CN112305107A - 磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特组合物及质量检测方法 - Google Patents

磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特组合物及质量检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶‑4抑制剂阿普斯特组合物及质量检测方法。所述阿普斯特组合物为片剂，包括乳糖和硬脂酸镁等辅料，用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病相关的成人口腔溃疡患者的治疗。质量检测方法包括测定片剂中对映异构体的含量，包括如下操作：使用手性色谱柱，使用正己烷和异丙醇等为流动相，在高效液相色谱系统中，取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为对映异构体峰和阿普斯特峰，两峰间分离度应不小于1.5；再精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，按面积归一化法计算对映异构体含量。本发明组合物和方法呈现如说明书所述优异技术效果。

Description

磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特组合物及质量检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可供口服给药的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，尤其涉及一种以阿普斯特为活性物质的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂口服药物组合物，尤其是涉及该选择性磷酸二酯酶-4抑制剂口服药物组合物的质量检测方法。该药物组合物可用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病相关的成人口腔溃疡患者的治疗。该质量检测方法对于本发明独特制剂具有优良性能。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑，好发于四肢伸侧、头皮和背部，严重皮损可泛发全身，并可出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。
银屑病的病因虽然进行过许多研究，但至今尚发病机制尚未阐明，目前认为银屑病是一免疫介导的遗传性皮肤病。临床异质性及明显的多基因遗传方式表明，诸多因素的联合作用参与疾病的发生发展。例如，遗传因素，相当一部分患者有家族性发病史，有的家族有明显的遗传倾向。一般认为有家族史者约占30％。发病率在不同人种差异很大。银屑病是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病。本病患者的某些HLA抗原出现率显著增高。银屑病与其他疾病(如类风湿性关节炎，特应性皮炎等)遗传位点可能存在重叠，所有这些都提示银屑病是一种多基因遗传性疾病，多个基因的作用累加达到一定的阈值，环境因素就能促发疾病的发生。又例如，感染因素，许多学者从体液免疫(抗链球菌组)，细胞免疫(外周血及皮损T细胞)、细菌培养和治疗等方面均证实链球菌感染与银屑病发病和病程迁延有关。在银屑病患者，金黄色葡萄球菌感染可使皮损加重，这与金葡菌外毒素的超抗原有关。本病的发生与病毒(如HIV病毒)和真菌(如马拉色菌)感染虽然有一定关系，但其确切机制尚未能最后证实。再例如，免疫因素，包括体液免疫和细胞免疫，许多证据表明，银屑病是一种免疫介导性疾病，其中辅助T淋巴细胞及其分泌的细胞因子起十分重要的作用，某些HLA抗原与银屑病的密切关系和在表皮增殖形成斑块前有单个核细胞的侵入，以及选择性细胞免疫抑制剂环孢素在治疗上的明显效果均表明银屑病是一种免疫介导性炎症性疾病。目前多数学者认为，辅助T淋巴细胞在银屑病发生发展中起主要作用。
阿普斯特，Apremilast，CAS登记号608141-41-9，其化学名为：N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，分子式为：C22H24N2O7S，分子量为460.5，其化学结构式如下：
Figure BDA0002740619590000021
阿普斯特是一种首创的口服类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，分别于2014年3月获FDA批准、于2015年1月获EMA批准、于2016年12获PMDA批准，用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病(
Figure BDA0002740619590000022
Disease)相关的成人口腔溃疡患者的治疗。剂型为片剂，规格为10mg、20mg、30mg。该药是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。
阿普斯特是一种抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的口服小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。PDE4抑制导致细胞内cAMP水平升高。对于银屑病关节炎患者和银屑病患者，阿普斯特发挥其治疗作用的具体机制尚不明确，可能的机理是，银屑病因为涉及促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α，被认为是Th1介导的自体免疫性皮肤疾病。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，抑制从人类单核细胞U937分离的PDE-4的半抑制浓度(IC50)是74nmol/L，PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，环一磷酸腺苷(cAMP)是调节炎症反应的关键性第二信使，通过调节促炎和抗炎介质的网络有助于维持稳态，cAMP受细胞内磷酸二酯酶(PDE)调节，是将cAMP降解为AMP的唯一方式，因而增加促炎症介质的产生并减少抗炎介质的产生。PDEs依据氨基酸顺序同源性、对抑制剂敏感性和生物化学性质至少组成了11个酶家族。而PDE4家族内的每一个酶又以其降解的cAMP为靶目标并构成了4个亚型(PDE4A到PDE4D)这些酶位于脑内和免疫活性细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞。在这一群体内，PDE4家族(4-基因的酶)在降解炎症细胞以及内皮细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞的cAMP起着关键的作用。
CN107115310A(申请号：201710238204.2，艾格)公开了一种阿普斯特口服固体制剂及其制备方法，本发明属于药学制剂领域，所述阿普斯特口服固体制剂是将活性成分与赋型剂混合压制包衣而成。所述的阿普斯特口服固体制剂包含药物活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂及包衣材料。本发明通过采用辅料改善可压性较差药物流动性，运用粉末直接压片工艺制备溶出度好、质量稳定的口服固体制剂。制备方法操作简单，生产成本低，效率高，环境友好，适合于阿普斯特口服固体制剂的工业化大生产。
