CN105636933B - 制备碘普罗胺的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备碘普罗胺的中间体的方法，并且更具体地涉及以下制备碘普罗胺的中间体的方法：其中使用1,4‑二氧六环作为反应溶剂制备5‑甲氧基乙酰氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯，然后使用1,4‑二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂使5‑甲氧基乙酰氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯与3‑氨基‑1,2‑丙二醇反应，从而以更快的反应时间、更少量的溶剂和更高的产率得到碘普罗胺的中间体。

Description

制备碘普罗胺的中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备碘普罗胺的中间体的方法，并且更具体地涉及其中特定反应溶剂用于提高反应效率并且不需要去除二聚体的额外步骤的制备碘普罗胺的中间体的方法。
背景技术
5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘-异酞酸-[(2,3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2,3-二羟基丙基)]-二酰胺(在下文中被称为“碘普罗胺”)被广泛地用作X射线或CT造影剂。
第4,364,921号美国专利中公开了制备碘普罗胺的方法，其中使用二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，使甲氧基乙酸与氯化亚砜反应制备甲氧基乙酰氯，然后加入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯并且与甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，使其与2,3-二羟基丙胺(即，3-氨基-1,2-丙二醇)反应制备碘普罗胺的中间体，即，用于制备碘普罗胺的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物。
第10-1098553号韩国专利也公开了制备碘普罗胺的方法，其中使用二甲基乙酰胺(DMA)作为反应溶剂，使5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应合成5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，使其在三乙胺的存在下在二甲基乙酰胺溶剂中与2,3-二羟基丙胺(即，3-氨基-1,2-丙二醇)反应制备碘普罗胺的中间体，即，用于制备碘普罗胺的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物。
然而，这些制备碘普罗胺的中间体的常规方法具有需要长的反应时间、使用大量的溶剂和具有低产率的缺点。另外，需要额外的步骤以去除作为副产物产生的其中2,3-二羟基丙胺基被同时引入至两个碳酰氯部分的二聚化合物。
因此，需要开发提高反应效率且不需要去除副产物的额外步骤的制备碘普罗胺的中间体的新方法。
发明公开内容
技术问题
本发明人发现使用1,4-二氧六环作为反应溶剂，可使5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，使用1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，可使5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与3-氨基-1,2-丙二醇反应而在较短的反应时间内、使用较少量的溶剂和以较高的产率得到碘普罗胺的中间体，并且还能够通过使用乙酸乙酯(EA)和水的结晶步骤回收二聚体而无去除二聚体的额外步骤，而且还能够回收起始材料，从而完成了本发明。
解决问题的方案
本发明的目的是提供提高反应效率且不需要去除二聚体的额外步骤的制备碘普罗胺的中间体的方法。
发明的有利效果
在本发明中，使用1,4-二氧六环作为反应溶剂，使5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，使用1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与3-氨基-1,2-丙二醇反应而以较短的反应时间、较少量的溶剂和较高的产率得到碘普罗胺的中间体，并且可以通过使用乙酸乙酯(EA)和水的结晶步骤回收二聚体而无去除二聚体的额外步骤，并且还可以回收起始材料。
实施本发明的最佳方式
为达到上述目的，本发明提供制备由化学式1表示的化合物的方法，如以下反应方案1所示。
[反应方案1]
详细地，本发明提供使用1,4-二氧六环作为反应溶剂制备由化学式1表示的化合物，即，碘普罗胺的第一中间体的方法，如上述反应方案1所示。
即，本发明提供制备由以下化学式1表示的化合物的方法，其包括使用1,4-二氧六环作为反应溶剂，使由以下化学式2表示的化合物与由以下化学式3表示的化合物反应的步骤(步骤1)。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
优选地，在步骤1)之后还可以包括通过加入乙醇来结晶由化学式1表示的化合物的步骤(步骤1-1)。
