CN106748950B - 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种B‑VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：将B‑IV和R‑苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B‑V，再转化为B‑VI。本发明制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等简单步骤即可分离有效成分，分离过程简单，大大降低了布瓦西坦的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，结构式如下：
布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项Ⅲ期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加了生产成本。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。WO2007065634A1提供了布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格昂贵的金属催化剂RuCl3，而且，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。
鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此亟需提供一种更加简单且经济节约的制备布瓦西坦的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，以避免在合成过程中使用手性色谱柱分离非对映异构体。
本发明提供了一种B-VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：
将B-IV和R-苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B-V，再转化为B-VI。
进一步地，所述的溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。
进一步地，B-IV与R-苯乙胺的摩尔比为1:(1-1.5)，优选为1：1。
进一步地，重结晶溶剂为异丙醚、乙醚或乙酸乙酯。
进一步地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(5～6):1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(1～3):1；优选地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为5：1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为3：1。
进一步地，将B-V转化为B-VI的反应条件为：将B-V溶于水，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤，合并水相，接着用2mol/L盐酸调节溶液pH至2～3，最后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得B-VI。
其中，两次的乙酸乙酯用量与B-IV的体积质量比为(20～50):1,(10～25):1，氢氧化钠溶液，饱和食盐水的用量与B-IV的体积质量比为(1～5):1,(1～5:)1；无水硫酸钠与B-IV的质量比为0.01:1。
进一步地，所述中间体B-IV由下述方法制备得到：
步骤a：
B-I与S-2-氨基-丁酸酯或其盐在溶剂中反应，得B-II；其中，R1为C1～C6 烷基；
步骤b：
B-II、甲酸铵和钯碳在溶剂中反应，得B-III；
步骤c：B-III经酯水解，即得中间体B-IV。
进一步地，所述步骤a的反应体系中还包含有机碱，其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为(1～2):(0.8～1.5):(2～5)；步骤a所述的溶剂为甲苯。
进一步地，R1为甲基或乙基；所述的盐为盐酸盐；所述的有机碱为三乙胺；其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为1:0.9:2.3。
进一步地，所述步骤b的反应体系中还包含冰醋酸；所述钯碳为10％钯碳；其中，B-II、甲酸铵、10％钯碳和冰醋酸的质量比为(15～18):(10～17):(3～5):(15～18)，优选为15:11.7:3.75:15。
进一步地，步骤b所述溶剂为乙醇。
由B-II制备B-III的反应中，溶剂对反应的进行发挥重要影响：在相同的反应条件下，若将溶剂换为无水甲醇，其他条件不改变，反应时间延长5小时；或者将溶剂换为四氢呋喃，其他条件不改变，原料不反应。
进一步地，步骤a中溶剂与B-I的体积质量比为(10～50):1；步骤b中溶剂与B-II的体积质量比为(20～50)：1。
进一步地，B-III酯水解的反应条件为：将B-III与水、甲醇、四氢呋喃和氢氧化钠混合，反应0.5～1h，然后40℃减压浓缩，再用水稀释浓缩物，稀释的用水量与B-III的体积质量比为20～50:1，接着用2mol/L盐酸调节溶液pH至2～3，最后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，最终再于45℃减压浓缩得B-IV。
其中，B-III与氢氧化钠的摩尔比为(2～3):(5～6)；水、甲醇、四氢呋喃的体积比为(1～2):(1～1.8):(1～1.8)；乙酸乙酯，饱和食盐水与B-III的体积质量比为(25～50):1,(5～10):1；无水硫酸钠与B-III的质量比为0.01:1。
优选地，B-III与氢氧化钠的摩尔比为2:5。
进一步地，B-I由下述方法制备得到：
将浓度为50％的乙醛酸水溶液、正庚烷和水混合，降温至0～10℃，然后滴加吗菲林，滴加完毕后升温至20～25℃，反应2～3h，然后加入正戊醛，继续升为至40～60℃，反应3～6h后降温至0～10℃，再滴加浓盐酸反应3～4h，分液去除正庚烷相，并用正庚烷清洗水相，再用异丙醚萃取水相，所得异丙醚依次用浓度30％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，最后用无水硫酸钠干燥，55℃减压浓缩(压力＝-0.07～-0.09Mpa)得B-I。
其中，乙醛酸、吗菲林和正戊醛的摩尔比为(1～2):(1～1.5):(1～2)；正庚烷，浓盐酸，异丙醚，30％碳酸氢钠水溶液与乙醛酸的体积比分别为(3～5):1,(1.3～1.5):1,(10～20):1,(0.8～1):1；无水硫酸钠与乙醛酸的质量比为0.01:1。
优选地，乙醛酸、吗菲林和正戊醛的摩尔比为1:1:1。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：
根据所述的制备方法得到布瓦西坦中间体B-VI，将B-VI、HATU、氯化铵和碱于溶剂中反应，即得布瓦西坦。
由B-VI制备布瓦西坦的反应中，如将HATU换成氯化亚砜，氨气代替氯化铵，其他条件不变，有大量的氯化氢气体和氨气产生，给操作带来不便；用EDC.HCl和HOBT代替HATU，反应情况良好，但有残留HOBT不容易除去。
进一步地，所述的碱为二异丙基乙基胺；B-VI、HATU、氯化铵和二异丙基乙基胺的摩尔比为1:(1.5～2.5):(2～3):(2.5～3.5)，优选为1:2:2.5:3。