CN105343025A(申请号：201510749073.5，佰顺)公开了一种阿普斯特口服制剂及其制备方法，该阿普斯特口服制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分阿普斯特2％～20％、填充剂20％～70％、崩解剂3％～30％、粘合剂1％～10％、润滑剂0.2％～5％、包衣材料2％～6％。据信该发明所制得的阿普斯特口服制剂溶出度达到95％以上，生物利用度高，解决了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。
CN104546831A(申请号：201410839155.4，新博思)公开了一种含阿普斯特的药物组合物，所述组合物含有阿普斯特和环糊精或环糊精衍生物。据信该发明通过将阿普斯特与环糊精或环糊精衍生物制备成包合物从而改善阿普斯特的溶解性能，提高产品的稳定性。
CN109925292A(申请号：201711364730.X，万晟)公开了一种阿普斯特的固体组合物，按重量百分比由以下成分组成：阿普斯特5％～14％；填充剂82％～90％；崩解剂1％～1.5％；润滑剂0.5％～1％；包衣材料2％～6％。据信该发明所制得的阿普斯特固体组合物溶出度达到95％以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，具有广泛的临床应用前景。
CN110548015A(申请号：201810540902.2，百裕)公开了一种阿普斯特片剂，该片剂的素片中包括：活性成分、赋型剂；所述活性成分占素片质量的5％～15％；所述赋型剂包括赋型剂A，所述赋型剂A选自乳糖、微晶纤维素、Ludipress、Ludipress LCE中的一种或多种的混合物；所述赋型剂A质量占素片质量的80％～92％，进一步选自85％～90％；所述制备方法包括如下步骤：将活性成粉碎，粉碎后其粒径分布d(0.9)≤15.0μm，备用；将赋型剂过筛后备用；将活性成分、赋型剂过筛、混合均匀；压片，包衣。据信该发明一种阿普斯特片剂及其制备方法使得片剂中的阿普斯特的溶解速率大大增加，且其制备工艺简单可控、环保可持续、生产成本低、生产效率高、适合放大的工业化大生产。
然而，本领域仍然期待有新的方法制备阿普斯特的口服固体药物组合物，例如制备具有一种或者多种优良性能的阿普斯特口服片剂。本领域还期待有新的方法用于对制备阿普斯特的口服固体药物组合物进行质量控制和质量检测。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿普斯特的口服片剂药物组合物，期待该口服片剂药物组合物呈现一种或者多种优良性能。本发明的另一目的在于，提供一种能够有效地对本发明制备的阿普斯特的口服固体药物组合物进行质量控制和质量检测的方法。已经出人意料地发现，通过使用本发明方法制备阿普斯特的口服片剂药物组合物，使用本发明方法检测所述药物组合物，获得了一个或者多个优异的技术效果，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种阿普斯特片剂，其包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)45～65重量份、微晶纤维素15～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)50～65重量份、微晶纤维素20～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)55～62重量份、微晶纤维素22～28重量份、交联羧甲基纤维素钠2.5～3.5重量份、硬脂酸镁0.6～0.9重量份。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特A晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、14.4±0.1、15.2±0.1、17.4±0.1、18.4±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、22.8±0.1、23.2±0.1、23.6±0.1、24.5±0.1、25.1±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特B晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：10.1±0.1、12.4±0.1、13.5±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、18.1±0.1、20.7±0.1、22.5±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.9±0.1、29.1±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特C晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、11.3±0.1、15.3±0.1、16.4±0.1、17.8±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、23.5±0.1、24.8±0.1、25.5±0.1、26.4±0.1、27.6±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特D晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、9.6±0.1、11.3±0.1、13.9±0.1、16.3±0.1、17.7±0.1、20.5±0.1、23.2±0.1、24.6±0.1、25.2±0.1、26.0±0.1、28.8±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特E晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.6±0.1、9.2±0.1、11.4±0.1、15.5±0.1、16.5±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、22.8±0.1、23.8±0.1、26.6±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特F晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、8.6±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、19.3±0.1、21.4±0.1、22.8±0.1、24.6±0.1、25.4±0.1、25.9±0.1、26.6±0.1、27.7±0.1。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述阿普斯特是阿普斯特G晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.9±0.1、9.5±0.1、11.7±0.1、15.7±0.1、16.8±0.1、18.1±0.1、19.7±0.1、21.8±0.1、22.8±0.1、25.1±0.1、25.8±0.1、26.7±0.1。
