KR20180050091A - (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 - Google Patents

(s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

(S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법{A method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrocholoride}
본 발명은 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
EOVIST®는 MRI용 상자성 조영제(paramagnetic contrast agent)이다. 혈관, 조직 및 다른 비골성 조직(non-bony tissues)의 MRI 측정에 조영제로 사용되며, 특히, 간 조직의 이상을 진단하는데 유용하게 사용된다. EOVIST®는 활성 약학적 성분으로, 분자량 725.72, 실험식 GdC23H28N3O11Na2이고, 화학식명 (4S)-4-(4-에톡시벤질)-3,6,9-트리스(카르복실레이트메틸)-3,6,9-트리아자운테칸디온산의 가돌리늄 복합체 2나트륨염, 가독세테이트 디소디움(gadoxetate disodium)을 포함한다. 상기 가독세테이트 디소디움은 수용액 상에서 하기의 화학식 a로 표현되는 구조를 갖는다.
Figure pat00001
상기 화합물을 합성하기 위하여, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민으로부터 중간체인 (S)-2,2'-(2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-에톡시페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸아잔디일)디아세트산을 합성하는 방법이 중국공개특허 CN104761461에 개시되어 있으나, 시판되는 화합물인 4-브로모페네톨로부터 상기 반응물로 사용되는 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법을 개시한 문헌은 없다.
Inorg. Chem., 1999, Vol. 38, No. 6, pp 1134-1144.
본 발명자들은 가독세테이트 디소디움 제조에 사용 가능한 중간체인 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염을 제공하기 위한 방법을 발굴하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 1-할로-4-에톡시벤젠으로부터 그리냐드 커플링 반응을 포함하는 일련의 공정을 통해 경제적이며, 온화한 공정으로 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염을 효율적으로 대량생산할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 그리냐드 커플링 반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 히드록실기 보호기 제거반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는, 디올구조의 화합물을 제조하는 제2단계; 산화반응에 의해 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는, 알데하이드기를 포함하는 화합물을 제조하는 제3단계; 및 환원적 아민화에 이은 아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4단계를 포함하는, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 화학식에서,
X는 브로모 또는 클로로이고,
R은 C1-6 알킬임.
예컨대, 상기 X는 브로모일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 R은 에틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
종래, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법은 히드록시기를 포함하는 화합물을 사용하여 상기 히드록시기의 자리에 알콕시 예컨대, 에톡시를 도입하는 단계를 더 포함하여 수행되었으며, 불필요한 작용기를 제거하기 위하여 Pd/C를 이용한 수소화반응을 추가로 수행해야 하는 등의 번거로움이 있었다. 이에 본 발명은 입수가 용이한 상용화된 단순 화합물을 이용하여 전술한 바와 같은 불필요한 공정을 최소화함으로써 상기 표제 화합물을 제공하기 위한 보다 단순화된 공정을 발굴한 것이 특징이다.
구체적으로, 상기 제1단계는, 화학식 1로 표시되는 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 그리냐드 화합물을 제조하는 제1-1단계; 및 상기 그리냐드 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1-2단계에 의해 수행할 수 있다:
[화학식 6]
Figure pat00007
.
상기 제1-1단계에서 용매로는 그리냐드 커플링 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 제1-1단계는 20 내지 50℃에서, 보다 구체적으로는 40 내지 45℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 상기 제1-2단계는 용매로 톨루엔을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 상기 용매로는 통상의 그리냐드 화합물을 이용한 고리 열림 반응에 사용할 수 있는 용매를 제한없이 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 제1-2단계는 -40 내지 -10℃에서, 보다 구체적으로는 -30 내지 -20℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제1-2단계는 추가로 루이스산(Lewis acid)을 촉매로서 포함하여 수행할 수 있다. 상기 루이스산의 비제한적인 예는 CuBrS(CH3)2, CuI, 및 CuCl2를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 루이스산으로는 CuBrS(CH3)2를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제1단계 이후 생성물을 분리, 정제, 또는 농축하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 제1단계의 생성물은 유기 용매를 이용하여 추출한 후, 회수한 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 정제수로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시켜 여과한 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
