CN111943979B - 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用，其结构式如说明书式
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和在制备异环磷酰胺上应用。
背景技术
异环磷酰胺是已经上市的一种抗肿瘤药物，其结构式如式
所示。
已经公开的合成路线主要有三种，路线一和路线二均以氮杂环丙烷为起始原料，在得到环化的中间体之后，路线一使用氯乙胺盐酸盐，得到异环磷酰胺；路线二将4与氮杂环丙烷反应后，再用盐酸开环，得到异环磷酰胺。
路线三是使用3-氨基-1-丙醇与三氯氧磷反应，再与氯乙胺盐酸盐反应，形成中间体，再与氯乙酰氯反应，再经还原得到异环磷酰胺，路线三如下所示。
其中，路线一和路线二中使用的氮杂环丙烷为剧毒品，而且易于发生聚合爆炸，为安全生产带来很大的隐患。路线三中，将酰胺还原为胺需要使用硼氢化钠，是易制爆化学品，使用过程受到严格管制。
为了避免剧毒、易制爆化学品的使用，需要寻找更安全的合成路线。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种用于制备异环磷酰胺的中间体及其制备方法。
本发明的另一个目的在于利用上述中间体制备异环磷酰胺。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种异环磷酰胺中间体，其具有式
结构：
本发明进一步提出了上述异环磷酰胺中间体的制备方法，使用具有式
的化合物与3-溴-丙烷-1-醇在缚酸剂作用下反应制备得到：
具体地，以三乙胺为缚酸剂，使用1~1.5当量的三乙胺作为缚酸剂，使用具有式
的化合物与0.9~1.2当量的3-溴-丙烷-1-醇反应制备得到。优选地，上述反应在有机溶剂中反应，优选地，有机溶剂为二氯甲烷。优选地，在反应过程中通过控制三乙胺滴加速度使体系温度不高于30℃，反应混合物在室温搅拌3h左右。
在一个优选的实施方式中，使用二氯甲烷作为溶剂，将式
化合物溶解其中，将1摩尔当量的3-溴-丙烷-1-醇加入，加入1.35摩尔当量的三乙胺作为缚酸剂，室温反应3小时，有机相用水洗涤，加入正庚烷，降温至0℃析晶，干燥后，得到式1化合物。
式2化合物按照CN101087800A中公开的方法制备得到。
本发明进一步提出了一种制备异环磷酰胺的方法，使用式1化合物，与氯化剂反应，然后在碱的作用下得到异环磷酰胺。
其中，所述的氯化剂为氯化亚砜或草酰氯。
所述氯化剂与式
化合物的摩尔比为0.5~1.5:1。
优选地，所述氯化剂与式
化合物的摩尔比为0.5~0.6:1。
具体地，所述的碱为有机碱。
优选地，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和吡啶、4-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种。
优选地，有机碱与式1化合物的摩尔比为1~5:1。
进一步优选地，有机碱与式
化合物的摩尔比为1~2:1。
在一种优选的实施例方式中，使用式
的化合物与氯化亚砜或者草酰氯反应，然后在有机碱的作用下得到异环磷酰胺。
在一更优选的方法中，使用式
的化合物与氯化亚砜或者草酰氯反应，然后在有机碱的作用下得到异环磷酰胺。氯化亚砜或草酰氯与式
化合物的摩尔比为0.5~1.5:1，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
在更优选的方法中，使用式
的化合物与氯化亚砜或者草酰氯反应，然后在有机碱的作用下得到异环磷酰胺。氯化亚砜或草酰氯与式1化合物的摩尔比为0.5~1.5:1，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，有机碱与式1化合物的摩尔比为1~5:1。
草酰氯和氯化亚砜与式
化合物更优选的摩尔比为0.5~0.6~1，有机碱与式
化合物更优选的摩尔比为1~2:1。
在进一步的优化方法中，以二氯甲烷为溶剂，将式
化合物溶解，将规定用量的氯化剂滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将规定用量有机碱滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水，搅拌，优选搅拌1小时，分出水相，有机相再用水洗涤2次左右，有机相滴加正庚烷，在5℃以下析晶，过滤干燥后，得到异环磷酰胺。
有益效果：本发明的制备方法避免了剧毒且易爆炸的N杂环丙烷，避免了易制爆管制品硼氢化钠的使用，使用普通化学品即可以得到异环磷酰胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1双（氯乙基氨基）磷酸苯酯的制备。
将2-氯乙胺盐酸盐（116g, 1.0mol）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷（1200ml），将反应液降温至5℃，将苯基二氯磷酸酯（105.5g, 0.5mol）加入，将三乙胺（202g, 2mol）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于5℃，反应混合物在5~10℃搅拌12小时。
将1.2mol/L稀盐酸（200ml）加入到反应混合物中，搅拌30分钟，静置分层，将有机相用1.2mol/L稀盐酸洗涤，用纯化水洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥。将干燥剂滤除，将二氯甲烷减压浓缩至干，得到的残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解，将正庚烷（100ml）滴加进入，缓慢降温至5℃，搅拌析晶12小时，抽滤，用冷正庚烷淋洗滤饼，室温减压干燥过夜。共87.2g类白固体，收率61%。对得到的产品进行核磁表征，表明得到了目标化合物。1H-NMR（DMSO-d6+D2O）:7.40~7.21（m, 5H）, 3.64（t, J=3.2Hz, 4H）, 2.93（t, J=3.2Hz, 4H）;13C-NMR（DMSO-d6+D2O）:151.7, 130.1, 121.3, 120.3, 45.7, 38.1.
实施例2式
化合物制备。
将实施例1得到的中间体双（氯乙基氨基）磷酸苯酯（87.2g, 0.29mol）溶解在95%乙醇（90ml），加入氧化铂（1.5g），加入到氢化釜中，氮气置换3次后，再用氢气置换3次，在50℃，0.5MPa压力下进行氢化，12小时后，终止反应，将氧化铂滤除，滤液在0℃搅拌析晶，抽滤，45℃真空干燥12小时，得到式
化合物共59g，收率92.2%。对得到的产品进行核磁表征，表明得到了目标化合物。1H-NMR（DMSO-d6+D2O）:3.64（t, J=3.2Hz, 4H）, 2.93（t, J=3.1Hz, 4H）; 13C-NMR（DMSO-d6+D2O）: 45.7, 37.8; 31P（DMSO-d6+D2O, 未加内标）：-39.2。
实施例3 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（50ml，0.358mol, 1.35eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（37.11g, 0.267mol,1.0eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共58.86g，收率79%。
得到的式1化合物，进行结构确证，1H-NMR（DMSO+D2O）: 3.73（t, J=6.2Hz, 2H）,3.62~3.59（m, 4H）, 2.92（t, J=6.2Hz, 2H）, 2.80（t, J=6.1Hz, 2H）, 2.51（t, J=2.2Hz, 2H）, 1.60~1.52（m, 2H）。 13C-NMR（DMSO+D2O）: 58.6, 52.0, 45.8, 42.1, 41.8,38.1, 31.3。与式1的结构式相符。
