CN109232279A - 一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法，本发明所述的钆塞酸二钠中间体如下所示：
Description
技术领域
本发明属于药物纯化领域，涉及一种钆塞酸二钠中间体及其盐的纯化方法。
背景技术
钆塞酸二钠(Gadoxetic aciddisodium，Gd-EOB-DTPA)，是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的钆螯合剂磁共振造影剂，用于肝脏病变的早期诊断，2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体(EOB-DTPA)螯合而成，正常细胞选择性的吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的T1驰豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏病变的早期诊断和治疗。
钆塞酸二钠中间体1是合成钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA)的关键中间体，其化学名称为((S)-N1-(2-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)丙烷-1,2-二胺)，其结构式如下：
目前，常用的钆塞酸二钠中间体1的纯化方法为：将中间体1粗品溶于乙醇，再往溶液里通入氯化氢气体，中间体1以盐的形式析出得到。采用该方法得到的钆塞酸二钠中间体1纯度不高，在95％以下。如果想进一步得到99％或者更高纯度的钆塞酸二钠中间体1时，上述的纯化方法很难达到预期效果。
为了保证钆塞酸二钠后续的研发和生产过程中对中间体的控制，从而能够准确的控制钆塞酸二钠原料药及制剂终产品的质量，常常选用钆塞酸二钠中间体1作为检测对象，评定钆塞酸二钠的质量。
如果钆塞酸二钠中间体1的纯度过低，会对最终产品的质量产生影响，不能得到满足质量标准的最终产品。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，目的在于提供一种有效提高钆塞酸二钠中间体纯度的纯化方法。
本发明所述的钆塞酸二钠中间体，结构如下所示：
本发明所述的钆塞酸二钠中间体的纯化方法：
将钆塞酸二钠中间体(盐或游离碱)粗品溶于水中，吸附树脂吸附，纯化水或极性溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩得高纯度钆塞酸二钠中间体。
其中，钆塞酸二钠中间体粗品以其盐或游离碱的形式存在。该粗品属于现有产品，可以在市场上购买到。
其中，所述吸附树脂为大孔吸附树脂，树脂骨架为聚苯乙烯/二乙烯苯聚合物；大孔吸附树脂的孔径为100-250A°。
其中，所述极性溶剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈中的一种或几种；
其中，所述洗脱温度为10～30℃；
其中，所述溶解所用水与钆塞酸二钠中间体粗品重量比为1～10:1；
其中，所述树脂倍量与钆塞酸二钠中间体粗品比为7～100:1。
本发明的纯化方法中，优选的，
溶剂选自：甲醇、乙醇中的一种；
所述树脂型号优选为LS-620，LX-18，XAD-1600中的一种或几种；
所述树脂倍量优选7～50:1；
所述水重量与钆塞酸二钠中间体粗品比优选1～5:1；
所述洗脱温度优选15～25℃。
进一步优选的，本发明的纯化方法：
将10g钆塞酸二钠中间体1的粗品溶于10g～50g水中，再经过大孔吸附树脂柱，型号LS-620，LX-18，XAD-1600中的一种，用量10～500mL，吸附时间大于30min，吸附完全后，纯化水或者极性溶剂洗脱，洗脱温度控制在15～25℃，收集洗脱液，40～50℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体。
最优选的，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
中间体1游离碱的纯化方法：
将10g钆塞酸二钠中间体1的粗品溶于28g水中，再经过树脂柱型号LX-18，用量280mL，吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，先用纯化水洗，再用30％的甲醇将目标物洗脱并收集洗脱液，洗脱温度为25℃，50℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体1。
中间体1盐酸盐的纯化方法：
将10g钆塞酸二钠中间体1盐酸盐的粗品溶于28g水中，再经过大孔吸附树脂柱型号LS-620，用量280mL，吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水将目标物洗脱并收集洗脱液，流速1L/h，洗脱温度为25℃，50℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体1的盐酸盐。
本发明对钆塞酸二钠中间体1的性质进行了研究，利用其结构特点，采取树脂纯化的方法，提高其纯度，得到纯度99％以上的钆塞酸二钠中间体1，符合中间体质量标准的要求。
本发明相对于现有技术而言，对现有的纯化方法进行改进，主要表现在以下几个方面：
(1)本发明通过树脂纯化，将钆塞酸二钠中间体1中明显的杂质(RRT＝1.46)除去，显著提高了其纯度。本发明纯化得到的钆塞酸二钠中间体1的HPLC纯度大于99％。
(2)本发明的制备工艺简单，缩短纯化时间、对周围环境污染小，降低成本，适合大规模生产。