步骤1)是使用构成碘普罗胺基本骨架的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯作为起始材料，将甲氧基乙酰基引入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的氨基的步骤。
本发明的特征在于将1,4-二氧六环用作步骤1)的反应溶剂。
常规地，第4,364,921号美国专利中使用二甲基甲酰胺(DMF)作为制备碘普罗胺的步骤1)的反应溶剂，而在第10-1098553号韩国专利中使用二甲基乙酰胺(DMA)作为制备碘普罗胺的步骤1)的反应溶剂。然而，所述常规方法具有需要长反应时间、使用大量溶剂和具有低产率的缺点。具体地，当使用DMF时，反应时间为约20小时，每1kg起始材料需要约2.9L的量的溶剂，并且产率为74％。另外，当使用DMA时，反应时间为约17小时，并且每1kg起始材料需要约1.26L的量的溶剂。
然而，在本发明中，通过使用1,4-二氧六环作为反应溶剂，反应时间被缩短至约2小时至4小时，使用的溶剂的量显著减少至约0.5L每1kg起始材料，然而产率提高至92％至93％(实施例1和2)。
在本发明中，由化学式3表示的化合物，即，为步骤1)起始材料的甲氧基乙酰氯可以通过已知方法直接制备(实施例1)，或者购自市售来源(实施例2)。具体地，可以通过使甲氧基乙酸与氯化亚砜反应来制备甲氧基乙酰氯。
在本发明中，步骤1)的反应温度可优选为80℃至90℃。如果反应温度低于80℃，则存在反应速率变慢从而增加反应时间的问题。如果反应温度高于90℃，则存在会产生杂质从而降低产率的问题。
在本发明中，步骤1)的反应时间可优选为2小时至4小时。如果反应时间短于2小时，则存在反应会不完全并因此剩余起始材料的问题。通常，反应可以在4小时内完成，因此可以不需要超过4小时的反应时间。
步骤1-1)是通过将乙醇加入具有包含步骤1)中产生的由化学式1表示的化合物的反应产物的溶液来结晶由化学式1表示的化合物而提高由化学式1表示的化合物的纯度的步骤。
在本发明中，在步骤1-1)中所加入的乙醇的量相对于1体积的1,4-二氧六环可优选为1体积至10体积，更优选3体积至8体积，并且最优选6体积。
在本发明中，步骤1-1)的结晶温度可以为10℃至15℃。
在本发明中，在步骤1-1)的结晶之后获得的由化学式1表示的化合物可以用水洗涤，然后在40℃至60℃下干燥。
另外，本发明提供从通过上述方法制备的由化学式1表示的化合物制备由化学式4表示的化合物的方法，如以下反应方案2所示。
[反应方案2]
详细地，本发明提供通过使用1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，从由化学式1表示的化合物，即，碘普罗胺的第一中间体，制备由化学式4表示的化合物，即，碘普罗胺的第二中间体的方法，如反应方案2所示。
即，本发明提供制备由以下化学式4表示的化合物的方法，其包括使用1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使由化学式1表示的化合物与由以下化学式5表示的化合物反应的步骤(步骤2)。
[化学式4]
[化学式1]
[化学式5]
优选地，在步骤2)之后还可以包括通过加入乙酸乙酯(EA)和水来结晶由化学式4表示的化合物的步骤(步骤2-1)。
优选地，在步骤2-1)之后还可以包括从乙酸乙酯(EA)层回收由化学式1表示的化合物的步骤(步骤3)。
步骤2)是通过使由化学式1表示的化合物与由化学式5表示的化合物反应而将2,3-二羟基丙胺基引入存在于由化学式1表示的化合物中的两个碳酰氯部分之一的步骤。
在本发明中，由化学式1表示的化合物可以是以与反应方案1相同的方式制备的化合物，或者是购自市售来源的化合物。
在本发明中，1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)与异丙醇的混合比例可以优选为0.5-4:1(v/v)。
在本发明中，步骤2)可以在作为碱的三乙胺(TEA)的存在下进行。
在本发明中，更优选将四氢呋喃(THF)与异丙醇的溶剂混合物用作步骤2)的反应溶剂。
通常，当2,3-二羟基丙胺基被引入存在于由化学式1表示的化合物中的碳酰氯部分时，由以下化学式6表示的其中2,3-二羟基丙胺基被同时引入至所述两个碳酰氯部分的二聚化合物会作为副产物产生，伴随有由化学式4表示的其中2,3-二羟基丙胺基被引入至所述两个碳酰氯基团之一的化合物。
[化学式6]
然而，当将THF与异丙醇的溶剂混合物用作步骤2)的反应溶剂时，可以使二聚体的产生最小化，此外，反应物3-氨基-1,2-丙二醇也可以起到碱的作用。因此，可以不需要额外使用碱(实施例5)。
因此，本发明的特征还在于将THF用作步骤2)中的反应溶剂而最小化二聚体的产生。
另外，在本发明中，可以进一步加入二氯甲烷作为步骤2)中的反应溶剂。当进一步加入二氯甲烷作为反应溶剂时，产物，即，由化学式4表示的化合物以固体形式产生而无额外的结晶步骤(步骤2-1)，并且产物的有利分离变得更加容易(实施例5)。
在本发明中，所加入的二氯甲烷的量相对于1体积的异丙醇可为0.5-2体积。
在本发明中，步骤2)的反应温度可以优选为0℃至10℃。如果反应温度低于0℃，则存在反应速率变慢从而增加反应时间的问题。如果反应温度高于10℃，则存在二聚体的产生增多的问题。
在本发明中，步骤2)的反应时间可以优选为1小时至2小时。如果反应时间短于1小时，则存在反应会不完全并因此会剩余起始材料的问题。通常，反应可以在2小时内完成，因此可以不需要超过2小时的反应时间。
步骤2-1)是通过将乙酸乙酯(EA)和水加入具有包含步骤2)中产生的由化学式4表示的化合物的反应产物的溶液来结晶由化学式4表示的化合物而提高由化学式4表示的化合物的纯度，并且还通过将由化学式1表示的起始材料化合物溶解于EA层中并且将副产物二聚体溶解于水层中以及通过使产物(由化学式4表示的化合物)作为晶体析出而从产物中分离起始材料和副产物的步骤。