实施例4 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（37ml，0.267mol, 1eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（33.39g, 0.240mol, 0.9eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共48.95g，收率73%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例5 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（48ml，0.347mol, 1.3eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（33.39g, 0.240mol,0.9eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共50.29g，收率75%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例6 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（55ml，0.400mol, 1.5eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（33.39g, 0.240mol,0.9eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共54.31g，收率81%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例7 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（37ml，0.267mol, 1eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（44.52g, 0.320mol, 1.2eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共61.84g，收率83%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例8 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（48ml，0.347mol, 1.3eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（44.52g, 0.320mol,1.2eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共55.13g，收率74%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例9 式
化合物的制备。
在1000ml反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），将式
化合物（59g，0.267mol）溶解其中，加入三乙胺（55ml，0.400mol, 1.5eq.），将3-溴-丙烷-1-醇（44.52g, 0.320mol,1.2eq.）滴加进入，控制滴加速度，使温度不高于30℃，滴加完毕，室温反应3小时，加入纯化水（200ml），搅拌30分钟，静置分层，分出水相。有机相加入正庚烷（500ml），降温至0℃析晶，干燥后，得到式
化合物，共52.90g，收率71%。
对得到的式I化合物使用核磁确证结构，与式I的结构式相符。
实施例10式
化合物的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（21.31g, 0.18mol, 0.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（36.26g, 0.36mol, 1eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共73.15g，收率78.2%。
对得到的异环磷酰胺，进行结构确证，1H-NMR（D2O）: 4.47~4.32（m, 2H）, 3.71~3.68（m, 2H）, 3.37~3.31（m, 4H）, 3.66（t, J=5.8Hz, 2H）, 3.26（t, J=5.8Hz, 2H）,2.00~1.93（m, 2H）. 13C-NMR（D2O）: 71.0（d, J=7.0Hz）, 51.9（d, J=3.8Hz）, 49.2（d, J=1.1Hz）, 47.0（d, J=3.2Hz）, 44.8（d, J=3.9Hz）, 43.9, 28.7（d, J=5.1Hz），符合异环磷酰胺的结构式。
实施例11异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（22.74g, 0.18mol, 0.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（36.26g, 0.36mol, 1eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共74.18g，收率79.3%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例12异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（36.26g, 0.36mol, 1eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共77.08g，收率82.4%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例13异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（54.38g, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共72.41g，收率77.4%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例14异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将二异丙基乙胺（69.46g, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共73.43g，收率78.5%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例15异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将二异丙基乙胺（69.46g, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共74.09g，收率79.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例16异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将DBU（81.82g, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共62.86g，收率67.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例17异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将吡啶（42.51g, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共62.21g，收率66.5%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例18异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（72.51g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共74.09g，收率79.