CN104792913B - 一种阿普斯特及其对映异构体的分离检测方法 - Google Patents
一种阿普斯特及其对映异构体的分离检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，色谱条件为采用直链淀粉类手性柱，以正己烷‑低级醇溶液为流动相，对阿普斯特及其对映异构体进行分离测定，本发明阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法,能够有效分离和测定阿普斯特对映异构体，专属性强，准确度高，可以用于有效控制阿普斯特原料药的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析化学领域，具体涉及一种阿普斯特及其对映异构体的分离检测方法。
背景技术
阿普斯特是一种磷酸二酯酶抑制剂，为首个被FDA在2014年3月21日批准上市、用于治疗银屑病引起的关节炎的小分子药物，原研公司为Celgene。化学结构式如下：
含有手性碳原子的对映异构体分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点。阿普斯特为手性药物，为了保证药物的安全性，在质量标准中需要检测药物中对映异构体杂质的含量。对映异构体在常规的高效液相色谱法中无法得到分离，必须使用合适的手性柱才能达到分离。
中国专利201410765717.5中公开了一种阿普斯特有关物质的检测方法，描述了使用正相色谱法可以对阿普斯特消旋体进行分离检测，使用AD-H色谱柱（250*4.6mm，5μm），流动相为正己烷/异丙醇/二乙胺/三氟乙酸=80/20/0.2/0.5，流速1.0mL/min，柱温40℃，检测波长240nm。但没有具体的实施例，也无法预知能达到的分离效果，我们按照专利公开的方法描述进行了阿普斯特及其对映异构体的分离，结果发现两者分离度只有1.26，没有达到1.5的最低分离度要求。
因此，目前未见文献报道能够准确灵敏地分离检测阿普斯特及其对映异构体的有效方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，色谱条件为采用直链淀粉类手性柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，对阿普斯特及其对映异构体进行分离测定。
其中所述直链淀粉类手性柱为ChiralPak AD或ChiralPak AD-H；优选ChiralPakAD-H；
所述流动相正己烷-低级醇溶液中包含乙二胺、二乙胺、三乙胺中的一种有机碱，优选二乙胺, 浓度为0.05-0.15%，优选0.1%;所述流动相正己烷-低级醇溶液的体积比为40:60到60:40；优选为50:50；其中低级醇溶液为无水乙醇或异丙醇，优选无水乙醇；
所述色谱条件还可以进一步优选流动相流速为0.5-1.5mL/min，优选为1.0mL/min；柱温20-30℃，优选25℃；检测波长240nm；
本发明阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，包括如下步骤：
步骤一：溶液配制
系统适用性溶液：取阿普斯特消旋体对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量，超声使其溶解，并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：取阿普斯特25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加无水乙醇适量，超声10分钟，使其溶解，稀释并定容制成每1mL中含0.5mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置50mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
步骤二：测定
1、精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液的色谱图中，出峰顺序为对映异构体、阿普斯特主峰，两者的分离度不小于1.5；
2、精密量取空白溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。
3、精密量取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%。
4、精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍。按下面的公式计算对映异构体杂质含量：
式中：
A异为供试品溶液中对映异构体的峰面积；
A对为对照溶液中主峰峰面积。
本发明阿普斯特及其对映异构体的高效液相色谱分离检测方法,能够有效分离和测定阿普斯特对映异构体，专属性强，准确度高，可以用于有效控制阿普斯特原料药的质量。
附图说明：
图1实施例1中阿普斯特消旋体HPLC图
图2实施例2中空白溶剂HPLC图
图3实施例2中R型异构体定位HPLC图
图4实施例2中阿普斯特消旋体HPLC图
图5实施例2中阿普斯特样品（S型）HPLC图
图6实施例3中阿普斯特消旋体HPLC图
图7实施例4中阿普斯特消旋体HPLC图
图8实施例5中阿普斯特消旋体HPLC图
图9实施例5中阿普斯特原研片HPLC图
图10实施例6中阿普斯特消旋体HPLC图
图11实施例7中阿普斯特消旋体HPLC图
图12实施例8中阿普斯特消旋体HPLC图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1专利201410765717.5方法
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺-三氟乙酸=80:20:0.2:0.5
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：40℃
进样量：10μL
取阿普斯特消旋体（批号：20140708，亚宝药业集团股份有限公司自制）适量，加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1。根据图1的结果可知，两者的分离度为1.26，不满足分离度大于1.5的最低要求。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=50:50:0.1
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：25℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特R型异构体（批号：20140719，ee：99.12%，亚宝药业集团股份有限公司自制）、消旋体（批号：20140708，亚宝药业集团股份有限公司自制）及阿普斯特样品（批号：20140829，ee：98.64%，亚宝药业集团股份有限公司自制）各适量，分别加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含阿普斯特R型异构体0.2mg的定位溶液、消旋体0.1mg的溶液以及阿普斯特0.5mg的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2~5。根据图3~4的结果可知，消旋体的出峰顺序应为R型和S型，表明在该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，两者的分离度大于1.5。图4中，阿普斯特的出峰时间为27.316min，其对映异构体的出峰时间为24.198min（相对主峰的保留时间约为0.88）。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=50:50:0.1
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：20℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特消旋体适量，加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6。由图5可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为31.760min，其对映异构体的出峰时间为27.573min（相对主峰的保留时间约为0.87）。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm, 5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=50:50:0.1
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：30℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特消旋体适量，加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7。由图7可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为22.840min，其对映异构体的出峰时间为20.891min（相对主峰的保留时间约为0.91）。
实施例5
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=50:50:0.1
流速：0.9mL/min
检测波长：240nm
柱温：25℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特消旋体与原研制剂各适量，分别加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液和原研制剂（含阿普斯特0.5mg）溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图8~9。由图8可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为29.806min，其对映异构体的出峰时间为26.664min（相对主峰的保留时间约为0.89）。
实施例6
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=50:50:0.1
流速：1.1mL/min