히드록실기의 보호기를 제거하여 디올구조로 전환하기 위하여, 상기 제2단계는 제1단계로부터의 생성물을 톨루엔술폰산 또는 황산수소나트륨과 반응시켜 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 제2단계는 황산수소나트륨과 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 상기 톨루엔술폰산 또는 황산수소나트륨과의 반응 이후에는 염기성 물질을 처리하여 중화시키는 과정을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로 상기 염기성 물질로는 탄산수소나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제2단계는 용매로 C1-4 알콜 또는 C1-4 알콜과 물의 혼합 용액을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로는 C1-4 알콜과 물의 혼합 용액을, 보다 구체적으로는 메탄올과 물의 혼합 용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제2단계는 20 내지 35℃에서 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 제2단계는 26 내지 32℃, 또는 28 내지 30℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 화학식 3의 에틸렌디올기를 알데하이드기로 전환하기 위하여, 상기 제3단계는 테트라 n-부틸암모늄할로겐화물 존재 하에 산화제로서 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨 또는 과요오드산과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 산화제로는 과요오드산나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 테트라 n-부틸암모늄할로겐화물로는 테트라 n-부틸암모늄브롬화물, 테트라 n-부틸암모늄요오드화물 또는 테트라 n-부틸암모늄염소화물을 사용할 수 있다. 구체적으로 테트라 n-부틸암모늄브롬화물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제3단계의 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르, 이들의 혼합물 또는 이들 유기용매와 물의 혼합 용액을 사용하할 수 있다. 구체적으로, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란과 물 혼합 용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제3단계는 15 내지 25℃에서, 구체적으로는 20 내지 23℃에서 수행하는 것인 제조방법.
나아가 상기 제4단계는, 환원제 존재 하에 수행되는 일말단이 보호된 디아민 화합물과의 환원적 아민화에 의해 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-1단계; 및 아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 4-1로 표시되는 화합물의 아민기에 도입된 보호기를 제거하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-2단계에 의해 수행할 수 있다:
[화학식 4-1]
Figure pat00008
상기 식에서 R은 상기 정의된 바와 같음.
예컨대, 상기 R은 에틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제4-1단계는 환원제로서 소디움 보로하이드리드(NaBH4), 소디움 시아노보로하이드리드(NaBH3CN) 또는 소디움 트리아세톡시보로하이드리드(NaBH(OAc)3) 존재 하에 수행할 수 있다. 구체적으로 소디움 트리아세톡시보로하이드리드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제4-1단계의 용매로는 디클로로메탄, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 상기 제4-2단계는 트리플루오로아세트산 또는 염산 존재 하에 수행할 수 있다. 구체적으로 염산과 반응시켜 달성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제4단계는 15 내지 30℃에서 수행할 수 있다. 구체적으로 20 내지 25℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 제4-1단계 및 제4-2단계는 보다 낮은 온도에서, 예컨대, 10℃ 이하 또는 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합한 후 상온으로 가온하여 반응을 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 상기 제2단계 및 제4단계는 각각 독립적으로 각 단계를 완료한 후 생성물을 결정화하는 제2-1단계, 제4-3단계 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 제2-1단계는 톨루엔을 용매로 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 제4-3단계는 메탄올, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로 메탄올과 아세톤의 혼합 용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법은 저렴한 원료를 사용하며, 반응 공정이 간단하고 온화하여, 높은 수율로 경제적인 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 생산이 가능하므로 상업적 대량 생산에 유용하게 적용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 시그마-알드리치 코리아로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 측정은 Bruker 사의 400 MHz NMR 분광기를 사용하여 측정하였다.
하기 반응식에 따라서 실시예 1 내지 4를 실시하였다.
Figure pat00009
실시예 1: 터트 -부틸 (1S)-1-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-(4- 에톡시페닐 )에틸카바메이트의 제조
단계 1: 질소 분위기로 치환된 반응기에서 마그네슘(8.24 g, 0.339 mol)을 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF) 300 mL에 투입하고 교반하여 용해시키고, 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 4-브로모페네톨(62 g, 0.308 mol)과 테트라하이드로퓨란 220 mL 혼합액을 천천히 투입하였다. 투입 완료 후 내부 온도를 40 내지 45℃까지 승온하여 2시간 동안 교반하였다.