获得上述阿普斯特A～G结晶是容易的，包括从市售途径购得，或者参考文献方法获得。例如，阿普斯特B晶型可从各种溶剂中获得，包括但不限于，包含2-丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、甲乙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正丁醇、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲苯、水和包含两种或两种以上的混合物的溶剂系统。B晶型可通过从包含1:1乙醇-水溶剂系统中结晶获得，例如，通过在约25℃下使1:1乙醇-水溶剂系统蒸发，然后分离出B晶型的方法。例如，可通过从1:1丙酮-乙醇溶剂系统中结晶来获得B晶型；例如，通过在约25℃下使阿普斯特固体在1:1乙醇-水溶剂中制浆约2天，然后分离出B晶型的方法。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述片剂的表面还进一步被包衣剂包衣。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中包衣层的重量是片芯(亦称为素片)重量的2～10％，尤其是3～6％，例如是3～5％，例如为4％。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述包衣剂是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇等及其组合。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等及其组合。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述包衣剂是
Figure BDA0002740619590000056
例如是
Figure BDA0002740619590000057
II，例如是
Figure BDA0002740619590000058
Figure BDA0002740619590000059
II85F94245、
Figure BDA00027406195900000510
II85F165037、
Figure BDA00027406195900000511
II85F1424等等商用产品。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为5～50mg，例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10～30mg。例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10mg、20mg、30mg。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、处方量1/3～2/3交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂；任选的
(iv)使所得素片用包衣液进行包衣制得包衣片。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中还包含磷脂(例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂)和磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，以阿普斯特10重量份计，磷脂的量为1～2重量份，磷酸氢钙的量为6～8重量份。
根据本发明第一方面的阿普斯特片剂，其中所述磷脂和磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法加入的：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(例如，磷脂在乙醇中的浓度为15～20％)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒。该预处理颗粒接着在本发明步骤(i)中用于与乳糖、微晶纤维素等混合制备素片。本发明已经发现，乳糖与阿普斯特混合会导致阿普斯特结晶谱的改变，出人意料的发现是，通过上述用磷脂和磷酸氢钙对阿普斯特进行预处理后，能够克服乳糖导致阿普斯特结晶谱改变的问题。另外还发现，乳糖造成阿普斯特结晶谱改变的现象似乎与潮湿环境有关。
进一步的，本发明第二方面提供了制备阿普斯特片剂的方法，该阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)45～65重量份、微晶纤维素15～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份；
该方法包括如下步骤：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、处方量1/3～2/3交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到片芯；任选的
(iv)使所得片芯用包衣液进行包衣。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)50～65重量份、微晶纤维素20～30重量份、
交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)55～62重量份、微晶纤维素22～28重量份、交联羧甲基纤维素钠2.5～3.5重量份、硬脂酸镁0.6～0.9重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特A晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、14.4±0.1、15.2±0.1、17.4±0.1、18.4±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、22.8±0.1、23.2±0.1、23.6±0.1、24.5±0.1、25.1±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特B晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：10.1±0.1、12.4±0.1、13.5±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、18.1±0.1、20.7±0.1、22.5±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.9±0.1、29.1±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特C晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