CN1308319C - 合成hiv蛋白酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成 N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯的改进方法，其中是从式(A)化合物开始并包括4个步骤，本发明还涉及新的中间体。

Description

合成HIV蛋白酶抑制剂的方法
本发明涉及合成N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯的新方法，以及其新的中间体，该化合物在下文中称为式(I)化合物。
式(I)化合物具有下述结构，
并首次公开在第WO94/05639号PCT专利出版物的实施例168中。目前，人们对于式(I)化合物作为新的化疗化合物用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相关病症例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和AIDS痴呆有很大兴趣。
目前需要制备大量式(I)化合物来在临床上研究其作为化疗剂在治疗HIV感染中的效力和安全性。
合成该化合物的理想途径应当是，以高产率、合理速度、低成本、最少的原料浪费制得式(I)化合物，并且在废物处理和能量消耗方面对环境的影响最小。
我们已经发现了与现有技术已知合成途径相比具有很多优点的式(I)化合物的新合成方法。这些优点包括低成本、更少地浪费原料以及更有效率地使用原料。本发明新方法能以工业规模有利地制备式(I)化合物。
WO94/05639在其说明书实施例39A、51A、51B、51C、51D、167和168中具体地描述了式(I)化合物的合成途径。这些实施例的总产率为理论产率的33.2％。
在WO94/05639中描述的合成途径一般包括下述步骤：
将式(A)氨基醇保护(实施例39)，
Figure C9980422400051
其中P是保护基，
以形成式(B)化合物，
Figure C9980422400052
其中P和P’分别独立地为保护基；
将式(B)化合物脱保护以形成式(C)化合物(实施例51A)，
其中P’是保护基；
形成式(C)化合物的盐酸盐(实施例51B)，然后与氨基甲酸N-咪唑基-(S)-四氢呋喃基酯反应，以形成式(D)化合物(实施例51C)，
其中P’是保护基；
将其中P’是保护基的式(D)化合物(实施例51D)脱保护，以形成其中P’是氢的式(D)化合物(实施例51E)；将所得式(D)化合物上的仲胺偶合到对硝基苯基磺酰基上，以形成式(E)化合物(实施例167)，
然后将所得式(E)化合物还原，以形成式(I)化合物(实施例168)。
简言之，在WO94/05639中公开的由式(A)化合物制备式(I)化合物的方法包括6个不同步骤：
1)保护，
2)脱保护，
3)将所得化合物与活化的四氢呋喃醇(furanol)反应，
4)脱保护，
5)与对硝基苯磺酰基偶合，和
6)将所得化合物还原以形成式(I)化合物。
本申请人现已经发现了使用相同起始中间体—式(A)化合物、仅采用4个而不是6个不同步骤、可以以工业规模制备式(I)化合物的方法。除了较少步骤所带来的相关益处例如节省了时间和成本之外，该改进方法还减少了形成的废物的数量。此外，通过该方法，可以以约理论产率的50％的较高产率制得产物。
本发明方法包括从式(A)化合物开始到式(I)化合物结束的下述步骤：
1)将式(A)化合物与对硝基苯磺酰基偶合，
2)将所得化合物脱保护，
3)将所得化合物与四氢呋喃醇衍生物反应，和
4)将所得化合物还原以形成式(I)化合物。
理想情况是，在一个步骤中制备四氢呋喃醇衍生物并将其与步骤2)所得化合物偶合。
因此，本发明的特征是制备式(I)化合物的方法，
其中包括：
i)将式(A)化合物与对硝基苯磺酰基反应，
Figure C9980422400072
其中P是胺保护基；
ii)将步骤(i)所得化合物脱保护；
iii)将步骤(ii)所得化合物与四氢呋喃氧基羰基反应；或者将步骤(ii)所得化合物与光气或其同等物反应，并把所得中间体与(S)-四氢-3-呋喃醇反应；和
iv)将步骤(iii)所得化合物还原，以形成式(I)化合物。
在式(A)化合物中，优选的-NHP选自氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸杂芳基(heteryl)酯、烷基酰胺、芳基酰胺、或氨基甲硅烷基。最优选的-NHP是氨基甲酸叔丁酯。
步骤i)优选这样进行，在选自下述溶剂的适当溶剂中用对硝基苯磺酰卤、优选对硝基苯磺酰氯处理式(A)化合物：酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，胺例如三乙胺，酰胺例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。优选在约30℃-回流温度、优选70-90℃温度下、以二甲基乙酰胺或甲苯作为溶剂进行该反应。