在碘普罗胺的常规制备中，需要额外的去除步骤来从由化学式4表示的化合物中分离和去除作为副产物产生的由化学式6表示的二聚化合物。具体地，在第10-1098553号韩国专利中进行了额外的乙酰化来去除二聚化合物。
然而，在本发明中，可以使用特定的结晶溶剂而无额外的步骤来分离二聚体，如步骤2-1)。另外，存在可以回收起始材料以及二聚体的优点。
在本发明中，步骤2-1)的乙酸乙酯(EA)与水的混合比例可以优选为0.5-2:1(v/v)。
步骤3)是在步骤2-1)之后回收由化学式1表示的化合物(其为溶解并且剩余在乙酸乙酯(EA)层的起始材料)的步骤。由此回收的起始材料可以在步骤2)的反应中重复使用，以便额外地获得由化学式4表示的化合物。因此可以提高总产率。
发明的实施方式
在下文中，将参考以下实施例详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于示例性的目的，并非意图由这些实施例限制本发明。
实施例1
制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(化学式1)I
将0.8kg的甲氧基乙酸和1.0L的1,4-二氧六环加入第一反应器，然后冷却至10℃。在0℃至10℃缓慢滴加1.0kg的氯化亚砜，然后搅拌1小时，同时保持所述温度，从而合成甲氧基乙酰氯。在室温(20℃至25℃)下，将2.0kg的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯加入所述第一反应器，然后在80℃至90℃搅拌2小时至4小时以使反应完全。反应完全后，将反应溶液冷却至10℃至15℃，然后向其中加入6L的乙醇。将11.4L的水加入第二反应器并且滴加所述反应溶液并搅拌30分钟，然后进行过滤。过滤后，在40℃至60℃下真空干燥所得物以得到题述化合物(化学式1的化合物)，产率为92％。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz):10.18(s,1H),4.03(s,2H),3.47(s,3H)
实施例2
制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(化学式1)II
在室温(20℃至25℃)下，将2.0kg的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和1.0L的1,4-二氧六环加入第一反应器，然后向其中加入0.95kg的甲氧基乙酰氯。使该混合物在80℃至90℃下搅拌2小时至4小时以使反应完全。反应完全后，将反应溶液冷却至10℃至15℃，然后向其中加入6L的乙醇。将11.4L的水加入第二反应器并且滴加所述反应溶液并搅拌30分钟，然后进行过滤。过滤后，在40℃至60℃下真空干燥所得物以得到题述化合物(化学式1的化合物)，产率为93％。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz):10.18(s,1H),4.03(s,2H),3.47(s,3H)
实施例3
制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物(化学式4，R＝H)I
步骤1
将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯加入反应器，并溶解于所加入的4.04L的1,4-二氧六环和2.02L的异丙醇中，然后将该混合物冷却至0℃至10℃。加入0.18kg的三乙胺，并且滴加溶解于2.02L的异丙醇中的0.17kg的3-氨基-1,2-丙二醇。使该混合物搅拌1小时至2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40℃浓缩所得物。浓缩后，加入20.2L的乙酸乙酯和20.2L的水并搅拌。将该混合物冷却至3℃并老化1小时，然后将晶体过滤并在40℃至60℃下真空干燥以得到题述化合物，产率为50％。另外，从滤液回收有机层(乙酸乙酯层)，并用硫酸镁处理，然后过滤并浓缩以回收5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。
步骤2
将2.02L的1,4-二氧六环和1.01L的异丙醇加入步骤1中回收的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。使该混合物溶解并冷却至0℃至10℃。加入0.155kg的三乙胺，并且滴加溶解于1.01L的异丙醇中的0.142kg的3-氨基-1,2-丙二醇。使该混合物搅拌1小时至2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40℃浓缩所得物。浓缩后，加入10.1L的乙酸乙酯和10.1L的水并搅拌。将该混合物冷却至3℃并老化1小时，然后将晶体过滤并在40℃至60℃下真空干燥以得到题述化合物，产率为31％。通过所述第一反应和第二反应，以81％的产率得到题述化合物。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz):10.15(d,NH),8.72(t,NH),4.03(s,2H),3.70(d,2H),3.49(d,4H),3.20～3.14(m,2H)
实施例4
制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物(化学式4，R＝H)II