检测波长：240nm
柱温：25℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特消旋体适量，加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图10。由图10可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为24.062min，其对映异构体的出峰时间为21.535min（相对主峰的保留时间约为0.89）。
实施例7
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=45:55:0.1
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：25℃
进样量：10μL
实验步骤
取阿普斯特及其消旋体适量，分别加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图11。由图11可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为22.184min，其对映异构体的出峰时间为19.781min（相对主峰的保留时间约为0.89）。
实施例8
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：AD-H（ChiralPak 250*4.6mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=55:45:0.1
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：25℃
进样量：10μL
实验步骤
[取阿普斯特及其消旋体适量，分别加一定量的无水乙醇，超声使其溶解，配制成每1mL中约含消旋体0.1mg的溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图12。由图12可知，该条件下阿普斯特及其对映异构体可以完全分离，阿普斯特的出峰时间为31.434min，其对映异构体的出峰时间为28.157min（相对主峰的保留时间约为0.89）。
Claims (16)
1.一种阿普斯特及其对映异构体的分离检测方法，其特征在于该方法色谱条件为采用ChiralPak AD-H手性柱，以正己烷-无水乙醇为流动相，所述流动相正己烷-无水乙醇的体积比为40:60到60:40，所述流动相正己烷-无水乙醇包含二乙胺,浓度为0.05-0.15％，对阿普斯特及其对映异构体进行分离测定。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于该方法中所述流动相中二乙胺浓度为0.1％。
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于该方法中所述流动相正己烷-低级醇溶液的体积比为50:50。
4.如权利要求1-3任一所述的检测方法，其特征在于该方法中所述流动相流速为0.5-1.5mL/min。
5.如权利要求4所述的检测方法，其特征在于该方法中所述流动相流速为1.0mL/min。
6.如权利要求1、2、3或5所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中柱温为20-30℃。
7.如权利要求4所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中柱温为20-30℃。
8.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中柱温为25℃。
9.如权利要求7所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中柱温为25℃。
10.如权利要求1、2、3、5、7、8或9所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中检测波长240nm。
11.如权利要求4所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中检测波长240nm。
12.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于该方法色谱条件中检测波长240nm。
13.如权利要求1、2、3、5、7、8、9、11或12所述的检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤一：溶液配制
系统适用性溶液：取阿普斯特消旋体对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量，超声使其溶解，并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液：取阿普斯特25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加无水乙醇适量，超声10分钟，使其溶解，稀释并定容制成每1mL中含0.5mg的溶液，摇匀，即得；
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置50mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
步骤二：测定
1、精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
2、精密量取空白溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
3、精密量取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；
4、精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍。
14.如权利要求4所述的检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤一：溶液配制
系统适用性溶液：取阿普斯特消旋体对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量，超声使其溶解，并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液：取阿普斯特25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加无水乙醇适量，超声10分钟，使其溶解，稀释并定容制成每1mL中含0.5mg的溶液，摇匀，即得；
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置50mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
步骤二：测定
1、精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
2、精密量取空白溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
3、精密量取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；
4、精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍。
15.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤一：溶液配制
系统适用性溶液：取阿普斯特消旋体对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量，超声使其溶解，并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液：取阿普斯特25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加无水乙醇适量，超声10分钟，使其溶解，稀释并定容制成每1mL中含0.5mg的溶液，摇匀，即得；
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置50mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
步骤二：测定
1、精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
2、精密量取空白溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
3、精密量取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；
4、精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍。
16.如权利要求10所述的检测方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤一：溶液配制
系统适用性溶液：取阿普斯特消旋体对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量，超声使其溶解，并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液：取阿普斯特25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加无水乙醇适量，超声10分钟，使其溶解，稀释并定容制成每1mL中含0.5mg的溶液，摇匀，即得；
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置50mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
步骤二：测定
1、精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
2、精密量取空白溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；
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