CN104122352B - 一种测定琥珀酸美托洛尔中残留异丙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种测定琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺含量的方法，涉及医药化工领域。本方法通过在离子色谱仪上采用羧酸基阳离子交换树脂为填料的色谱柱，以甲磺酸的丙酮-水混合溶液作为淋洗液，配制电导检测器进行检测。本发明提供的方法能有效的控制琥珀酸美托洛尔原料药中异丙胺的残留量，具有专属性好，精密度高，测定准确的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更加具体地，涉及一种测定琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的检测方法。
背景技术
琥珀酸美托洛尔，化学名为：(±)-1-(异丙氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸(2:1)(盐)。其结构式如下：
琥珀酸美托洛尔是白色或类白色结晶的粉末，是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，主要用于治疗心绞痛，高血压的原料药。该药物的制备方法已为大众所知，如中国专利文献CN 103102281 A公开了一种琥珀酸美托洛尔的制备方法，产品也是市场上容易获得。
药物中杂质或制备工艺中引入的残留杂质会影响药物使用的安全性，因此通常在制药领域中需要对原料药或制剂中的杂质或残留物进行控制。
异丙胺在琥珀酸美托洛尔的一些制备方法中则是反应溶剂，如CN 103102281 A，因此需要对其残留量进行控制。
异丙胺结构式如下：
是一种低碳脂肪胺，具有伯胺基团，显碱性，在常温条件下是液体，挥发性大，较为活泼，常用于有机合成中。
在现有技术中通常采用气相色谱顶空进样的方法进行药物中异丙胺的残留进行测定。但是在琥珀酸美托洛尔原料中，顶空检测异丙胺会产生异丙胺和原料药中琥珀酸反应成盐，降低挥发性导致检测不准确；另外异丙胺还容易与顶空装置的管道，如金属管粘附，当异丙胺检测量较低的情况下，容易使得检测不能获得好的重现性和精密度，影响准确度；采用大多数气相色谱柱对小分子胺类化合物进行测定，经常会引起色谱峰峰型拖尾严重，柱效低等问题。
在另外一些现有技术中，如2008年08月出版期刊的《现代农业》第七卷，第4期，离子色谱法测定草甘膦酸异丙胺盐，公开了一种采用AS-11阴离子交换柱，淋洗液是氢氧化钾水溶液和电导检测器对草甘膦酸异丙胺盐进行检测，其主要是通过检测其中的异丙胺来确定草甘膦酸异丙胺盐的含量的。该方法不适合测定琥珀酸美托洛尔，有机大分子，中残留微量的异丙胺。主要原因有机大分子不易溶解于水中，不易洗脱，容易在离子色谱柱中残留而影响重复进样检测的精密度。
发明内容
发明概述
本发明人经过多次试验研究，发现可以采用阳离子交换柱，并且以甲磺酸的丙酮-水混合溶液作为淋洗剂，电导检测器对琥珀酸美托洛尔原料中的异丙胺残留进行有效定量测定。该方法解决气相顶空方法测定异丙胺时，因异丙胺粘附衬管导致分析方法精密度、准确度差的问题；同时采用甲磺酸的丙酮-水混合溶液作为淋洗液可以很好的洗脱有机大分子，使得大量的琥珀酸美托洛尔分子不至于残留而影响异丙胺重复测定的精密度和准确度。该方法据有专属性好，精密度好，准确度高等特点。
本发明旨在提供一种测定琥珀酸美托洛尔原料中残留异丙胺的方法。
术语定义
本发明中“μl”是指微升；“ml”是指毫升；“mm”是指毫米；“℃”是指摄氏度；“ppm”是指百万分之；“ml/min”是指毫升每分钟；“μg/ml”是指微克每毫升；“mg/ml”是指毫克每毫升；μs/cm是指微西门子每厘米。
本发明中“超纯水”是指纯化水经过紫外杀菌、去离子，并过0.22微米滤膜过滤处理的水，其电阻率>18.2MΩ×cm。其中MΩ×cm是电阻率单位，MΩ是兆欧姆，cm是厘米。
发明详述
本发明提供的测定琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的方法，包括：
a)称取异丙胺对照品配制成对照品溶液，取其中100μl注入离子色谱仪，检测并记录色谱响应的峰面积；
b)称取琥珀酸美托洛尔样品配制成供试品溶液，取其中100μl注入离子色谱仪，检测并记录色谱响应的峰面积；
c)采用外标法计算琥珀酸美托洛尔样品中异丙胺的残留量；
其中该方法是在离子色谱仪中，采用阳离子交换柱并配备电导检测器测定的。
本发明所述的方法采用阳离子交换色谱柱进行分离，所述阳离子交换色谱柱的填料是羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm。
所述方法适合于测定残留量在约100ppm至约1000ppm范围内的琥珀酸美托洛尔原料药中的异丙胺。
本发明所述的方法，采用甲磺酸的丙酮-水混合溶液作为淋洗液，其中配制方法为量取约150μl～250ul甲烷磺酸，丙酮约5～20ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。优选加入丙酮的量为约10ml。其中加入部分的丙酮溶液可以有效地提高有机离子的洗脱，有利于琥珀酸美托洛尔的洗脱，防止残留污染色谱柱。