단계 2: 질소 분위기로 치환된 반응기에서 (S)-터트-부틸 2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아지리딘-1-카복실레이트(50 g, 0.206 mol)를 톨루엔 50 mL에 투입하고 교반하여 용해시키고, CuBrS(CH3)2(0.4 g, 0.002 mol)을 투입하였다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 30분 더 교반하고, 내부 온도를 -40℃로 냉각하였다. 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 상기 단계 1에 따라 제조한 4-브로모페네톨 마그네슘 브로마이드 용액을 천천히 투입하였다. 투입 완료 후, 내부 온도를 -30 내지 -20℃로 승온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 10% 아세트산 수용액 400 mL와 톨루엔 400 mL를 투입하여 quenching하고 층분리하였다. 분리한 유층을 7% 탄산수소나트륨 수용액 400 mL와 정제수 400 mL로 세척하고, 황산나트륨을 투입하여 탈수한 뒤 여과하였다. 이후 여액을 농축하고 농축 잔사에 메탄올 150 mL를 투입하여 내부 온도 20 내지 25℃에서 1시간 교반한 후 여과하였다. 다시 여액을 농축하여 표제 화합물 터트-부틸 (1S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(4-에톡시페닐)에틸카바메이트 75.1 g을 수득하였다.
수율 100%
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.30(s, 3H), 1.35~1.41(m, 12H), 1.46(s, 3H), 2.75(dd, 1H), 2.86(dd, 1H), 3.64(t, 1H), 3.80(q, 1H), 3.91(t, 1H), 4.00(q, 2H), 4.08(t, 1H), 1.30(s, 1H), 4.81(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.15(d, 2H).
실시예 2: 터트 -부틸 (2S)-1-(4- 에톡시페닐 )-3,4- 디하이드록시부탄 -2- 일카바메이트의 제조
상기 실시예 1에 따라 제조한 (1S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(4-에톡시페닐)에틸카바메이트(75.1 g, 0.206 mol)에 메탄올 375 mL와 정제수 112 mL를 투입하고 내부 온도 28 내지 30℃에서 교반하였다. 내부 온도를 유지하면서 황산수소나트륨(24.6 g, 0.206 mol)을 투입하고 2시간 더 교반하였다. 이후 내부 온도 20 내지 30℃에서 정제수 112 mL와 탄산수소나트륨(34.6 g, 0.411 mol)을 투입하여 1시간 동안 교반하고, 디-터트-부틸디카보네이트(13.5 g, 0.062 mol)를 투입하여 30분 더 교반하고 여과하였다. 여액을 농축한 후 디클로로메탄 375 mL와 정제수 225 mL를 투입하여 교반하고 층분리하였다. 분리한 수층에 디클로로메탄 225 mL를 투입하여 추출하고, 수득한 유층에 황산나트륨을 투입하여 여과하였다. 이후 여액을 농축하여 표제 화합물 터트-부틸 (2S)-1-(4-에톡시페닐)-3,4-디하이드록시부탄-2-일카바메이트 66.9 g을 수득하였다.
수율 100%
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.39~1.44(m, 12H), 2.66(d, 1H), 2.84(d, 2H), 3.10(t, 1H), 3.45~3.59(m, 2H), 3.66(q, 1H), 3.87(q, 1H), 4.00(q, 2H), 4.86(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.12(d, 2H).
실시예 3: (S)- 터트 -부틸 1-(4- 에톡시페닐 )-3- 옥소프로판 -2- 일카바메이트의 제조
반응기에 과요오드산나트륨(87.9 g, 0.411 mol)과 정제수 400 mL를 투입하고 내부 온도 20 내지 25℃에서 교반하였다. 상기 반응기에 테트라 n-부틸암모늄브롬화물(1.3 g, 0.004 mol)을 투입하고 내부 온도를 10 내지 20℃로 냉각하였다. 온도를 유지하면서 상기 실시예 2에 따라 제조한 터트-부틸 (2S)-1-(4-에톡시페닐)-3,4-디하이드록시부탄-2-일카바메이트(66.9 g, 0.206 mol)와 THF 670 mL 혼합액을 투입하고, 내부 온도 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 액량의 50%를 농축하고 디클로로메탄 670 mL와 정제수 670 mL를 투입하여 교반하고 층분리하였다. 분리한 유층을 정제수 670 mL로 세척하고, 황산나트륨을 투입하여 탈수한 뒤 여과하였다. 이후 여액을 농축하여 표제 화합물 (S)-터트-부틸 1-(4-에톡시페닐)-3-옥소프로판-2-일카바메이트 60.3 g을 수득하였다.
수율 100%
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.38~1.44(m, 12H), 3.04~3.07(m, 2H), 4.01(q, 2H), 4.39(q, 1H), 5.04(d, 1H), 6.83(d, 2H), 7.07(d, 2H), 9.62(s, 1H).
실시예 4: (S)-N 1 -(2- 아미노에틸 )-3-(4- 에톡시페닐 )프로판-1,2- 디아민 3염산염의 제조
상기 실시예 3에 따라 제조한 (S)-터트-부틸 1-(4-에톡시페닐)-3-옥소프로판-2-일카바메이트(60.3 g, 0.206 mol)를 디클로로메탄 300 mL에 용해시키고 교반하며 내부 온도를 10 내지 20℃로 냉각하였다. 냉각이 완료되면, 터트-부틸 2-아미노에틸카바메이트(98.8 g, 0.617 mol)와 디클로로메탄 300 mL 혼합액을 천천히 투입하고, 내부 온도가 0 내지 5℃가 되도록 추가 냉각하였다. 다음으로, 내부 온도 10℃ 이하에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(65.3 g, 0.308 mol)을 투입하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 4M 수산화나트륨 수용액 600 mL를 내부 온도 30℃ 이하에서 투입하고 층분리하였다. 분리한 유층을 1M 염산 수용액 600 mL와 정제수 600 mL로 세척하고 염산 355.7 g을 투입하여 상온에서 30분 동안 교반하였다. 교반이 완료되면, 층분리하고 수층을 감압 하에 농축하였다. 수득한 농축 잔사에 메탄올 120 mL와 아세톤 600 mL를 투입하고 내부 온도 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염 49.7 g을 수득하였다.
수율 70%
1H-NMR(D2O, 400MHz) : δ (ppm) 1.38(t, 3H), 3.00(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.43~3.58(m, 6H), 3.94~4.01(m, 1H), 4.13(q, 2H), 7.03(d, 2H), 7.31(d, 2H).