、11.3±0.1、15.3±0.1、16.4±0.1、17.8±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、23.5±0.1、24.8±0.1、25.5±0.1、26.4±0.1、27.6±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特D晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、9.6±0.1、11.3±0.1、13.9±0.1、16.3±0.1、17.7±0.1、20.5±0.1、23.2±0.1、24.6±0.1、25.2±0.1、26.0±0.1、28.8±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特E晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.6±0.1、9.2±0.1、11.4±0.1、15.5±0.1、16.5±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、22.8±0.1、23.8±0.1、26.6±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特F晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、8.6±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、19.3±0.1、21.4±0.1、22.8±0.1、24.6±0.1、25.4±0.1、25.9±0.1、26.6±0.1、27.7±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特G晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.9±0.1、9.5±0.1、11.7±0.1、15.7±0.1、16.8±0.1、18.1±0.1、19.7±0.1、21.8±0.1、22.8±0.1、25.1±0.1、25.8±0.1、26.7±0.1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述片剂表面还进一步被包衣剂包衣。
根据本发明第二方面的方法，其中包衣层的重量是片芯(亦称为素片)重量的2～10％，尤其是3～6％，例如是3～5％，例如为4％。
根据本发明第二方面的方法，其中所述包衣剂是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇等及其组合物。
根据本发明第二方面的方法，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等及其组合物。
根据本发明第二方面的方法，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等及其组合物。
根据本发明第二方面的方法，其中所述包衣剂是
Figure BDA0002740619590000071
例如是
Figure BDA0002740619590000072
II，例如是
Figure BDA0002740619590000073
Figure BDA0002740619590000081
II85F94245、
Figure BDA0002740619590000082
II85F 165037、
Figure BDA0002740619590000083
II85F1424等等商用产品。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特片每片中包含的活性成分阿普斯特的量为5～50mg，例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10～30mg。例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10mg、20mg、30mg。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特片中还包含磷脂(例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂)和磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)。
根据本发明第二方面的方法，其中所述阿普斯特片以阿普斯特10重量份计，磷脂的量为1～2重量份，磷酸氢钙的量为6～8重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述磷脂和磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法加入的：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(例如，磷脂在乙醇中的浓度为15～20％)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒。该预处理颗粒接着在本发明步骤(i)中用于与乳糖、微晶纤维素等混合制备素片。
进一步的，本发明第三方面提供了包含如下组分的组合物在制备用于治疗活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病(
Figure BDA0002740619590000084
Disease)相关的成人口腔溃疡患者的药物中的用途：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)45～65重量份、微晶纤维素15～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述组合物包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)50～65重量份、微晶纤维素20～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述组合物包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)55～62重量份、微晶纤维素22～28重量份、交联羧甲基纤维素钠2.5～3.5重量份、硬脂酸镁0.6～0.9重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特A晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、14.4±0.1、15.2±0.1、17.4±0.1、18.4±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、22.8±0.1、23.2±0.1、23.6±0.1、24.5±0.1、25.1±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特B晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