本发明所述的方法，所述的色谱柱的温度是约20℃～30℃，优选25℃；所述的淋洗液的流速，即淋洗速度，是约0.9ml/min～1.1ml/min，优选0.9ml/min。
本发明所述的方法的对照品溶液和供试品溶液是采用超纯水进行配置的。
所述对照品溶液的中异丙胺的浓度为约0.1μg/ml～1μg/ml；所述供试品溶液中琥珀酸美托洛尔的浓度是1mg/ml。
在一些实施例中，本方法提供的方法的色谱条件可以是：
仪器：离子色谱仪；
色谱柱：阳离子交换柱；
柱温：20℃～35℃；
流速：0.9ml/min～1.1ml/min；
检测器：电导检测器；
淋洗液：甲磺酸的丙酮-水的混合溶液；
其中，
所述阳离子交换色谱柱的填料是羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm；
所述的甲磺酸的丙酮-水混合溶液的配制方法为量取约150μl～250ul甲烷磺酸，丙酮约5～20ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
在一些实施例中，本方法提供的方法的色谱条件可以是：
仪器：离子色谱仪；
色谱柱：阳离子交换柱；
柱温：25℃；
流速：0.9ml/min；
检测器：电导检测器；
淋洗液：甲磺酸的丙酮-水的混合溶液；
其中，
所述阳离子交换色谱柱的填料是羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm；
所述的甲磺酸的丙酮-水混合溶液的配制方法为量取约200μl甲烷磺酸，丙酮约10ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
采用本发明所述的分析方法测定琥珀酸美托洛尔原料药中异丙胺的残留，具有专属性好，异丙胺与相邻色谱峰分离度大于1.5；精密度好，相对标准偏差小于5.0；准确率高，回收率在95％～105％之间，符合中国药典对原料药中残留溶剂或有关物质检测方法的要求。
附图说明
图1实施例1色谱条件下测定的异丙胺对照品溶液的色谱图
图2实施例1色谱条件下测定的供试品溶液的色谱图
图3实施例1色谱条件下测定的空白溶液的色谱图
图4实施例1色谱条件下测定的供试品加标溶液的色谱图
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所使用试剂有：丙酮是色谱级溶剂；甲磺酸是分析纯溶剂，纯度为99.0％；超纯水；异丙胺对照品是分析纯溶剂，按100％纯度计。
实施例1
色谱条件：
离子色谱仪(Metrohm的850Professional IC)，配制电导检测器；采用填料为羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm的Metrohm C4150阳离子交换色谱柱；流速为0.9ml/min；温度为25℃；淋洗液为甲磺酸的丙酮-水混合溶液，配制方法为量取约200μl甲烷磺酸，丙酮约10ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
实验步骤：
空白溶剂：配制对照品溶液或供试品溶液的超纯水。
异丙胺对照品溶液：精密量取适量异丙胺对照品，用超纯水配制成浓度为约0.20μg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密量取适量琥珀酸美托洛尔原料药适量，用超纯水配制成浓度为约1mg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.20μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得
取空白溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取供试品加标溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的异丙胺对照品溶液100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的供试品溶液各100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
采用外标法计算异丙胺的含量。
分析图谱1显示保留时间为6.97的异丙胺色谱峰与相邻的色谱峰分离度良好，该方法对琥珀酸美托洛尔原料药中异丙胺的检测具有良好的专属性；
分析图谱2显示琥珀酸美托洛尔出峰时间在48.48min，对异丙胺检测无干扰。
分析图谱3显示空白溶剂在异丙胺色谱峰出峰处没有干扰峰。
分析图谱4显示供试品加标溶液中保留时间为6.96的异丙胺色谱峰与色谱峰分离度良好，柱效良好。
数据结果见表1
表1
| 样品 | 保留时间(min) | 对称因子 | 分离度 |
| 空白溶液 | 未检出 | / | / |
| 对照品品溶液 | 6.97 | 1.12 | 2.15 |
| 供试品溶液 | 未检出 | / | / |
| 供试品加标溶液 | 6.96 | 1.15 | 2.20 |
实施例2