Claims (20)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 그리냐드 커플링 반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계;
    히드록실기 보호기 제거반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는, 디올구조의 화합물을 제조하는 제2단계;
    산화반응에 의해 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는, 알데하이드기를 포함하는 화합물을 제조하는 제3단계; 및
    환원적 아민화에 이은 아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4단계를 포함하는, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 2]
    Figure pat00011

    [화학식 3]
    Figure pat00012

    [화학식 4]
    Figure pat00013

    [화학식 5]
    Figure pat00014

    상기 화학식에서,
    X는 브로모 또는 클로로이고,
    R은 C1-6 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계는,
    화학식 1로 표시되는 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 그리냐드 화합물을 제조하는 제1-1단계; 및
    상기 그리냐드 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1-2단계를 포함하는 것인 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure pat00015
    .
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1-1단계는 용매로 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 제1-1단계는 20 내지 50℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 제1-2단계는 용매로 톨루엔을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 제1-2단계는 -40 내지 -10℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 제1-2단계는 추가로 루이스산(Lewis acid)을 포함하여 수행하는 것인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 톨루엔술폰산 또는 황산수소나트륨을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 용매로 C1-4 알콜 또는 C1-4 알콜과 물의 혼합 용액을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 20 내지 35℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계는 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨 및 과요오드산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산화제 및 테트라 n-부틸암모늄할로겐화물 존재 하에 수행하는 것인 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계는 용매로 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르, 이들의 혼합물 또는 이들 유기용매와 물의 혼합 용액을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계는 15 내지 25℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 제4단계는,
    환원제 존재 하에 수행되는 일말단이 보호된 디아민 화합물과의 환원적 아민화에 의해 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-1단계; 및
    아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 4-1로 표시되는 화합물의 아민기에 도입된 보호기를 제거하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-2단계를 포함하는 것인 제조방법:
    [화학식 4-1]
    Figure pat00016

    상기 식에서 R은 제1항에 정의된 바와 같음.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 제4-1단계는 소디움 보로하이드리드(NaBH4), 소디움 시아노보로하이드리드(NaBH3CN) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드리드(NaBH(OAc)3)로 구성된 군으로부터 선택되는 환원제 존재 하에 수행하는 것인 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 제4-1단계는 용매로 디클로로메탄, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 제4-2단계는 트리플루오로아세트산 또는 염산 존재 하에 수행하는 것인 제조방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 제4단계는 15 내지 30℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계 및 제4단계는 각각 독립적으로 생성물을 결정화하는 제2-1단계, 제4-3단계 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 제2-1단계는 용매로 톨루엔을, 제4-3단계는 용매로 메탄올, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
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