附图说明
图1：实施例1～3中钆塞酸二钠中间体1粗品
图2：实施例4～5中钆塞酸二钠中间体1粗品
图3：实施例1纯化后的HPLC谱图
图4：实施例2纯化后的HPLC谱图
图5：实施例3纯化后的HPLC谱图
图6：实施例4纯化后的HPLC谱图
图7：实施例5纯化后的HPLC谱图
图8：专属性HPLC谱图
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制，下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。
钆塞酸二钠中间体1粗品可参照文献(Inorg.Chem.1999,38,1134-1144)的方法制备得到。
实施例1，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体1游离碱(5g，0.0211mol)投入反应瓶中，加入水(14.0g，0.778mol)，搅拌溶解后，上大孔树脂柱(LX-18，100mL)吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水洗脱，洗脱溶剂换成30％甲醇，收集洗脱液，液相分析，收集合格洗脱液，洗脱液浓缩，蒸干，得钆塞酸二钠中间体1(3.57g，0.0151mol)收率71.4％，根据企业内控分析方法，HPLC纯度为99.832％，具体见附图3。
实施例2，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体1游离碱(25.0g，0.105mol)投入反应瓶中，加入水(70.0g，3.889mol)，搅拌溶解后，上大孔树脂柱(LX-18，500mL)吸附大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水洗脱，洗脱溶剂换成30％甲醇，收集洗脱液，液相分析，收集合格洗脱液，洗脱液浓缩，蒸干，得钆塞酸二钠中间体1(18.28g，0.077mol)收率73.1％，根据企业内控分析方法，HPLC纯度为99.777％，具体见附图4。
实施例3，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体1游离碱(15.0g，0.063mol)液相纯度见图1，投入反应瓶中，加入水(42.0g 2.333mol)，搅拌溶解后，上大孔树脂柱(LX-18，300mL)吸附大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水洗脱，洗脱溶剂换成30％甲醇，收集洗脱液，薄层色谱分析，收集合格洗脱液，洗脱液浓缩，蒸干，得钆塞酸二钠中间体1(12.4g，0.052mol)收率83.2％，根据企业内控分析方法，HPLC纯度为99.831％，具体见附图5。
实施例4，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体1的盐酸盐(1.0g，0.0029mol)液相纯度见图2，投入反应瓶中，加入水(2.8g，0.1556mol)，搅拌溶解后，上大孔树吸附脂柱(LS-620，10mL)吸附大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水洗脱，收集洗脱液，薄层色谱分析，收集合格洗脱液，洗脱液浓缩，蒸干，得钆塞酸二钠中间体1盐酸盐(0.90g，0.026mol)收率90.5％，根据企业内控分析方法，HPLC纯度为100.00％，具体见附图6。
实施例5，本发明的纯化方法，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体1的盐酸盐(1.0g，0.0029mol)液相纯度见图2，投入反应瓶中，加入水(2.8g，0.1556mol)，搅拌溶解后，上大孔吸附树脂柱(XAD-1600，10mL)吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水洗脱，收集洗脱液，薄层色谱分析，收集合格洗脱液，洗脱液浓缩，蒸干，得钆塞酸二钠中间体1盐酸盐(0.80g，0.0023mol)收率80.7％，根据企业内控分析方法，HPLC纯度为100.00％，具体见附图7。
实施例6所使用的上述HPLC纯度检测企业内控分析方法如下：
取本品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，用流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取对照品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂(Atlantic-T3，4.6×250mm，5μm)，波长为225nm，柱温为30℃，流速为1ml/min；以0.1％高氯酸溶液为流动相A，以乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算，本品主峰的色谱纯度不得少于99.0％；任一单个杂质不得过0.2％。
其中，本品是指钆塞酸二钠，对照品是指钆塞酸二钠中间体。
所得专属性图谱如附图8所示。
实施例7、本发明纯化方法的筛选过程
本发明对大孔树脂柱的选择，吸附时间的选择，洗脱剂的选择，溶剂的选择，洗脱速度，洗脱温度，钆塞酸二钠中间体粗品与水重量比，树脂倍量进行了大量实验筛选，最终得到本发明优选的纯化方法。
表1钆塞酸二钠中间体粗品与溶解所用水重量比
| 序号 | 1 | 2 | 3 |
| 中间体量 | 1g | 1g | 1g |
| 加水量 | 1g | 2.8g | 10g |
| 状态 | 未溶清 | 溶清 | 溶清 |
| 主峰 | / | 99.581％ | 99.650％ |
| 最大单杂 | / | 0.213％ | 0.230％ |
表1可得1号水量为1倍，未溶清，2号3号溶清，且洗脱效果接近，故水量选择为1-10倍，2.8倍为最佳。
表2树脂吸附考察
表2可得LX-18树脂对钆塞酸二钠中间体1游离碱有较佳的吸附效果；用LS-620，XAD-1600树脂对钆塞酸二钠中间体1盐酸盐有较佳的吸附效果纯化。
表3树脂倍量的考察
表3可得LX-18树脂用量为钆塞酸二钠中间体1游离碱量的8-9倍以上吸附完全；LS-620树脂用量为钆塞酸二钠中间体1盐酸盐量的8.5倍以上吸附完全；XAD-1600树脂用量为钆塞酸二钠中间体1盐酸盐量的7倍以上吸附完全。
表4 LX-18洗脱溶剂选择
表5 LX-18洗脱温度0-10℃
表6 LX-18洗脱温度15-25℃
| LX-18 | 15％乙醇 | 30％甲醇 |
| 主峰 | 98.753％ | 99.471％ |
| 最大单杂 | 0.246％ | 0.167％ |
| 洗脱倍量 | 58倍树脂体积 | 58倍树脂体积 |
表7 LX-18洗脱温度30-40℃
表4、5、6、7可得钆塞酸二钠中间体1游离碱在LX-18树脂中优选为30％甲醇洗脱，且最佳洗脱温度为15-25℃。
表8 LS-620洗脱温度
| 0-10℃ | 15-25℃ | 30-40℃ | |
| 主峰 | 99.669％ | 99.581％ | 99.650％ |
| 最大单杂 | 0.165％ | 0.213％ | 0.230％ |
| 洗脱倍量 | 12倍树脂体积 | 10-12倍树脂体积 | 10倍树脂体积 |
表7可得钆塞酸二钠中间体1盐酸盐在LS-620树脂中洗脱温度对洗脱效果无明显影响。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将钆塞酸二钠中间体粗品(盐或游离碱)用水溶解后，上大孔吸附树脂柱吸附，HPLC检测，吸附完全后用纯化水或极性有机溶剂的水溶液洗脱，分段收集洗脱液，减压浓缩即得，钆塞酸二钠中间体的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，大孔吸附树脂的骨架结构为聚苯乙烯/二乙烯苯聚合物。
3.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，大孔吸附树脂的型号为LS-620、LX-18或XAD-1600。
4.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，大孔吸附树脂，其孔径为100-250A°，洗脱温度为10～30℃。
5.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，洗脱溶剂为水或水与极性溶剂的混合物；极性溶剂选自甲醇、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，溶解上样时，所用水与钆塞酸二钠中间体粗品重量比为1～10:1；树脂的体积与钆塞酸二钠中间体粗品的重量比例为7～100:1。
7.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，洗脱溶剂为水或水与极性溶剂的混合物；极性溶剂选自：甲醇、乙醇中的一种；树脂的体积与钆塞酸二钠中间体粗品的重量比例为7～50:1；钆塞酸二钠中间体粗品与溶解样品所用水重量比为1～5:1；洗脱温度为15～25℃。
8.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将10g钆塞酸二钠中间体的粗品溶于10g～50g水中，再经过大孔吸附树脂柱，其型号选自LS-620，LX-18，XAD-1600中的一种，其用量70～500mL，吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水或者极性溶剂洗脱，洗脱温度控制在15～25℃，收集洗脱液，40～50℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体。
9.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：中间体1游离碱的纯化方法：将10g钆塞酸二钠中间体1的粗品溶于10g～50g水中，再经过树脂柱型号LX-18，用量70～500mL，吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，先用纯化水洗，再用30%的甲醇将目标物洗脱并收集洗脱液，洗脱温度为10-30℃，40-70℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体1；中间体1盐酸盐的纯化方法：将10g钆塞酸二钠中间体1盐酸盐的粗品溶于28g水中，再经过大孔吸附树脂柱型号LS-620，用量70～500mL，吸附时间大于30min，HPLC检测，吸附完全后，纯化水将目标物洗脱并收集洗脱液，洗脱温度为10-30℃，40-70℃浓缩得到纯化后的钆塞酸二钠中间体1的盐酸盐。
10.根据权利要求1的纯化方法，其特征在于，钆塞酸二钠中间体的纯度≥99.0%。
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| GR01 | Patent grant | ||
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