离子色谱仪(Metrohm的850Professional IC)，配制电导检测器；采用填料为羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm的Metrohm C4150阳离子交换色谱柱；流速为1.0ml/min；温度为20℃；淋洗液为甲磺酸的丙酮-水混合溶液，配制方法为量取约210μl甲烷磺酸，丙酮约15ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
实验步骤：
空白溶剂：配制对照品溶液或供试品溶液的超纯水；
异丙胺对照品溶液：精密量取适量异丙胺对照品，用超纯水配制成浓度为约0.55μg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密量取适量琥珀酸美托洛尔原料药适量，用超纯水配制成浓度为约1mg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.55μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得
取空白溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取供试品加标溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的异丙胺对照品溶液100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的供试品溶液各100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
采用外标法计算异丙胺的含量。
数据结果见表2
表2
| 样品 | 保留时间(min) | 对称因子 | 分离度 |
| 空白溶液 | 未检出 | / | / |
| 对照品品溶液 | 5.78 | 1.20 | 2.21 |
| 供试品溶液 | 未检出 | / | / |
| 供试品加标溶液 | 5.73 | 1.15 | 2.25 |
实施例3
离子色谱仪(Metrohm的850Professional IC)，配制电导检测器；采用填料为羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm的Metrohm C4150阳离子交换色谱柱；流速为1.1ml/min；温度为30℃；淋洗液为甲磺酸的丙酮-水混合溶液，配制方法为量取约160μl甲烷磺酸，丙酮约7ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
实验步骤：
空白溶剂：配制对照品溶液或供试品溶液的超纯水；
取供试品加标溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
异丙胺对照品溶液：精密量取适量异丙胺对照品，用超纯水配制成浓度为约0.85μg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密量取适量琥珀酸美托洛尔原料药适量，用超纯水配制成浓度为约1mg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.85μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得
取空白溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取供试品加标溶液，进样量为100μl，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的异丙胺对照品溶液100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
取配置好的供试品溶液各100μl进样离子色谱仪进行检测，记录色谱相应的峰面积；
采用外标法计算异丙胺的含量。
数据结果见表3
表3
| 样品 | 保留时间(min) | 对称因子 | 分离度 |
| 空白溶液 | 未检出 | / | / |
| 对照品品溶液 | 5.20 | 1.22 | 2.11 |
| 供试品溶液 | 未检出 | / | / |
| 供试品加标溶液 | 5.18 | 1.25 | 2.19 |
实施例4
色谱条件：
离子色谱仪(Metrohm的850Professional IC)，配制电导检测器；采用填料为羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm的Metrohm的C4150阳离子交换色谱柱；流速为0.9ml/min；温度为25℃；淋洗液为甲磺酸的丙酮-水混合溶液，配制方法为量取约200μl甲烷磺酸，丙酮约10ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
样品配制：
供试品加标溶液：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.20μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得，平行配制6份。