：10.1±0.1、12.4±0.1、13.5±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、18.1±0.1、20.7±0.1、22.5±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.9±0.1、29.1±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特C晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、11.3±0.1、15.3±0.1、16.4±0.1、17.8±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、23.5±0.1、24.8±0.1、25.5±0.1、26.4±0.1、27.6±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特D晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、9.6±0.1、11.3±0.1、13.9±0.1、16.3±0.1、17.7±0.1、20.5±0.1、23.2±0.1、24.6±0.1、25.2±0.1、26.0±0.1、28.8±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特E晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.6±0.1、9.2±0.1、11.4±0.1、15.5±0.1、16.5±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、22.8±0.1、23.8±0.1、26.6±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特F晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、8.6±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、19.3±0.1、21.4±0.1、22.8±0.1、24.6±0.1、25.4±0.1、25.9±0.1、26.6±0.1、27.7±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述阿普斯特是阿普斯特G晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.9±0.1、9.5±0.1、11.7±0.1、15.7±0.1、16.8±0.1、18.1±0.1、19.7±0.1、21.8±0.1、22.8±0.1、25.1±0.1、25.8±0.1、26.7±0.1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物是呈片剂形式的药物。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂表面还进一步被包衣剂包衣。
根据本发明第三方面的用途，其中所述包衣层的重量是片芯(亦称为素片)重量的2～10％，尤其是3～6％，例如是3～5％，例如为4％。
根据本发明第三方面的用途，其中所述包衣剂是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇等及其组合。
根据本发明第三方面的用途，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等及其组合。
根据本发明第三方面的用途，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等及其组合。
根据本发明第三方面的用途，其中所述包衣剂是
Figure BDA0002740619590000096
例如是
Figure BDA0002740619590000097
II，例如是
Figure BDA0002740619590000098
Figure BDA0002740619590000093
II85F94245、
Figure BDA0002740619590000099
II85F165037、
Figure BDA00027406195900000910
II85F1424等等商用产品。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂每片中包含的活性成分阿普斯特的量为5～50mg，例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10～30mg。例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10mg、20mg、30mg。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、处方量1/3～2/3交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂；任选的
(iv)使所得素片用包衣液进行包衣制得包衣片。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂中还包含磷脂(例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂)和磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂中以阿普斯特10重量份计，磷脂的量为1～2重量份，磷酸氢钙的量为6～8重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂中磷脂和磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法加入的：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(例如，磷脂在乙醇中的浓度为15～20％)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒。该预处理颗粒接着在本发明步骤(i)中用于与乳糖、微晶纤维素等混合制备素片。在本发明中，用于描述固体物料的术语“细粉”，如未特别说明，是指能够通过100目筛的粉末。
进一步的，本发明第四方面提供了测定本发明第一方面任一实施方案所述阿普斯特片剂中对映异构体含量方法，其包括如下操作：
(1)色谱条件：色谱柱为DAICEL CHIRALPAK OD-H柱，柱的规格为4.6mm×250mm×5μm；以正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺40:45:15:0.12为流动相；检测波长为254nm，流速0.8ml/min，柱温35℃；
(2)供试品溶液的制备：取约相当于阿普斯特12.5mg的片剂(若有包衣，预先刮除包衣)细粉适量，置至25ml量瓶中，加混合溶剂20ml，超声约15分钟并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；所述混合溶剂为体积比2:1:3的甲醇-乙醇-正己烷的混合液；