进一步地，所述的溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与B-VI的体积质量比为(10～50):1。
本发明提供了一种B-VI所示的化合物：
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，具有以下有益效果：
(1)制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等简单步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低。
(2)整个过程中所需物质均为廉价易得物质，因此降低了制备成本，且制备出的产品纯度高，收率高，总收率高于47％。
(3)在合成路线设计上采用了乙醛酸，正戊醛等基础化工原料为起始物料，价格很便宜，所有合成步骤中无高温高压反应，也无剧毒物质，不仅操作容易，而且对环境友好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为B-I氢谱图(CDCl3，400MHz)；
图2为B-II质谱图；
图3为B-VI氢谱图(CDCl3，400MHz)；
图4为B-VI质谱图；
图5为B-VI液相谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
实施例1本发明布瓦西坦的制备工艺
合成路线：
具体过程包括以下步骤：
(1)5-羟基-4-丙基呋喃-2(5H)-酮(即B-I)的制备
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(35.7g，0.411mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(35.3g，0.411mol)，加完升温至45℃，反应5h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，反应3h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物53g，HPLC：纯度98％，收率91％。
(2)甲基(2S)-2-(2-羟基-5-氧-3-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酸(即B-II)的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(500ml)，B-I(50.8g，0.358mol，另外2.2g留样)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(50g，0.325mol)，三乙胺(83g，0.814mol)，室温反应3h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物64g，HPLC：纯度95％，收率89％。
(3)甲基(2S)-2-(2-氧-丙基吡咯烷酮-1-基)丁酸(即B-III)的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(600ml)，B-II(60g，0.248mol，另外4g留样)，甲酸铵(46.8g，0.744mol)，10％钯碳15g，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(60g，0.996mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(400ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(120ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(120ml×2)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物42.8g，HPLC：纯度96％，收率85％，其中，非对映异构体的比例为1：1。
(4)(2S)-2-(2-氧-4-吡咯烷酮-1基)丁酸(即B-IV)的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入水(200ml)，甲醇(200ml)，四氢呋喃(200ml)，B-III(40g，0.176mol，另2.8g留样)，氢氧化锂(10.5g，0.440mol)，室温反应0.5h，40℃浓缩反应液至干，加入水(200ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(200ml×3)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物32g，HPLC：纯度95％，收率89％。
(5)(R)-(+)-a-苯乙胺-(2S)-2-(2-氧-4-吡咯烷酮-1基)丁酸盐(即B-V)的制备
a、向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入75ml异丙醇，B-IV(30g，0.143mol)，搅拌溶解升温至55℃；
b、在另一三口瓶中加入异丙醇75ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(17.3g，0.143mol)，搅拌溶解；
c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品24g，将粗品加入30ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物20g，HPLC：纯度99.5％，收率86％。
(6)(S)-2-((R)-2-氧-4-吡咯烷酮-1-基)丁酸(即B-VI)的制备
在250ml三口瓶中加入水(70ml)，B-V(14g，0.042mol,另6g留样)，用2mol/L氢氧化锂溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化锂水溶液30ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(100ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体8.9g，HPLC：纯度99％，收率100％。
(7)布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃80ml，B-VI(5.7g，0.026mol，另3.2g留样)，HATU(24.7g，0.065mol)，氯化铵(3.7g，0.067mol)，二异丙基乙基胺(10.4g，0.080mol)，室温搅拌2h，反应液依次加水80ml和乙酸乙酯160ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠40ml，饱和氯化铵溶液40ml，以及饱和食盐水40ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体5.1g，HPLC：纯度99％，收率90％。
实施例2本发明布瓦西坦的制备工艺
(1)B-I的制备