分别取6份异丙胺浓度约0.20μg/ml的供试品加标溶液进样100μl，测定峰面积，计算峰面积的相对标准品均偏差。结果如下表4：
表4
实施例5
色谱条件：
离子色谱仪(Metrohm的850Professional IC)，配制电导检测器；采用填料为羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm的Metrohm C4150阳离子交换色谱柱；流速为0.9ml/min；温度为25℃；淋洗液为甲磺酸的丙酮-水混合溶液，配制方法为量取约200μl甲烷磺酸，丙酮约10ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
样品配制：
异丙胺对照品溶液：精密量取适量异丙胺对照品，用超纯水配制成浓度为约0.20μg/ml对照品溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液1：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.10μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液2：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.20μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得。
供试品加标溶液3：精密量取适量异丙胺对照品和琥珀酸美托洛尔原料药，用超纯水配制成异丙胺浓度为约0.30μg/ml，琥珀酸美托洛尔浓度为约1mg/ml的供试品加标溶液，摇匀，即得。
分别取异丙胺对照品溶液、供试品加标溶液1、2和3进样100μl，测定峰面积。
采用外标法测定加标溶液的中异丙胺含量，然后测定回收率。
回收率测定方法为测定异丙胺量除以称定加入的量。
检测结果如表5。
表5
综上实施例所述
实施例1、2和3表明本发明提供的方法用于检测琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的含量具有很好的专属性，异丙胺色谱峰与相邻色谱峰的分离度大于1.5。
实施例4表明本发明提供的方法用于检测琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的含量具有很好的重复性，平行进样6个异丙胺浓度约0.20μg/ml的供试品加标溶液，所得的异丙胺峰面积的相对标准偏差小于5.0％。
实施例5表明发明提供的方法用于检测琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的含量具有很好准确度，在用浓度为约0.20μg/ml异丙胺对照品溶液，以外标法计算，分别测定异丙胺加入浓度分别是约0.10μg/ml、约0.20μg/ml、约0.30μg/ml的3个供试品加标溶液的浓度，再用测定浓度与加入浓度计算回收率，可知回收率在95％～105％之间。因此可知本发明提供的方法测定琥珀酸美托洛尔原料药中不同残留水平异丙胺的含量是准确可靠的。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (6)
1.一种测定琥珀酸美托洛尔原料药中残留异丙胺的方法，包括以下步骤：
a)称取异丙胺对照品配制成对照品溶液，取其中100μl注入离子色谱仪，检测并记录色谱响应的峰面积；
b)称取琥珀酸美托洛尔样品配制成供试品溶液，取其中100μl注入离子色谱仪，检测并记录色谱响应的峰面积；
c)采用外标法计算琥珀酸美托洛尔样品中异丙胺的残留量；
其中，
色谱条件是：
仪器：离子色谱仪；
色谱柱：阳离子交换柱；
柱温：20℃～35℃；
流速：0.9ml/min～1.1ml/min；
检测器：电导检测器；
淋洗液：甲磺酸的丙酮-水的混合溶液,
其中所述的甲磺酸的丙酮-水的混合溶液的配制方法是：量取150μl～250ul甲烷磺酸，丙酮5ml～20ml，置1000ml容量瓶，加超纯水稀释至刻度，摇匀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的阳离子交换柱填料是羧酸基阳离子交换树脂，柱子长度是150mm，柱子直径是4.0mm。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的异丙胺的残留量在原料药中的含量是约100ppm至约1000ppm。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的柱温是25℃，流速是0.9ml/min，量取所述的甲烷磺酸的量是约195μl，量取所述的丙酮的量是约10ml。
5.根据权利要求1-4所述的任一方法，所述的对照品溶液和供试品溶液是用超纯化水溶解的。
6.根据权利要求5所述的方法，所述对照品溶液中异丙胺的浓度为0.1μg/ml～1μg/ml；所述供试品溶液中琥珀酸美托洛尔的浓度为约1mg/ml。
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