CN112047896B - 芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法包括以下步骤：(1)以1.0eq的Ar‑I或HAr‑I和1.2eq的2‑溴‑2,2‑二氟乙酸乙酯在DMSO为溶剂和4.0eq的Cu存在条件下,氮气保护30℃‑50℃反应后纯化得第一中间化合物；(2)将1.0eq的第一中间化合物溶解于THF和水的混合溶剂中，加2.0eq的LiOH,室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到第二中间化合物；(3)以1.0eq的第二中间化合物和2.0eq的叠氮磷酸二苯酯，在2.5eq的三乙胺存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应生成芳环基或芳杂环基四氮唑。本发明提供了芳环基或芳杂环基四氮唑新合成方法，更方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。

Description

芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法
技术领域
本发明涉及芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法。
背景技术
芳环/芳杂环基四氮唑是一种常见的药物分子片段，广泛用于高血压类药物，Umanadh Yapuri等在《Ligand-free nano copper oxide catalyzed cyanation of Ar(Har)yl halides and sequential one-pot synthesis of 5-substituted-1H-tetrazoles》和Ko Uchida等在《Transformation of Ar(Har)omatic bromides into Ar(Har)omatic nitriles with n-BuLi,pivalonitrile,and iodine under metalcyanide-free conditions》提供了两步反应得到目标化合物的合成方法，合成方法如下：
Figure BDA0002720441500000011
合成反应中使用了氰化钠和叠氮化钠这两种有毒，易爆试剂，反应条件比较剧烈，存在一定的风险。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供了一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，芳环基四氮唑和芳杂环基四氮唑的化学式分别为：
Figure BDA0002720441500000012
合成方法包括以下步骤：
(1)以1.0eq的Ar-I或Har-I和1.2eq的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯在DMSO为溶剂和4.0eq的Cu存在条件下,氮气保护30℃-50℃反应后纯化得到化学式为：
Figure BDA0002720441500000021
的第一中间化合物，优选的，反应时间为16小时；
(2)将1.0eq的该第一中间化合物溶解于THF和水的混合溶剂中，加2.0eq的LiOH,室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到化学式为：
Figure BDA0002720441500000022
的第二中间化合物，优选的，THF和水的比例为10:1；
(3)以1.0eq的第二中间化合物和2.0eq的叠氮磷酸二苯酯，在2.5eq的三乙胺存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应即可。
上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中的纯化方法包括以下步骤：
将反应液过滤，滤液中加氯化铵，使用乙酸乙酯萃取，过柱，使用乙酸乙酯/石油醚进行洗脱，优选的，乙酸乙酯/石油醚比例为10％。
上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中步骤(3)的反应温度为80℃，反应时间为16h，反应完成后冷却至室温。
上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中步骤(3)的产物过滤并用甲醇洗涤，所得固体即为芳环基或芳杂环基四氮唑。
本发明提供了芳环基或芳杂环基四氮唑新合成方法，更方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。
本发明公开了一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，包括以下步骤：
芳环基四氮唑和芳杂环基四氮唑的化学式分别为：
Figure BDA0002720441500000031
以Ar-I或Har-I(1.0eq),2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.2eq)为原料,以DMSO为溶剂，Cu(4.0eq)存在条件下,氮气保护，30℃-50℃下反应16小时，纯化得到化学式为：
Figure BDA0002720441500000032
的第一中间化合物，将该第一中间化合物(1.0eq)溶解于10:1的THF和水混合溶剂中，加LiOH(2.0eq),室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到化学式为：
Figure BDA0002720441500000033
的第二中间化合物，以第二中间化合物(1.0eq)、叠氮磷酸二苯酯(2.0eq)为原料，在三乙胺(2.5eq)存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应生成芳环基或芳杂环基四氮唑；
合成反应如下：
Figure BDA0002720441500000041
实施例：原料均来自上海麦克林生化科技有限公司。
本实施例的芳环基四氮唑的结构为：
Figure BDA0002720441500000042
将4-溴-4'-碘-1,1'-联苯(1.0eq),2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.2eq)溶解于DMSO中，加入Cu(4.0eq),氮气保护，30℃-50℃下反应16小时，反应液过滤，滤液中加氯化铵，乙酸乙酯萃取，过柱，乙酸乙酯/石油醚＝10％洗脱，得到化学式为：
Figure BDA0002720441500000044
第一中间化合物，收率81％。
检测结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)&7.67-7.70(m,2H),7.57-7.64(m,4H),7.44-7.47(m,2H),4.32(q,2H).1.33(t,3H).
按照实施例的制备方法制得得到如表1所示的第一中间化合物：
表1根据本发明的制备方法制得的第一中间化合物及其核磁检测结果
Figure BDA0002720441500000043
Figure BDA0002720441500000051
Figure BDA0002720441500000061
Figure BDA0002720441500000071
Figure BDA0002720441500000081
Figure BDA0002720441500000091
Figure BDA0002720441500000101
Figure BDA0002720441500000111
Figure BDA0002720441500000121
Figure BDA0002720441500000131
Figure BDA0002720441500000141
上述第一中间化合物的收率为50％-95％。
将第一中间化合物(1.0eq)溶解于THF和水(10：1)的混合溶剂中，加LiOH(2.0eq),室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到产物.
化学式为：
Figure BDA0002720441500000142
第二中间化合物，收率83％。
检测结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)&7.80(d,2H),7.62-7.69(m,6H).
通过上述方法可制得如表2所示的第二中间化合物：
表2根据实施例的制备方法制得的第二中间化合物及其核磁检测结果
Figure BDA0002720441500000143
Figure BDA0002720441500000151
Figure BDA0002720441500000161
Figure BDA0002720441500000171
Figure BDA0002720441500000181
Figure BDA0002720441500000191
Figure BDA0002720441500000201
Figure BDA0002720441500000211
Figure BDA0002720441500000221
Figure BDA0002720441500000231
上述第二中间化合物的收率为60％-95％。
将第二中间化合物(1.0eq.)、三乙胺(2.5eq.)溶解于叔丁醇中，室温，加入叠氮磷酸二苯酯(2.0eq.)，80℃搅拌反应16小时后冷却，固体过滤，用甲醇洗涤得到本实施例的芳环/芳杂环基四氮唑的白色固体，收率40％。
检测结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)&16.88(s,1H),8.11(d,2H),7.91(d,2H).7.67-7.73(m,4H).LC-MS(ESI)m/z:300.9(M+H)+
通过实施例的制备方法可以值得如表3所示的芳环基或芳杂环基四氮唑：
表3根据实施例的制备方法制得的芳环基或芳杂环基四氮唑
Figure BDA0002720441500000241
上述芳环基或芳杂环基四氮唑收率为20％-50％。
本发明提供了芳环/芳杂环基四氮唑新合成方法，采用本发明合成方法，方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。