步骤ii)优选在选自下述溶剂的适当溶剂中进行：醇例如乙醇，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。理想情况是，通过用酸或碱、例如无机酸如盐酸或氯化氢气体处理步骤i)所得化合物的溶液例如乙醇溶液或甲苯溶液来进行该反应。理想情况是，在约50℃-回流温度用盐酸进行该反应。该反应优选在大气压下进行。
优选将步骤ii)产物以溶剂化物、优选乙醇化物形式结晶，然后通过干燥将结晶的溶剂除去。这提供了产率方面的优点。
步骤ii)产物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐及其溶剂化物是新化合物，因此是本发明另-特征。
步骤iii)优选这样进行，将步骤ii)所得化合物与四氢呋喃氧基羰基(通过例如将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯或光气反应而制得的)反应，或者将步骤ii)所得化合物与光气或其同等物反应以形成异氰酸酯中间体，然后将该中间体与(S)-四氢-3-呋喃醇或其前体反应。适当的溶剂可选自酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。理想的情况是，通过将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑和步骤ii)所得化合物于约50℃-回流温度在乙酸乙酯中反应来在一个步骤中进行该反应。该反应优选在大气压下进行。
步骤iv)优选这样进行，在氢气氛下、在选自下述溶剂的适当溶剂中、用还原剂例如贵金属催化剂如钯处理步骤iii)所得化合物，所述溶剂选自醇例如乙醇或异丙醇，酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺，和其它溶剂例如四氢呋喃，或它们的混合物。理想的情况是，在醇例如异丙醇中、在氢气氛下、在0℃-60℃用催化量的5％或10％披钯碳进行该反应。
下述反应方案代表本发明方法，但这仅是举例说明，而不是对本发明范围的限制。
式(A)化合物可通过用异丁基胺的加成使式(F)化合物开环而制得，
式(F)化合物是本领域已知的，并且可通过在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(19)，3317-20和《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(31)，5453-6中描述的方法制得。
为了更好地理解本发明，特提供下述实施例，但这些实施例仅是举例说明。
除非另外指出，否则在中间体和实施例中：
所有温度的单位都是℃。质子核磁共振(1H-NRM)光谱是在400、500MHz记录的，化学位移是以Me4Si作为内标、以ppm为单位在低磁场(d)记录的，并分为单峰(s)、双峰(d)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在本文中使用下述缩写：THF＝四氢呋喃、EtOH＝乙醇、DMA＝二甲基乙酰胺、TEA HCl＝盐酸三乙胺。
实施例
实施例1
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(127.77g，379.7mmol)在甲苯(888ml)中加热至80℃，加入三乙胺(42.6g，417.8mmol)。将该混合物加热至90℃，用30分钟加入对硝基苯磺酰氯(94.3g，425.4mmol)的甲苯(250ml)溶液，然后再搅拌2小时。之后将所得磺酰化(nosylated)中间体{N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯}冷却至80℃。将该溶液保持在约80℃，用20分钟加入浓盐酸(31.4ml，376.8mmol)。将该混合物加热至回流(约86℃)，并在该温度下维持1小时，再加入一定量的浓盐酸(26.4ml，316.8mmol)。通过共沸蒸馏将溶剂(水和甲苯混合物)从反应混合物中除去(总共除去总体积约600ml溶剂)，把所得悬浮液冷却至70-75℃。加入变性乙醇(600ml)，将该溶液冷却至20℃。将该混合物进一步冷却至约-10℃，通过过滤分离析出的沉淀物，用变性乙醇(50ml)洗涤，并在约50℃真空干燥约12小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(160g；校正测定的产率为理论产率的73％)。
NMR：1H NMR(300Mhz，dmso-d6)：8.37(2H，d，J＝9Hz)，8.16(NH3 +，s)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，7.31(5H，m)，5.65(1H，d，J＝5Hz)，3.95(1H，m)，3.39(2H，m)，2.95(5H，m)，1.90(1H，m)，0.77(6H，dd，J＝21Hz and 6Hz).