将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯加入反应器，然后加入4.04L的1,4-二氧六环和2.02L的异丙醇。使该混合物溶解并冷却至0℃至10℃。加入0.37kg的三乙胺，并且滴加溶解于2.02L的异丙醇中的0.33kg的3-氨基-1,2-丙二醇。使该混合物搅拌1小时至2小时，同时保持相同的温度。反应完全后，在低于40℃浓缩所得物。浓缩后，加入20.2L的乙酸乙酯和20.2L的水并搅拌。将该混合物冷却至3℃并老化1小时，然后将晶体过滤并在40℃至60℃下真空干燥以得到题述化合物，产率为78％。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz):10.15(d,NH),8.72(t,NH),4.03(s,2H),3.70(d,2H),3.49(d,4H),3.20～3.14(m,2H)
实施例5
制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物(化学式5，R＝H)III
将2.02kg的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯加入反应器，然后加入6.06L的四氢呋喃和2.02L的异丙醇。使该混合物溶解并冷却至0℃至10℃。滴加溶解于1.35L的异丙醇中的0.47kg的3-氨基-1,2-丙二醇，同时将温度保持在0℃至10℃。第一次滴加完成后，加入2.02L的二氯甲烷并搅拌1小时。在相同的温度下进行溶解于0.2L的异丙醇中的0.09kg的3-氨基-1,2-丙二醇的第二次滴加，并且在相同的温度下进行溶解于0.06L的异丙醇中的0.02kg的3-氨基-1,2-丙二醇的第三次滴加。反应完全后，加入0.1kg的浓盐酸，并将反应溶液和晶体转移至第二反应器。在40℃至50℃下浓缩所述反应溶液，并冷却至10℃至15℃。将8.08L的乙酸乙酯和14.14L的水加入所述第二反应器，然后搅拌。使该混合物在相同的温度下老化30分钟至1小时，然后将晶体过滤并在40℃至60℃下真空干燥以得到题述化合物，产率为80％。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz):10.15(d,NH),8.72(t,NH),4.03(s,2H),3.70(d,2H),3.49(d,4H),3.20～3.14(m,2H)。

Claims (14)

1.制备由以下化学式4表示的化合物的方法，其包括：
步骤1：使用1,4-二氧六环作为反应溶剂，使由以下化学式2表示的化合物与由以下化学式3表示的化合物反应以获得由以下化学式1表示的化合物的步骤；
步骤2：使用1,4-二氧六环与异丙醇的溶剂混合物或四氢呋喃与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使由以下化学式1表示的化合物与由以下化学式5表示的化合物反应以获得由化学式4表示的化合物的步骤；以及
步骤2-1：通过加入乙酸乙酯和水来结晶由化学式4表示的化合物的步骤：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括步骤1-1：：通过在所述步骤1之后加入乙醇来结晶由所述化学式1表示的化合物的步骤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1的反应在80℃至90℃的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1的反应进行2小时至4小时。
5.制备由以下化学式4表示的化合物的方法，其包括：
步骤2：使用1,4-二氧六环与异丙醇的溶剂混合物或四氢呋喃与异丙醇的溶剂混合物作为反应溶剂，使由以下化学式1表示的化合物与由以下化学式5表示的化合物反应以获得由化学式4表示的化合物的步骤；以及
步骤2-1：通过加入乙酸乙酯和水来结晶由化学式4表示的化合物的步骤：
[化学式4]
[化学式1]
[化学式5]
6.根据权利要求5所述的方法，其还包括步骤3：在所述步骤2-1之后从所述乙酸乙酯层回收由所述化学式1表示的化合物的步骤。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂混合物中1,4-二氧六环或四氢呋喃与异丙醇以体积比0.5-4:1混合。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2在作为碱的三乙胺或3-氨基-1,2-丙二醇的存在下进行。
9.根据权利要求5所述的方法，其中将四氢呋喃与异丙醇的溶剂混合物用作所述反应溶剂。
10.根据权利要求5所述的方法，其中进一步加入二氯甲烷作为所述反应溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所加入的所述二氯甲烷的量相对于1体积的异丙醇为0.5-2体积。
12.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2的反应在0℃至10℃的温度下进行。
13.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2的反应进行1小时至2小时。
14.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤2-1中的乙酸乙酯和水以体积比0.5-2:1使用。
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