Claims (7)

1.一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法， 所述芳环基四氮唑的化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述芳杂环基四氮唑的化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，Ar为4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基、2-（三氟甲基）苯基、3-氯-4-氟苯基或2,4,6-三甲基苯基，HAr为3-甲氧基吡啶-2-基；
其特征在于，包括以下步骤：
(1)以1.0eq的Ar-I或Har-I和1.2eq的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯在DMSO为溶剂和4.0eq的Cu条件下,氮气保护30℃-50℃反应后纯化得到化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure DEST_PATH_IMAGE004
的第一中间化合物；
(2)将1.0eq的该第一中间化合物溶解于THF和水的混合溶剂中，加2.0eq的LiOH,室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH=3，过滤得到化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure DEST_PATH_IMAGE006
的第二中间化合物;
(3)以1.0eq的第二中间化合物和2.0eq的叠氮磷酸二苯酯，在2.5eq的三乙胺存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应即可。
2.如权利要求1所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的纯化方法包括以下步骤：
将反应液过滤，滤液中加氯化铵，使用乙酸乙酯萃取，过柱，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行洗脱。
3.如权利要求2所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂中乙酸乙酯的比例为10%。
4.如权利要求1所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应时间为16小时。
5.如权利要求1所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中THF和水的比例为10:1。
6.如权利要求1所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应温度为80℃，反应时间为16h，反应完成后冷却至室温。
7.如权利要求1所述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的产物过滤并用甲醇洗涤，所得固体即为芳环基或芳杂环基四氮唑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113563231B (zh) * 2021-08-06 2022-07-26 黑龙江大学 一种对位c-h烷基化芳胺及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1694875A (zh) * 2002-07-18 2005-11-09 伊诺泰克制药公司 5－芳基四唑化合物,其组合物及其应用
CN1863765A (zh) * 2003-10-10 2006-11-15 东洋化成工业株式会社 1－芳基－5－(三氟甲基)－1h－四唑的制备方法
WO2016187521A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 South Connecticut State University 5-substituted 1 h-tetrazole compounds, methods of synthesizing and therapeutic use
CN108864041A (zh) * 2018-06-12 2018-11-23 北京京大律业知识产权代理有限公司 一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211739A1 (en) * 2005-02-08 2006-09-21 Arturo Perez-Medrano Use of selective P2X7 receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1694875A (zh) * 2002-07-18 2005-11-09 伊诺泰克制药公司 5－芳基四唑化合物,其组合物及其应用
CN1863765A (zh) * 2003-10-10 2006-11-15 东洋化成工业株式会社 1－芳基－5－(三氟甲基)－1h－四唑的制备方法
WO2016187521A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 South Connecticut State University 5-substituted 1 h-tetrazole compounds, methods of synthesizing and therapeutic use
CN108864041A (zh) * 2018-06-12 2018-11-23 北京京大律业知识产权代理有限公司 一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[3+1+1] type cyclization of ClCF2COONa for the assembly of imidazoles andtetrazolesviain situgenerated isocyanides;Ya Wang等;《Chemical Communications》;20200420;第56卷(第45期);6106-6109 *
Improved conditions for converting sterically hindered amides to 1,5-disubstitutedtetrazoles;Gretchen M.Schroeder;《Tetrahedron Letters》;20100113;第51卷(第10期);1404-1406 *
叠氮化钠在有机合成中的应用;宋立民;《河北化工》;20070420(第04期);6-8+13 *

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