(3)系统适用性溶液的制备：精密称取阿普斯特消旋体约25mg，置50ml容量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，即得；
(4)测定法：取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为对映异构体峰和阿普斯特峰，两峰间分离度应不小于1.5；再精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，按面积归一化法计算对映异构体含量，该对映异构体含量是对映异构体峰面积除以对映异构体峰与阿普斯特峰面积之和所得商再乘以100％所得的百分数。
根据本发明第四方面的方法，其中所用的混合溶剂为甲醇-乙腈-正己烷-甲酸(2:1:3:0.05)的四元体系。
在本发明的制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
阿普斯特(APR)是一种新型的口服、小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。阿普斯特可抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷水平，进一步调控肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子的表达，最终抑制炎症反应。该药可用于治疗活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病(
Figure BDA0002740619590000111
Disease)相关的成人口腔溃疡患者。
阿普斯特是一种PDE4抑制药，对环单磷酸腺苷(cAMP)有特异性。PDE4在cAMP的水解过程中起重要作用，对PDE4的抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，从而可抑制免疫和炎症反应。本品主要通过调节细胞内促炎与抗炎因子的量而发挥作用。本品剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放TNF-α，对实验性关节炎有明显抑制作用。体外实验本品可抑制外周单核细胞产生趋化因子CXCL9和CXCL10，γ-干扰素、肿瘤坏死因子α、IL-2、IL-12及IL-23。自然杀伤细胞和角质细胞产生的肿瘤坏死因子α也受到抑制。
银屑病因为涉及促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α，被认为是Th1介导的自体免疫性皮肤疾病。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，抑制从人类单核细胞U937分离的PDE-4的半抑制浓度(IC50)是74nmol/L，PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，环一磷酸腺苷(cAMP)是调节炎症反应的关键性第二信使，通过调节促炎和抗炎介质的网络有助于维持稳态，cAMP受细胞内磷酸二酯酶(PDE)调节，是将cAMP降解为AMP的唯一方式，因而增加促炎症介质的产生并减少抗炎介质的产生。PDEs依据氨基酸顺序同源性、对抑制剂敏感性和生物化学性质至少组成了11个酶家族。而PDE4家族内的每一个酶又以其降解的cAMP为靶目标并构成了4个亚型(PDE4A到PDE4D)这些酶位于脑内和免疫活性细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞。在这一群体内，PDE4家族(4-基因的酶)在降解炎症细胞以及内皮细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞的cAMP起着关键的作用。
阿普斯特的药代动力学方面。吸收：口服阿普斯特后，血浆峰浓度达峰时间(Tmax)为2.5h，t1/2为5～7h，平均口服生物利用度为70％。分布：人血浆中阿普斯特与蛋白结合率约为68％。平均表观体积(Vd)为87L。代谢：口服给药后，apremilast是主要的循环成分(45％)，其次是葡萄苷酸与邻甲基化阿普斯特的结合的非活性代谢物M12(39％)。它在人体中广泛代谢，在血浆、尿液和粪便中发现多达23种代谢物。Apremilast是由细胞色素(CYP)氧化代谢和随后的糖脂化和非CYP介导的水解作用共同作用的产物。在体外，apremilast的CYP代谢主要由CYP3A4介导，CYP1A2和CYP2A6的贡献较小。消除：在健康受试者中，apremilast的血浆清除量约为10L/hr，最终消除半衰期约为6-9小时。口服放射性标记的阿普利末后，大约58％和39％的放射性分别在尿液和粪便中恢复，大约3％和7％的放射性剂量分别在尿液和粪便中恢复。
关于银屑病关节炎患者中的临床试验。在3项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床研究(研究PSA-1，PSA-2，PSA-3)中评价本品的安全性和有效性。共有1493例PSA成年患者参与研究，患者诊断为PSA至少6个月。3个试验中，患者随机接受安慰剂(n＝496)、本品20mg(n＝500)或30mg(n＝497)，bid。患者可继续服用DMARD(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、小剂量口服皮质激素、和(或)非甾体抗炎药(NSAIDs)。主要终点是第16周达到美国风湿病协会(ACR)20反应患者的百分率。在3项研究中，服用本品患者第16周ACR20反应患者比例均明显高于安慰剂组，研究PSA-1中本品30mg，bid+DMARD组为38％，安慰剂+DMARDs组为19％；研究PSA-2中本品组为32％，安慰剂组为19％；研究PSA-3中本品组为41％，安慰剂组为18％。研究PSA-1中，服用本品30mg，bid的患者在第16周时体征和症状、躯体功能和银屑病关节炎的其他特征性表现的改善明显高于安慰剂组，包括关节肿胀和压痛、皮肤和生活质量；健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分与安慰剂组相比也有较大改善，HAQ-DI应答者比例本品组为38％，安慰剂组27％。这与在PSA-2和PSA-3中观察到的结果一致。这三项研究结果均表明本品治疗PSA有效，不良反应在可接受的范围内。
关于斑块型银屑病患者中的临床试验。一项Ⅱb期，多中心、随机、安慰剂对照的临床试验中，评价本品治疗斑块型银屑病的有效性和安全性。大于18岁的斑块型银屑病患者按1∶1∶1∶1随机接受本品10mg(n＝89)，20mg(n＝87)，30mg(n＝88)或安慰剂(n＝88)。治疗16周，银屑病面积和严重指数(PASI-75)较基线降低至少75％的患者比例，安慰剂组5名(6％)，10mg组10名(11％)，20mg组25名(29％)，30mg组36名(41％)，10mg组与安慰剂组无明显差异，20mg组、30mg组与安慰剂组比较，差异有统计学意义。绝大多数不良反应(96％)为轻至中度，包括恶心、腹泻、头痛、胃肠炎或消化不良。试验表明本品治疗斑块型银屑病安全有效，耐受性良好。