在搅拌下，将1，1’-羰基二咪唑(27.66kg，170.58mol)加到乙酸乙酯(314.3kg)中，以制备咪唑-1-甲酸3-(S)-四氢呋喃基酯。用30分钟加入(S)-3-羟基四氢呋喃(157kg，178.19mol)，用乙酸乙酯(9.95kg)将其洗入，然后将该混合物再搅拌1小时。加入(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(65.08kg，142.10mol)，将该混合物加热回流约22小时。将该溶液稍微冷却，加入变性乙醇(98升)。将该溶液在60℃搅拌10分钟，然后冷却，让产物结晶。将该混合物冷却至10℃以下，并搅拌2小时。通过过滤分离产物，用变性乙醇(33升)洗涤，并在约50℃真空干燥，获得了N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯，产率为理论产率的82％。
NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8.38(2H，d，J＝9Hz)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，7.20(6H，m)，5.02(1H，d，J＝5Hz)，4.94(1H，m)，4.35(EtOH，broad s)，3.71(EtOH，q)，3.65(1H，m)，3.60(1H，m)，3.51(2H，broad m)，3.40(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝8Hz and14Hz)，3.07(1H，dd，J＝8Hz and 15Hz)，2.94(2H，m)，2.48(1H，m)，2.06(1H，m)，1.97(1H，m)，1.78(1H，m)，1.05(EtOH，t)，0.83(6H，dd，J＝7Hz and 16Hz).
用5％披钯碳(16g，湿糊状物)将上一步骤产物(80.0g，149.4mmol)在异丙醇(880ml)中于氢气压力下(约0.5-1.5巴)在25-50℃氢化约5小时。将该混合物冷却，通过过滤除去催化剂。将该溶液蒸馏至约320ml体积，加入水(80ml)。将该溶液分成2份以进行结晶。
将脱色木炭(2g)加到其中一半上述溶液中，将该混合物在约32℃搅拌4小时，然后过滤。将滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，然后向滤液中加入水(40ml)。向该溶液中加入晶种以诱导结晶，并搅拌5小时。用1小时缓慢地加入水(130ml)，然后将该混合物搅拌4小时。将所得结晶浆液冷却至约20℃，通过过滤分离产物，用1∶4的异丙醇/水混合物(120ml)洗涤。将产物在约50℃真空干燥约12小时，获得了N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯(30.3g；产率为理论产率的80％)。
NMR：1H NMR(300Mhz，dmso-d6)：7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.18(6H，m)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，6.00(2H，s)，4.99(1H，d，J＝6Hz)，4.93(1H，ddt)，3.64(5H，m)，3.34(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝14Hz and 3Hz)，3.01(1H，m，J＝14Hz and 3Hz)，2.91(1H，m)，2.66(2H，m)，2.50(1H，m)，2.05(1H，m)，1.94(1H，m)，1.78(1H，m)，0.81(6H，dd，J＝16Hz and 7Hz).