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(53.55g，0.6155mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(52.95g，0.6165mol)，加完升温至60℃，反应3h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，升温至40℃反应1h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物40.8g，HPLC：纯度95％，收率89％。
(2)B-II的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(400ml)，B-I(40.5g，0.282mol)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(43.4g，0.282mol)，三乙胺(85.5g，0.846mol)，室温反应4h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物58.3g，HPLC：纯度92％，收率86％。
(3)B-III的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(580ml)，B-II(58g，0.241mol)，甲酸铵(45.5g，0.722mol)，10％钯碳14.9g，加热至40℃反应5h，再加入冰醋酸(43.4g，0.723mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(400ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(120ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(120ml×2)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物39.8g，HPLC：纯度95％，收率82％，其中，非对映异构体的比例为1：1。
(4)B-IV的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入水(150ml)，甲醇(150ml)，四氢呋喃(150ml)，B-III(39.5g，0.172mol)，氢氧化钠(17.1g，0.428mol)，室温反应1h，40℃浓缩反应液至干，加入水(150ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(150ml×3)，饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物32.2g，HPLC：纯度94.5％，收率88％。
(5)B-V的制备
a、向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入150ml异丙醇，B-IV(32g，0.150mol)，搅拌溶解升温至50℃；
b、在另一三口瓶中加入异丙醇150ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(18.2g，0.150mol)，搅拌溶解；
c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品25.6g，将粗品加入50ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物12g，HPLC：纯度99％，收率48％。
(6)B-VI的制备
在250ml三口瓶中加入水(60ml)，B-V(12g，0.036mol)，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(40ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化钠水溶液24ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(80ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(40ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体7.65g，HPLC：纯度99％，收率99.8％。
(7)布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃76ml，B-VI(7.6g，0.036mol)，HATU(34.2g，0.09mol)，氯化铵(5.7g，0.108mol)，二异丙基乙基胺(13.9g，0.108mol)，室温搅拌3h，反应液依次加水76ml和乙酸乙酯152ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠38ml，饱和氯化铵溶液38ml，以及饱和食盐水60ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体4.6g，HPLC：纯度98％，收率61％。
实施例3本发明布瓦西坦的制备工艺
(1)B-I的制备
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(42.84g，0.4932mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(70.6g，0.822mol)，加完升温至45℃，反应7h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，升温至40℃反应1h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物39.4g，HPLC：纯度93％，收率86％。
(2)B-II的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(390ml)，B-I(39g，0.274mol)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(63.3g，0.274mol)，三乙胺(83g，0.822mol)，室温反应5h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物46.4g，HPLC：纯度91％，收率84％。
(3)B-III的制备
向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(460ml)，B-II(46g，0.191mol)，甲酸铵(36g，0.573mol)，10％钯碳10.7g，加热至40℃反应6h，再加入冰醋酸(60.1g，0.955mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(300ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(90ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(90ml×2)，饱和食盐水洗涤(90ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物30.6g，HPLC：纯度95％，收率80％，其中，非对映异构体的比例为1：1。
(4)B-IV的制备
