555278B1 (no) |
| CN (1) | CN1308319C (no) |
| AP (1) | AP1226A (no) |
| AT (1) | ATE242772T1 (no) |
| AU (1) | AU751534B2 (no) |
| BR (1) | BR9908970A (no) |
| CA (1) | CA2324217C (no) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (no) |
| DE (1) | DE69908761T2 (no) |
| DK (1) | DK1066276T3 (no) |
| EA (1) | EA003022B1 (no) |
| EE (1) | EE04750B1 (no) |
| ES (1) | ES2203090T3 (no) |
| GB (1) | GB9805898D0 (no) |
| HK (1) | HK1032047A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (no) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (no) |
| ID (1) | ID26587A (no) |
| IL (1) | IL138127A (no) |
| IS (1) | IS2273B (no) |
| NO (1) | NO317648B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506563A (no) |
| PL (1) | PL201810B1 (no) |
| PT (1) | PT1066276E (no) |
| RS (1) | RS49954B (no) |
| SK (1) | SK283939B6 (no) |
| TR (1) | TR200002698T2 (no) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200004482B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| EP2314564A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| HUE034389T2 (en) | 2002-05-16 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| AR073248A1 (es) | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| WO2012032389A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-09-15 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 HK HK01102333A patent/HK1032047A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| NO317648B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av HIV proteaseinhibitorer | |
| JPH0832675B2 (ja) | ビウレット類とその製法 | |
| JP6454707B2 (ja) | ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びその結晶形態の合成 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| CA1089473A (en) | Process for the production of 3-amino-isoxazoles | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| CS214692B2 (en) | Method of making the hydrochloride of 6,7-dimethoxy-4-amino-2-+l4-+l2-furoyl+p-1-piperazinyl+pchnazoline | |
| WO2019008595A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (4-FLUOROBENZYL) -3- (4-ISOBUTOXYBENZYL) -1- (1-METHYLPIPERIDIN-4-YL) UREA AND ITS SALTS | |
| RU2775690C2 (ru) | Синтез транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетраазабензо[e]азулена и его кристаллические формы | |
| JP4176163B2 (ja) | １−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）フエニル］スルフアモイル｝−３−（４，６−ジアルコキシ−２−ピリミジニル）尿素化合物の製造方法及びその製造のための中間体 | |
| JP3997440B2 (ja) | アシルイソシアネートの製造方法 | |
| WO2024042119A1 (en) | Process for the preparation of substituted pyrrolopyrimidines and intermediates | |
| JP3370520B2 (ja) | 一置換ニトログアニジン類の製造法 | |
| SU625601A3 (ru) | Способ получени карбамата | |
| Shi et al. | Reactions of 5‐methylene‐1, 3‐thiazolidine‐2‐thione and 5‐methylene‐2‐oxazolidinone with isocyanates catalyzed by bases | |
| JPH0525111A (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| JPS63246369A (ja) | ２，３−ジオキソピペラジン類の製造法 | |
| JPH10251234A (ja) | イミダゾリジンオキシド化合物およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |