CN103408444A - 一种钆塞酸二钠中间体的制备方法 - Google Patents

一种钆塞酸二钠中间体的制备方法 Download PDF

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彭少平
石荣珍
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Abstract

本发明公开了一种钆塞酸二钠中间体的制备方法，以化合物I或其盐为原料、直接与取代乙酸或其碱金属盐反应，一步合成关键中间体II或其盐形式。该技术路线新颖，收率高，操作简便，适合工业化大生产。

Description

一种钆塞酸二钠中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种钆塞酸二钠中间体的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
钆塞酸二钠(商品名：普美显，Primovist)是二乙三胺五乙酸钆的水溶性乙氧基苄基衍生物，最早由德国先灵公司研发，由拜耳公司提出上市申请，并于2004年首先在欧洲上市。到目前为止，钆塞酸二钠已在全球40多个国家上市，是美国批准上市的首只钆螯合剂类肝脏特异性核磁共振成像(MRI)对比剂，美国市场商品名为“Eovist”。在美国以外地区的商品名为“Primovist”，在日本的商品名为“EOB Primovist”。在中国地区的商品名为“普美显”，并于2011年7月9号上市。
二乙三胺五乙酸II是钆塞酸二钠的关键中间体。Inorg.Chem.1999，38，1134-1144；WO8807521；DE3710730；WO2011154333A2曾报道了如下的合成路线：
Figure BSA0000092647490000011
由于该路线经过的中间体B是油状物，要得到高纯度的B必须经过多次柱层析，工业化生产难以实现。此外，由于叔丁酯位阻大，反应时间长，能耗高。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种钆塞酸二钠中间体的制备方法。
本发明是通过以下的技术方案实现的：一种钆塞酸二钠中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
(1)将化合物I或其盐与溶剂混合；
Figure BSA0000092647490000021
(2)将步骤(1)获得的混合物在碱作用下与IIA或IIB反应
X  COOH    X  COO-Y+
IIA        IIB
其中X为各种离去基团，Y+为碱金属阳离子。
(3)将步骤2得到的反应液经酸化，得到化合物II或其碱金属盐的形式。
Figure BSA0000092647490000022
作为上述方案的优选，所述步骤(1)中的溶剂可为水或有机溶剂与水组成的混合溶剂，更优选以水为溶剂。
作为上述方案的优选，所述步骤(2)中的X可为Cl、Br、I等卤素原子。
作为上述方案的优选，所述步骤(2)中的碱可为无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钠，更优选为氢氧化钠。
作为上述方案的优选，所述步骤(2)中的温度范围可为-20度至60度之间，优选的温度范围为0度至40度之间。
作为上述方案的优选，所述步骤(3)中的酸化过程可以盐酸、硫酸、磷酸等无机酸调节也可以酸性离子交换树脂处理。
在反应物种的选择中，本发明人发现氯代乙酸、溴代乙酸、碘代乙酸均能很好地与中间体I进行N-烷基化反应，高收率地得到产物；
在反应的碱性物质选择中，通过对多种有机、无机碱进行考察，优选NaOH作为缚酸剂，反应液纯度高，易于纯化；
在反应溶剂的选择中，采用有机溶剂与水的混合溶剂，得到了较高的反应转化率，其中水、四氢呋喃与水的混合溶剂最为理想；在反应温度的考察中；
通过对不同的反应温度进行考察，优选了0度值40度作为反应温度，反应速度快，转化率高。
与现有技术相比，本发明方法无需经过叔丁酯皂化步骤，采用二乙三胺中间体与烷基化试剂一步反应得到目标产物II，避免了油状物中间体B的柱层析纯化过程。原子利用率高，操作简便，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明中化合物II的结构分析图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实例一：
将盐酸盐I(三个盐酸)，1.73g(5mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，然后加入20毫升THF和20毫升水，搅拌下加入11g(80mmol)碳酸钾，再加入3.6g(38mmol)氯乙酸。在氮气保护下，回流20h，反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得3.8g粗品。粗品加入10毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶，过滤，50度真空干燥得1.7g产品，呈无色晶体，收率64.4％。
实例二：
将盐酸盐I(三个盐酸)，1.73g(5mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，然后加入20毫升THF和20毫升水，搅拌下加入11g(80mmol)碳酸钾，再加入7.1g(38mmol)碘乙酸。在氮气保护下，回流20h，反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得3.5g粗品。粗品加入10毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶、过滤，50度真空干燥得1.5g产品，呈无色晶体，收率56.8％。
实例三：
将盐酸盐I(三个盐酸)，1.73g(5mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，然后加入20毫升THF和20毫升水，搅拌下加入11g(80mmol)碳酸钾，再加入5.3g(38mmol)溴乙酸。在氮气保护下，回流20h，反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得3.6g粗品。粗品加入10毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶、过滤，50度真空干燥得1.8g产品，呈无色晶体，收率68.2％。
实例四：
将溴乙酸4.2g(30mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，加入30毫升水，搅拌下加入1.2g(30mmol)氢氧化钠，搅拌溶解后加入盐酸盐I(三个盐酸)，1.73g(5mmol)，最后补加1.8g(45mmol)。将三口瓶在18-20度之间保温搅拌48h，反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得3.5g粗品。粗品加入10毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶、过滤，50度真空干燥得1.4g产品，呈无色晶体，收率53.0％。
实例五：
将溴乙酸4.2g(30mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，加入25毫升水，搅拌下加入1.2g(30mmol)氢氧化钠。将预先配置的中间体I水溶液(盐酸盐I(三个盐酸盐(1.73g，5mmol)，溶于25mL水中，再分批加入1.8g氢氧化钠，溶解备用)。缓慢滴加到上述三口瓶中，滴加过程保持反应液温度在0-20度之间。滴加完毕，自然升到18-20度，搅拌30分钟。反应完毕，加入20毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冻干得2.1g产品，呈无色晶体，收率79.6％。
实例六：
在100毫升三口瓶中，加入1.73g盐酸盐I(三个盐酸盐，5mmol)，和20毫升水，搅拌溶解后加入4.2g(30mmol)溴乙酸。搅拌下，加热到内温50度，保温搅拌，同时滴加3毫升氢氧化钠水溶液，保持反应液pH值稳定在10-11之间。反应在20h后完毕。降到15-20度，加入20毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冻干得2.0g产品，呈无色晶体，收率75.7％。
实例七：
将盐酸盐I(三个盐酸1.73g，5mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，加入20毫升THF和20毫升水，搅拌下加入8.1g(80mmol)三乙胺，再加入5.3g(38mmol)溴乙酸。在氮气保护下，回流20h。反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得1.8g粗品。粗品加入5毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶、过滤，50度真空干燥得0.8g产品，呈无色晶体，收率30.3％。
实例八：
将溴乙酸钠4.8g(30mmol)，加入到100毫升的三口瓶中，加入30毫升水，搅拌下加入盐酸盐I(三个盐酸)，1.73g(5mmol)，然后加入1.8g(45mmol)。将反应瓶在18-20度之间保温搅拌48h。反应完毕，加入50毫升乙酸乙酯，分离有机相，水相用氢型离子交换树脂调节pH到3.0，过滤，水相冷冻干燥得3.8g粗品。粗品加入10毫升水，加热到50度溶解，搅拌20分钟后，自然搅拌冷却析晶。过滤，50度真空干燥得1.5g产品，呈无色晶体，收率56.8％。
所得到的化合物II的结构分析图谱(图1)如下：
1H NMR(400MHz)(D2O)δ：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，2.72(1H，dd，J＝9.2Hz)，2.98-3.10(5H，m)，3.32-3.48(4H，m)，3.60-3.87(10H，m)，4.05(2H，q，J＝6.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz).MS spectrum(ESI)：m/z528[M+H+].
以上所述仅为体现本发明原理的较佳实施例，并不因此而限定本发明的保护范围，凡是依本发明所作的均等变化与修饰皆在本发明涵盖的专利范围之内。

Claims (6)

1.一种钆塞酸二钠中间体的制备方法，其特征在于：
(1)将化合物I或其盐与溶剂混合；
Figure FSA0000092647480000011
(2)将步骤(1)获得的混合物在碱作用下与IIA或IIB反应
X  COOH    X  COO-Y+
IIA        IIB
其中X为各种离去基团，Y+为碱金属阳离子。
(3)将步骤2得到的反应液经酸化，得到化合物II或其碱金属盐的形式。
Figure FSA0000092647480000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中X可为Cl、Br、I等卤素原子。
3.根据权利要求1所述的方法，其中的溶剂可为水或有机溶剂与水组成的混合溶剂，优选以水为溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中的碱可为无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钠，优选氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其中反应温度范围为-20度至60度之间，优选的温度范围为0度至40度之间。
6.根据权利要求1所述的方法，其中的酸化过程可以盐酸、硫酸、磷酸等无机酸调节，也可以酸性离子交换树脂处理。
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