向具有机械搅拌功能的250ml的三口瓶中加入水(60ml)，甲醇(60ml)，四氢呋喃(60ml)，B-III(30.6g，0.135mol)，氢氧化钾(22.7g，0.405mol)，室温反应1h，40℃浓缩反应液至干，加入水(120ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝3，接着用乙酸乙酯萃取产物(120ml×3)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物24.4g，HPLC：纯度94％，收率85％。
(5)B-V的制备
a、向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入75ml异丙醇，B-IV(24g，0.113mol)，搅拌溶解升温至60℃；
b、在另一三口瓶中加入异丙醇75ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(13.6g，0.113mol)，搅拌溶解；
c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品18.7g，将粗品加入50ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物11.6g，HPLC：纯度99％，收率87％。
(6)B-VI的制备
在250ml三口瓶中加入水(55ml)，B-V(11.5g，0.033mol)，用2mol/L氢氧化钾溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化钾水溶液30ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取产物(100ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体6.6g，HPLC：纯度99.3％，收率80％。
(7)布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃60ml，B-VI(6g，0.028mol)，HATU(21.28g，0.056mol)，氯化铵(4.5g，0.084mol)，二异丙基乙基胺(21.2g，0.084mol)，室温搅拌3h，反应液依次加水100ml和乙酸乙酯200ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠50ml，饱和氯化铵溶液50ml，以及饱和食盐水50ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体4.3g，HPLC：纯度97.8％，收率71％。
实施例4本发明布瓦西坦的制备工艺
(1)B-I的制备
向50L反应釜中加入50％乙醛酸水溶液(6kg，41.1mol)，正庚烷(10L)，水(3L)，降温至10℃以下，快速加入吗菲林(3.57kg，41.1mol)，升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(3.53kg，41.1mol)，加完升温至45℃，反应5h后，降温至10℃以下，快速加浓盐酸(5L)，反应3h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(3L×3)，水相用异丙醚萃取(6L×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(3L×2)，饱和食盐水洗涤(3L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物5.387kg，HPLC：纯度98％，收率92.5％。
(2)B-II的制备
向100L的反应釜中加入甲苯(50L)，B-I(5.38kg，37.9mol，)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(5kg，32.5mol)，三乙胺(8.3kg，81.4mol)，室温反应3h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物6.85kg，HPLC：纯度95％，收率90％。
(3)B-III的制备
向100L反应釜中加入无水乙醇(60L)，B-II(6.50kg，26.8mol)，甲酸铵(4.68kg，74.4mol)，10％钯碳1.5kg，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(6.0kg，99.6mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(40L)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(12L×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(12L×2)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物4.637kg，HPLC：纯度96％，收率85％，其中，非对映异构体的比例为1：1。
(4)B-IV的制备
向具有机械搅拌功能的100L的三口瓶中加入水(20L)，甲醇(20L)，四氢呋喃(20L)，B-III(4.60kg，20.2mol，)，氢氧化锂(1.05kg，44.0mol)，室温反应0.5h，40℃浓缩反应液至干，加入水(20L)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(20L×3)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物3.72kg，HPLC：纯度95％，收率90％。
(5)B-V的制备
a、向20L反应釜中加入7.5L异丙醇，B-IV(3.70kg，17.6mol)，搅拌溶解升温至55℃；
b、在另一20L反应釜中加入异丙醇7.5L，(R)-(+)-a-苯乙胺(1.73kg，14.3mol)，搅拌溶解；
c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品3.80kg，将粗品加入3L异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物2.96kg，HPLC：纯度99.5％，收率86％。
(6)B-VI的制备
在20L反应釜中加入水(7L)，B-V(2.80kg，8.02mol)，用2mol/L氢氧化锂溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(5L)萃取，有机相用2mol/L氢氧化锂水溶液3L洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(10L×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(5L×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体1.781kg，HPLC：纯度99％，收率100％。
(7)布瓦西坦的制备
向20L反应釜中，加入四氢呋喃8L，B-VI(1.71kg，7.8mol，)，HATU(7.41kg，19.5mol)，氯化铵(1.11kg，20.1mol)，二异丙基乙基胺(3.12kg，24.0mol)，室温搅拌2h，反应液依次加水8L和乙酸乙酯16L稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠4L，饱和氯化铵溶液4L，以及饱和食盐水4L洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体1.53kg，HPLC：纯度99％，收率90％。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1拆分剂与溶剂对产物B-V纯度及收率的影响
1、如表1所示，分别以R-苯乙胺，(1R，2S)-麻黄碱，(R)-苯甘氨醇，S-2-氨基-3-甲基-1-丁醇为拆分剂，以乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃为溶剂，根据下述方法制备化合物B-V，以产物的纯度为指标判断拆分效果：
将B-IV溶于上述溶剂之一中，升温至50℃，然后将拆分剂溶于相同溶剂中，将前者溶液加入后者溶液中，冷却析晶，过滤，将结晶置于异丙醚中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，B-IV与拆分剂的摩尔比为1:1；两部分溶剂的体积与B-IV的质量比分别为2.5:1、2.5:1；异丙醚与B-IV的体积质量比为3:1。
表1拆分剂与溶剂对产物B-V纯度的影响
实验结果：以R-苯乙胺为拆分剂，所得产物纯度高于其它拆分剂；其中，在异丙醇中析晶，所得产物纯度最高，达到99％。若使用其它拆分剂，或者替换为其它溶剂，均会导致产物纯度的显著降低。
以上结果表明，使用本发明拆分剂R-苯乙胺，可拆分得到高纯度的化合物B-V。最佳拆分条件为：以R-苯乙胺为拆分剂，溶剂为异丙醇。
2、拆分溶剂一半用于溶解底物，一半溶解拆分剂起到稀释作用。按表2所示用量，将B-IV溶于异丙醇中，升温至50℃，然后将R-苯乙胺溶于异丙醇中，将前者溶液加入后者溶液中，冷却析晶，过滤，将结晶置于异丙醚中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，B-IV与拆分剂的摩尔比为1:1；异丙醚与B-IV的体积质量比为3:1。拆分溶剂用量对化合物B-V含量及收率的影响见下表：
表2拆分溶剂用量
| 溶剂与底物体积质量比 | 含量 | 收率 |
| 4:1 | 75％ | 83％ |
| 5:1 | 96.5％ | 90％ |
| 6:1 | 97.1％ | 80％ |
| 7:1 | 97.4％ | 65％ |
实验结果：拆分溶剂与B-IV的体积质量比在(5～6)：1的范围内，所得产物中B-V含量能够达到96％以上，且收率达到80％以上；其中，拆分溶剂与B-IV的体积质量比为5：1时，可兼顾B-V含量与收率，为最优选比例。在此基础上，若减少或增加拆分溶剂的用量，都会导致B-V含量或收率的显著降低。
3、将经拆分得到的结晶置于表3所示的重结晶溶剂中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，重结晶溶剂与B-IV的体积质量比为5:1。重结晶溶剂对产物纯度的影响见下表：
表3重结晶溶剂对产物纯度的影响
| 溶剂 | 纯度 |
| 乙酸乙酯 | 无固体 |
| 乙醇 | 无固体 |
| 乙酸乙丙酯 | 97.8％ |
| 乙醚 | 98％ |
| 异丙醚 | 99.8％ |
| 丙酮 | 无固体 |
实验结果：以异丙醚、乙醚或乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，产物纯度均能达到97％以上，其中，使用异丙醚所得纯度最高，达到99.8％。
4、将经拆分得到的结晶置于异丙醚中，异丙醚与底物的体积质量比见表4，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V。重结晶溶剂与底物的体积质量比对产物含量及收率的影响见下表：
表4重结晶溶剂与底物的体积质量比
实验结果：重结晶溶剂与底物的体积质量比在(1～3)：1的范围内，所得产物中B-V含量能够达到97％以上，且收率达到90％以上；其中，重结晶溶剂与B-IV的体积质量比为3：1时，可兼顾B-V含量与收率，为最优选比例。在此基础上，若减少或增加重结晶溶剂的用量，都会导致B-V含量或收率的显著降低。
实验例2还原剂对B-III中非对映异构体含量的影响
向100L反应釜中加入无水乙醇(60L)，B-II(6.50kg，26.8mol)，加入还原剂，10％钯碳1.5kg，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(6.0kg，99.6mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(40L)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(12L×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(12L×2)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物。
本实验中当还原剂分别为氢气、环己烯、水合肼、甲酸胺时，所得产物为以下非对映异构体的混合物，两者含量见表5：
表5 B-III中非对映异构体的含量
| 还原剂 | B-III(A)含量 | B-III(B)含量 |
| 氢气 | 32％ | 68％ |
| 环己烯 | 28％ | 72％ |
| 甲酸铵 | 50％ | 50％ |
| 水合肼 | 27％ | 73％ |
实验结果：以甲酸铵为还原剂制备B-III时，反应产物中目标构型的化合物B-III(A)比例最高，可达到50％。
Claims (12)
1.一种B-VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
将B-IV和R-苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B-V，再转化为B-VI；所述的溶剂为异丙醇；所述B-IV与R-苯乙胺的摩尔比为1：1；所述重结晶溶剂为异丙醚；所述析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为5：1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为3：1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述中间体B-IV由下述方法制备得到：
步骤a：
B-I与S-2-氨基-丁酸酯或其盐在溶剂中反应，得B-II；其中，R1为C1～C6烷基；
步骤b：
B-II、甲酸铵和钯碳在溶剂中反应，得B-III；
步骤c：B-III经酯水解，即得中间体B-IV。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述步骤a的反应体系中还包含有机碱，其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为(1～2):(0.8～1.5):(2～5)；步骤a所述的溶剂为甲苯。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是：R1为甲基或乙基；所述的盐为盐酸盐；所述的有机碱为三乙胺；其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为1:0.9:2.3。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述步骤b的反应体系中还包含冰醋酸；所述钯碳为10％钯碳；其中，B-II、甲酸铵、10％钯碳和冰醋酸的质量比为(15～18):(10～17):(3～5):(15～18)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是：B-II、甲酸铵、10％钯碳和冰醋酸的质量比为15:11.7:3.75:15。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤b所述溶剂为乙醇。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤a中溶剂与B-I的体积质量比为(10～50):1；步骤b中溶剂与B-II的体积质量比为(20～50)：1。
9.一种布瓦西坦的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
根据权利要求1～8任意一项所述的制备方法得到布瓦西坦中间体B-VI，将B-VI、HATU、氯化铵和碱于溶剂中反应，即得布瓦西坦。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是：所述的碱为二异丙基乙基胺；B-VI、HATU、氯化铵和二异丙基乙基胺的摩尔比为1:(1.5～2.5):(2～3):(2.5～3.5)。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征是：B-VI、HATU、氯化铵和二异丙基乙基胺的摩尔比为1:2:2.5:3。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征是：所述的溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与B-VI的体积质量比为(10～50):1。
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| CN108548873A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-18 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法 |
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| CN111333563B (zh) * | 2018-12-19 | 2023-11-07 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
| CN109655557A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-19 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法 |
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| CN115028563B (zh) * | 2022-07-15 | 2024-04-09 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1882535A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | Ucb股份有限公司 | 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1882535A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | Ucb股份有限公司 | 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法 |
| CN106279074A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
| CN105130879A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-12-09 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | （R）-3-Boc-氨基哌啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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| Pharmacokinetics and Metabolism of 14C-Brivaracetam, a Novel SV2A Ligand, in Healthy Subjects;Maria Laura Sargentini-Maier等;《DRUG METABOLISM AND DISPOSITION》;20081231;第36卷(第1期);第36-45页 |
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Effective date of registration: 20200117 Address after: 644000 Luolong street, Nanxi District, Yibin City, Sichuan Province Patentee after: Yibin Nanxi Hongguang Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 1, No. 1480, 610041 north section of Tianfu Road, Chengdu high tech Zone, Sichuan Patentee before: Chengdu beauty high Pharmaceutical Co., Ltd. |
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Application publication date: 20170531 Assignee: CHENGDU MIRACLE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Yibin Nanxi Hongguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: X2021510000026 Denomination of invention: The invention relates to a preparation method of buvastatin and its intermediate Granted publication date: 20190903 License type: Common License Record date: 20210722 |
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Assignee: CHENGDU MIRACLE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Assignor: Yibin Nanxi Hongguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: X2021510000026 Date of cancellation: 20220119 |