与苏金单抗、修美乐、恩利等生物制剂或其他治疗银屑病和银屑病关节炎的传统治疗药物相比，阿普斯特的明显优势在于：
选择性好，适用广泛。作为磷酸二酯酶-4(PDE-4)的选择性抑制剂，对银屑病和关节病性银屑病均有效，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体均可服用。
口服给药，服用便利。作为小分子化合物，口服给药，携带便利，方便患者用药，避免了注射给药带来的皮肤刺激等不良反应,无需经常监测实验室指标。
单一给药，疗效确切。单一给药，并且疗效不劣于苏金单抗、阿达木单抗(修美乐)、依那西普(恩利)、英夫利西单抗等生物制剂，并明显优于其他传统治疗药物。
复发率低，安全性好。临床数据显示，治疗16周时所取得的指甲、头皮、掌跖(手足)银屑病严重程度的显著改善，在整个52周均得以维持，使患者病情取得具有临床意义的显著持久改善。
半衰期短，耐受性高。阿普斯特的半衰期短，治疗如需中断安全系数高。因此，阿普斯特可应用于传统系统药物治疗无效或者有禁忌证的斑块状银屑病和关节病性银屑病患者以及对生物制剂疗效欠佳或依从性差的患者。
阿普斯特的用法与用量通常如下：为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次：第1天，早晨10mg；第2天，早晨10mg和傍晚10mg；第3天，早晨10mg和傍晚20mg；第4天，早晨20mg和傍晚20mg；第5天，早晨20mg和傍晚30mg；第6天和其后，30mg每天2次。与食物或不与食物同服均可，不可粉碎、裂开或咀嚼药片。
使用本发明方法，使得所述片剂呈现如本文所述的一种或多种优良性能。
附图说明
图1是本发明所用阿普斯特原料药的粉末X射线衍射图。
图2是不同物料测定并比较的粉末X射线衍射图。
图3是对映异构体检查的系统适用性试验溶液的HPLC图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下面的各种试验中，可以以每片片剂中的各种物料重量份比例明，但在实际制备片剂时，至少是以200g阿普斯特的量投料。以下各种试验中，如未特别说明，使用的用于制备片剂的各种物料预先粉碎成可通过100目筛的细粉，当然以液体形式添加的磷脂不用此限定，无需预先粉碎。在以下制备片剂的具体实例中，如未特别说明，以每片包含10mg阿普斯特的剂量压片。如未特别说明，本文具体实例中所用的磷酸氢钙为无水磷酸氢钙。以下各种试验中，如未特别说明，使用的阿普斯特原料药为同一批次的B晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于如下2θ角度的衍射峰：10.1±0.1、12.4±0.1、13.5±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、18.1±0.1、20.7±0.1、22.5±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.9±0.1、29.1±0.1。
制备例1、制备阿普斯特的素片
处方：阿普斯特10重量份、乳糖一水合物60重量份、微晶纤维素26.25重量份、交联羧甲基纤维素钠3重量份(内加：外加＝2：1)、硬脂酸镁0.75重量份。
制法：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。
术语“内加”是在颗粒制成前加入来制备片剂中，即上述步骤(i)加入的交联羧甲基纤维素钠部分；而术语“外加”是在颗粒制成之后加入来制备片剂，即上述步骤(ii)加入的交联羧甲基纤维素钠部分；这是片剂工业中的常识。压辊设备干法制粒及其所用设备是固体制剂行业中公知的，例如，本发明使用的是北京新龙立科技公司的压辊式干法制粒机进行，其送料转速30rpm，压辊转10rpm，油压55bar，整粒机转速110rpm，筛网孔径1.0mm，压辊间隙1.0mm。
制备例2、制备阿普斯特的素片
处方：阿普斯特10重量份、乳糖一水合物62重量份、微晶纤维素22重量份、交联羧甲基纤维素钠3.5重量份(内加：外加＝2：1)、硬脂酸镁0.9重量份。
制法：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。
制备例3、制备阿普斯特的素片
处方：阿普斯特10重量份、乳糖一水合物55重量份、微晶纤维素28重量份、交联羧甲基纤维素钠2.5重量份(内加：外加＝2：1)、硬脂酸镁0.6重量份。
制法：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。
制备例4、制备阿普斯特的素片
处方：阿普斯特10重量份、乳糖一水合物50重量份、微晶纤维素30重量份、交联羧甲基纤维素钠4重量份(内加：外加＝1：1)、硬脂酸镁0.5重量份。
制法：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。
制备例5、制备阿普斯特的素片
处方：阿普斯特10重量份、乳糖一水合物65重量份、微晶纤维素20重量份、交联羧甲基纤维素钠2重量份(内加：外加＝1：2)、硬脂酸镁1重量份。
制法：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。本例中，将所得混合颗粒均分为三份，分别制成每片含阿普斯特为10mg、20mg、30mg的片重。
制备例6、制备阿普斯特的包衣片
以
Figure BDA0002740619590000155
II85F94245(卡乐康公司)薄膜包衣预混剂分别对制备例1～5所得10mg/片规格的片剂，包衣增重4％；以
Figure BDA0002740619590000156
II85F165037(卡乐康公司)薄膜包衣预混剂对制备例5所得20mg/片规格的片剂，包衣增重5％；以
Figure BDA0002740619590000157
II85F17424(卡乐康公司)薄膜包衣预混剂对制备例5所得30mg/片规格的片剂，包衣增重3％。包衣参数参照
Figure BDA0002740619590000158
的技术说明书进行。
制备例11、制备阿普斯特的素片
参考制备例1的配方和制法，但是阿普斯特预先与1.5重量份磷脂和7重量份磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法处理后加入，完整的片剂制备方法如下：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(磷脂用乙醇配制成浓度为18％的溶液)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒；(i)使预处理阿普斯特颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。在本发明具体实例中，如未另外说明，所用的磷脂是大豆磷脂。
制备例12、制备阿普斯特的素片
参考制备例4的配方和制法，但是阿普斯特预先与1重量份磷脂和8重量份磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法处理后加入，完整的片剂制备方法如下：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(磷脂用乙醇配制成浓度为15％的溶液)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒；(i)使预处理阿普斯特颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂。