m/z：506.2(M+H+)
实施例2
制备(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐的另一途径
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(212.1kg，630.36 mol)在二甲基乙酰胺(259.1kg)中于40℃搅拌，加入三乙胺(70.9kg，700.66mol)。用2小时35分钟加入对硝基苯磺酰氯(153.6kg，693.08mol)的四氢呋喃(205.3kg)溶液，再搅拌1小时，将反应温度维持在40℃。将该混合物冷却至30℃，向所得溶液中加入水(1079升)。然后将该溶液冷却至25℃。将该混合物搅拌1小时，通过过滤分离产物，用水(332升)洗涤，然后用变性乙醇(664升)洗涤，获得了N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯的潮湿产物(618kg)。
NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8.36(2H，d，J＝9Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，7.18(5H，m)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，5.02(1H，broad s)，3.63(3H，broad m)，3.63(EtOH，broad s)，3.58(THF，broad m)，3.44(EtOH，q)，3.10(2H，m)，2.93(2H，m)，2.93(DMA，s)，2.78(DMA，s)，2.48(1H，m)，1.97(1H，m)，1.95(DMA，s)，1.74(THF，m)，1.23(9H，s)，1.18(TEA HCl，t)，1.05(EtOH，t)，0.82(6H，dd，J＝6Hz and 12Hz)
将上述步骤的潮湿产物(602.5kg，423.9mol(将溶剂含量去掉后的校正值))在变性乙醇(1646升)中搅拌，加入浓盐酸(104.6kg)。将该混合物加热至回流，在该温度下保持3小时。然后将该溶液冷却至约35℃，加入晶种，然后进一步冷却至-5℃以使结晶完全。通过过滤分离产物，用变性乙醇(221.7升)洗涤，并在约50℃真空干燥约6小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(153.8kg；产率为理论产率的80％)。
NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8.37(2H，d，J＝9Hz)，8.18(NH3 +，s)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，7.31(5H，m)，5.63(1H，d，J＝5Hz)，3.93(1H，m)，3.45(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝4Hz and 15Hz)，3.06(2H，m)，2.98(1H，m)，2.87(2H，m)，1.90(1H，m)，0.77(6H，dd，J＝21Hz and 6Hz)
上一步骤产物可用于以与上述实施例1所述相类似的方式制备式(I)化合物。
实施例3
制备(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐的另一途径
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(18kg，34.5mol；以与实施例2所述相类似的方式制得的)干燥，然后在乙酸乙酯(62.6kg)中于15℃搅拌。向该混合物中通入氯化氢气体(约9kg)，将反应混合物在40℃以下搅拌约4小时。将该反应混合物冷却至约5℃。通过过滤分离产物，依次用冷的乙酸乙酯(20升)和甲基叔丁基醚(37.8升)洗涤，并在约50℃真空干燥约12小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(13.6kg；产率为理论值的86％)。
上一步骤产物可用于以与上述实施例1所述相类似的方式制备式(I)化合物。

Claims (10)

1.制备式(I)化合物的方法，
其中包括：
i)将式(A)化合物与对硝基苯磺酰卤反应，
其中P是胺保护基；
ii)将步骤(i)所得化合物脱保护；
iii)将步骤(ii)所得化合物与通过将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯或光气反应而制得的四氢呋喃氧基羰基反应；或者将步骤(ii)所得化合物与光气或1，1’-羰基二咪唑或氯甲酸酯反应，并把所得中间体与(S)-四氢-3-呋喃醇反应；和
iv)将步骤(iii)所得化合物还原，以形成式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中式(A)化合物中的-NHP是氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸杂芳基酯、烷基酰胺、芳基酰胺、或氨基甲硅烷基。
3.权利要求2的方法，其中式(A)化合物中的-NHP是氨基甲酸叔丁酯。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤i)是在二甲基乙酰胺或甲苯中进行的。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤ii)是在乙醇或甲苯中进行的。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤iii)是通过将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑以及步骤ii)产物在一个步骤中反应来进行的。
7.权利要求6的方法，其中步骤iii)是在乙酸乙酯中进行的。
8.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤iv)是通过在氢气氛下将步骤iii)产物用钯处理来进行的。
9.权利要求8的方法，其中步骤iv)是在异丙醇中进行的。
10.化合物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐。
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