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例19异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（72.51g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共77.18g，收率82.5%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例20异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将4-二甲氨基吡啶（87.55g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共58.28g，收率62.3%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例21异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将二异丙基乙胺（92.61g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共59.31g，收率63.4%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例22异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（25.57g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将二异丙基乙胺（92.61g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共73.15g，收率78.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例23异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（27.29g, 0.21mol, 0.6eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将DBU（109.09g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共75.12g，收率80.3%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例24异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（29.84g, 0.25mol, 0.7eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将DBU（109.09g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共78.77g，收率84.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例25异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（36.38g, 0.29mol, 0.8eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将吡啶（56.68g, 0.72mol, 2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共77.08g，收率82.4%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例26异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（42.62, 0.36mol, 1eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（90.64g, 0.90mol, 2.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共79.70g，收率85.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例27异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将草酰氯（54.57, 0.43mol, 1.2eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（108.77g, 1.07mol, 3eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共72.22g，收率77.2%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
实施例28异环磷酰胺的制备。
在1L反应瓶中，加入二氯甲烷（500ml），加入式
化合物（100g, 0.36mol），搅拌溶解，降温至20℃以下，将氯化亚砜（63.93, 0.54mol, 1.5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持内温不高于30℃，滴加完毕，搅拌至反应完成。将反应体系温度降低至10℃以下，将三乙胺（181.28g, 1.79mol, 5eq）滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于30℃，滴加完毕，在25±5℃搅拌10小时，向反应体系中加入水（300ml），搅拌1小时，分出水相，有机相再用水200ml×2洗涤，有机相滴加正庚烷（600ml），在5℃以下析晶，过滤，50±5℃真空干燥后，得到异环磷酰胺，共57.06g，收率61.0%。
对得到的异环磷酰胺进行结构确证，符合异环磷酰胺的结构式。
本发明提供了一种异环磷酰胺的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。。
Claims (9)
1.一种异环磷酰胺中间体，其特征在于，其结构式如式
所示：
2.权利要求1所述的异环磷酰胺中间体的制备方法，其特征在于，使用具有式
的化合物与3-溴-丙烷-1-醇在缚酸剂作用下反应制备得到：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，使用1~1.5当量的三乙胺作为缚酸剂，使用具有式
的化合物与0.9~1.2当量的3-溴-丙烷-1-醇反应制备得到。
4.一种制备异环磷酰胺的方法，其特征在于，使用权利要求1中的式
化合物，在碱的作用下与氯化剂反应得到异环磷酰胺，所述的氯化剂为氯化亚砜或草酰氯。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氯化剂与式
化合物的摩尔比为0.5~1.5:1。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，氯化剂与式
化合物的摩尔比为0.5~0.6:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱为有机碱。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，有机碱与式I化合物的摩尔比为1~5:1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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