CN109655557A - 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法 - Google Patents

一种布瓦西坦及其杂质的检测方法 Download PDF

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姜桥
王标
李冰冰
王龙书
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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦及其杂质的检测方法。该方法包括如下步骤：1)配制布瓦西坦及其杂质的标准对照品溶液；2)配制供试样品溶液；3)使用高效液相色谱仪测定标准对照品溶液中布瓦西坦及其杂质的色谱图，使得任意相邻物质间的分离度≥1.5；4)使用高效液相色谱仪测定供试样品溶液的色谱图；5)依据标准对照品溶液的色谱图和供试样品溶液的色谱图，利用外标法确定供试样品溶液中布瓦西坦及其杂质的含量。本发明的方法能将布瓦西坦和杂质以及杂质与杂质间进行有效分离，从而能准确测定布瓦西坦及各杂质的含量，且稳定性高，可靠性高，同时操作相对简单，易于实现，为布瓦西坦杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药及制剂的质量。

Description

一种布瓦西坦及其杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析领域，尤其涉及一种布瓦西坦及其杂质的检测方法。
背景技术
布瓦西坦是由比利时UCB最新开发的第三代抗癫痫药物，于2016年1月及2月获得EMEA和FDA批准上市，用于16岁以上的癫痫患者部分性癫痫发作的辅助治疗。
作为一种新型的SV2A高亲和性配体，布瓦西坦对电压依赖性钠离子通道有一定的抑制作用。据原研公司的临床研究数据表明，布瓦西坦的抗惊厥能力比癫痫药物领域的第一品牌药物左乙拉西坦还强10倍，作为左乙拉西坦专利到期后的替代产品，有望成为抗癫痫药物市场上的领军者。
目前，尚未有关布瓦西坦及其杂质的检测方法，随着国内对该产品的研究深入，为了加强布瓦西坦的质量控制，提供一种灵敏稳定的检测方法来控制该产品质量显得尤为迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其杂质的检测方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其杂质的检测方法，包括如下步骤：
1)配制布瓦西坦及其杂质的标准对照品溶液；
2)配制供试样品溶液；
3)使用高效液相色谱仪测定标准对照品溶液中布瓦西坦及其杂质的色谱图，使得任意相邻物质间的分离度≥1.5；
4)使用高效液相色谱仪测定供试样品溶液的色谱图；
5)依据标准对照品溶液的色谱图和供试样品溶液的色谱图，用外标法计算，确定供试样品溶液中布瓦西坦及其杂质的含量；
其中，步骤3)和步骤4)利用流动相乙腈：磷酸二氢钠溶液＝(30～50)：(70～50)(v/v)进行等梯度洗脱，所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.02mol/L，pH＝2～4。
更优选地，上述pH＝3.0
优选地，上述杂质选自下述结构中的至少一种：
优选地，上述供试样品溶液的浓度为0.8～1.2mg/mL。
优选地，上述高效液相色谱中的流速为0.8～1.0mL/min。
更优选地，上述高效液相色谱中的流速为1.0mL/min。
优选地，上述高效液相色谱中的色谱柱温为25～40℃。
更优选地，上述高效液相色谱中的色谱温度为35℃。
优选地，上述高效液相色谱柱中的进样量为8～15μL。
更优选地，上述高效液相色谱柱中的进样量为10μL。
优选地，上述标准对照品溶液和供试样品溶液的溶剂均为乙腈和水的混合溶液。
优选地，上述乙腈和水的体积比为(1～3)：(1～2)。
更优选地，上述乙腈和水的体积比为1：1或3：2。
优选地，上述高效液相色谱的色谱柱为SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm。
本发明的有益效果是：
本发明的方法能将布瓦西坦和杂质以及杂质与杂质间进行有效分离，从而能准确测定布瓦西坦及各杂质的含量，且稳定性高，可靠性高，同时操作相对简单，易于实现，为布瓦西坦杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药及制剂的质量。
附图说明
图1为标准品对照品溶液的色谱图；
图2为实施例1中供试样品溶液的色谱图；
图3为实施例2中供试样品溶液的色谱图；
图4为实施例3中供试样品溶液的色谱图；
图5为对比例1中供试样品溶液的色谱图。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，
而并非要限定于下文示例的具体数据。
下述实施例和对比例的杂质A、杂质B和杂质C的结构式如下：
实施例1
1)标准对照品溶液的配制：准确称取布瓦西坦标准品、杂质A、B和C，加入乙腈和水的混合溶液(体积比1：1，下简称乙腈水溶液)溶解，配制成每mL含布瓦西坦标准品1mg、杂质A、B和C各0.1mg的溶液，作为标准对照品溶液；
2)供试样品溶液的配制：准确称取30mg布瓦西坦于25mL容量瓶中，加入乙腈水溶液溶解并稀释至刻度线，作为供试样品溶液；
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝2)＝45：55(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL；
将步骤1)中的标准对照品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图(如图1)；
将步骤2)中的供试样品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图(如图2)；
依据标准对照品溶液中各物质的峰面积与供试样品溶液中各物质的峰面积进行比对(外标法)，确定供试样品中的布瓦西坦及其杂质的含量，结果如表1：
表1
物质名称 保留时间(min) 分离度
杂质A 2.890 4.54
杂质B 2.580 4.02
杂质C 3.333 9.57
布瓦西坦 4.660 ——
由表1可知：任意相邻峰之间的分离度均远大于1.5，这说明布瓦西坦与杂质及杂质与杂质之间实现了很好的分离，为准确测试布瓦西坦及各杂质的含量提供了有利的前提条件；
由外标法计算得到布瓦西坦的含量为98.51％，杂质A的含量为0.12％，杂质B的含量为0.08％，杂质C的含量为0.14％，各杂质含量均小于0.2％。
实施例2
实施例2的检测方法与实施例1一致，不同之处在于步骤2)和步骤3)的色谱条件：
2)供试样品溶液的配制：准确称取25mg布瓦西坦于25mL容量瓶中，加入乙腈水溶液溶解并稀释至刻度线，作为供试样品溶液；
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝2.5)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL，供试样品溶液的色谱图见图3及相关数据见下表2；
表2
物质名称 保留时间(min) 分离度
杂质A 2.973 4.56
杂质B 2.697 3.56
杂质C 3.360 20.51
布瓦西坦 6.327 ——
由表2可知：任意相邻峰之间的分离度均远大于1.5，这说明布瓦西坦与杂质及杂质与杂质间实现了很好的分离，为准确测试布瓦西坦及各杂质的含量提供了非常有利的前提条件；
由外标法计算得到布瓦西坦的含量为98.75％，杂质A的含量为0.11％，杂质B的含量为0.05％，杂质C的含量为0.12％，各杂质含量均小于0.2％。
实施例3
实施例3的检测步骤与实施例1一致，不同之处在于步骤2)和步骤3)的色谱条件：
2)供试样品溶液的配制：准确称取25mg布瓦西坦于25mL容量瓶中，加入乙腈水溶液溶解并稀释至刻度线，作为供试样品溶液；
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3)＝30：70(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL，供试样品溶液的色谱图见图4及相关数据见表3；
表3
由表3可知：任意相邻峰之间的分离度均远大于1.5，这说明布瓦西坦与杂质及杂质与杂质间实现了很好的分离，为准确测试布瓦西坦及各杂质的含量提供了非常有利的前提条件；
由外标法计算得到布瓦西坦的含量为98.79％，杂质A的含量为0.13％，杂质B的含量为0.06％，杂质C的含量为0.19％，各杂质含量均小于0.2％。
对比例1
1)标准对照品溶液的配制：准确称取布瓦西坦标准品、杂质A、B和C，加入乙腈和水的混合溶液(体积比1：1，下简称乙腈水溶液)溶解，配制成每mL含布瓦西坦标准品1mg、杂质A、B和C各0.1mg的溶液，作为分离度考察溶液；
2)色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：磷酸水溶液(0.1％磷酸)＝20：80(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL，供试样品溶液的色谱图见图5；
由图5可知：布瓦西坦出峰较晚，保留时间为15.537min，与16.063min的峰相连接，影响布瓦西坦的含量检测；杂质A保留时间4.900min，杂质B保留时间5.083min，两峰之间的分离度小于1.5；杂质C未检出，可能与杂质A或B的峰重叠，该方法无法有效地分离布瓦西坦及其杂质，且含量检测不灵敏。
对比例2
对比例2的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝4.5)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：主峰峰形较差，拖尾因子过大，不符合规定，杂质峰之间无法达到分离。
对比例3
对比例3的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3.0)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：0.5mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：主峰峰形较差，峰前沿拖尾，杂质峰之间无法达到分离。
对比例4
对比例4的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：甲醇：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3.0)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：主峰峰形较差，拖尾严重，杂质之间无法分离。
对比例5
对比例5的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝1.8)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：基线漂移明显，峰形较差，无法达到基线分离。
对比例6
对比例6的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：45℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：部分杂质无法检出。
对比例7
对比例7的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.0mL/min；柱温：15℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。
试验结果：柱温过低，压力偏大，影响基线稳定性，检测结果不可靠。
对比例8
对比例8的检测步骤同实施例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：色谱试验条件如下：SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相：乙腈：NaH2PO4(0.02mol/L，pH＝3)＝35：65(v/v)，进行等梯度洗脱，洗脱时间30min；流速：1.2mL/min；柱温：35℃；紫外检测器检测波长：210nm；进样量：10μL。试验结果：出峰时间过小，杂质之间无法完全分离，对主峰分离度也有影响。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦及其杂质的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)配制布瓦西坦及其杂质的标准对照品溶液；
2)配制供试样品溶液；
3)使用高效液相色谱仪测定标准对照品溶液中布瓦西坦及其杂质的色谱图，使得任意相邻物质间的分离度≥1.5；
4)使用高效液相色谱仪测定供试样品溶液的色谱图；
5)依据标准对照品溶液的色谱图和供试样品溶液的色谱图，利用外标法确定供试样品溶液中布瓦西坦及其杂质的含量；
其中，步骤3)和步骤4)利用流动相乙腈：磷酸二氢钠溶液＝(30～50)：(70～50)(v/v)进行等梯度洗脱，所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.02mol/L，pH＝2～4。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述杂质选自下列结构中的至少一种：
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述供试样品溶液的浓度为0.8～1.2mg/mL。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱中的流速为0.8～1.0mL/min。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱中的流速为1.0mL/min。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱中的色谱柱温为25～40℃。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱柱中的进样量为8～15μL。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：标准对照品溶液和供试样品溶液的溶剂均为乙腈和水的混合溶液。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于：所述乙腈和水的体积比为1～3：1～2。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱的色谱柱为SB-C18色谱柱：4.6mm×250mm，5μm。
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