制备例13、制备阿普斯特的素片
参考制备例5的配方和制法，但是阿普斯特预先与2重量份磷脂和6重量份磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法处理后加入，完整的片剂制备方法如下：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(磷脂用乙醇配制成浓度为20％的溶液)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒；(i)使预处理阿普斯特颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂(每片含阿普斯特为10mg)。
制备例14、制备阿普斯特的素片
参考制备例2的配方和制法，但是阿普斯特预先与1.2重量份磷脂和7.5重量份磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法处理后加入，完整的片剂制备方法如下：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(磷脂用乙醇配制成浓度为20％的溶液)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒；(i)使预处理阿普斯特颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂(每片含阿普斯特为10mg)。
制备例15、制备阿普斯特的素片
参考制备例3的配方和制法，但是阿普斯特预先与1.8重量份磷脂和6.5重量份磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法处理后加入，完整的片剂制备方法如下：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(磷脂用乙醇配制成浓度为20％的溶液)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒；(i)使预处理阿普斯特颗粒、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂(每片含阿普斯特为10mg)。
试验例1、物料的X-射线粉末衍射分析
本试验例进行各种物料的X-射线粉末衍射分析时，制备样品的条件(例如粉末研磨时间、压实密度等)均是相同的，采用以下设备及参数进行：
Figure BDA0002740619590000171
本发明所用片剂原料药B晶型阿普斯特的XRD图参见图1，其典型衍射峰的数据如下：
Figure BDA0002740619590000172
上述数据中，峰高(Height)已扣除背景噪音。从上述数据和图1可见，本文所用B晶型与文献一致，尤其是其典型的2θ角度10.1°(其在本发明中可称为m峰)和13.5°(其在本发明中可称为n峰)处，并且若以峰高计m峰为主峰、n峰为次强峰，此二峰为B晶型的典型特征峰，在本发明测定仪器/条件下，阿普斯特B晶型原料药(相当于含阿普斯特100％的粉末物料)的m峰的峰高(即峰强度，counts)为26407，n峰的峰高为19648。
另外，测试如下物料的XRD图：
物料a为参照制备例11配方和制法所得素片但是未加阿普斯特(即空白片)；
物料b为参照制备例1配方和制法所得素片但是未加阿普斯特(即空白片)；
物料c为制备例11所得素片；
物料d为制备例1所得素片；
物料e为制备例11所得素片经高湿暴露；
物料f为制备例1所得素片经高湿暴露。
所述高湿暴露是指片剂直接暴露于相对湿度85％的空气环境中达14天，而其它未经历高湿暴露的试样制成后密封包装避免与潮湿空气接触。6个物料经测定，它们的XRD图汇总于图2。图中a～f分别代表6种物料的XRD曲线，m峰位置对应于2θ＝10.1°，n峰位置对应于2θ＝13.5°，x峰位于2θ＝9.2°处。
由图2可见：物料a和物料b未加阿普斯特的空白片，不论是否添加磷脂/磷酸氢钙，显示在m、n、x处均无衍射峰，表明在这些位置制备例1和制备例11的辅料均不会干扰m和n峰的检测；物料c和物料d的两种素片，在m和n处均有衍射峰、x处无衍射峰，两个试样的m和n峰强度分别基本相当；物料e素片，在m和n均有衍射峰、x处无衍射峰，其m和n峰强度与物料c曲线相比分别基本相当；物料f素片，在m和n均有衍射峰但其强度分别比物料d曲线明显小，并且x处出现明显的衍射峰。
以上结果表明，制备例1和制备例11两种素片衍射谱相同并且在m和n处呈现典型的阿普斯特m和n衍射峰，x处无衍射峰；而制备上述两种素片的辅料(空白片)的衍射谱相同并且在m、n、x均处无衍射峰，表明阿普斯特的典型衍射峰m和n峰在片剂中仍然会出现并且不受辅料干扰；添加磷脂/磷酸氢钙的制备例11片剂在经历高湿暴露后仍然呈现与制备例11素片类似强度的m和n衍射峰，且x处无衍射峰；令人遗憾的是，未添加磷脂/磷酸氢钙的制备例1片剂在经历高湿暴露后与制备例11素片相比m和n衍射峰的强度显著减小，且x处出现典型的衍射峰，表明阿普斯特在制备例1片剂中的晶型有改变。
为了能够定量比较衍射峰强度的变化情况，每个试样进行3次测定并记录m、n、x峰的峰高(表征峰强度)，以其3次测定值的均值表示某样品的m、n、x峰的峰高(counts)。一些试样的结果如下：
试样 测试前处理 m+n两峰高之和 x峰高
原料药B晶型阿普斯特 直接测定 45832 0
原料药B晶型阿普斯特 高湿暴露 46379 0
制备例1～6的空白片 直接测定 0 0
制备例1～6的空白片 高湿暴露 0 0
制备例11～13的空白片 直接测定 0 0
制备例11～13的空白片 高湿暴露 0 0
制备例1～5的素片 直接测定 4231～4525 0
制备例1～5的素片 高湿暴露 1834～2021 456～613
制备例11～13的素片 直接测定 4152～4383 0
制备例11～13的素片 高湿暴露 4196～4416 0
制备例6的包衣片 直接测定 4132～4525 0
制备例6的包衣片 高湿暴露 4212～4483 0
补充制备例1a的素片 直接测定 4327～4613 0
补充制备例1a的素片 高湿暴露 4243～4561 0
补充制备例11a的素片 直接测定 4331～4627 0
补充制备例11a的素片 高湿暴露 1912～2127 385～537
补充制备例11b的素片 直接测定 4193～4594 0
补充制备例11b的素片 高湿暴露 1874～2076 406～553
表中，“直接测定”是指片剂未经高湿暴露处理而直接进行粉末X射线衍射测定。
上表结果中，例如，制备例1素片直接测定的m+n两峰高之和＝4426，制备例1素片高湿暴露的m+n两峰高之和＝1932、x峰高＝541，制备例11素片直接测定的m+n两峰高之和＝4313，制备例11素片高湿暴露的m+n两峰高之和＝4276，制备例6以
Figure BDA0002740619590000191
II85F94245对制备例1包衣片直接测定和高湿暴露的m+n两峰高之和分别为4312和4287。
上表结果表明，原料药被辅料稀释约10倍后m和n峰的峰高亦降低相当倍数，而制备例1～5片剂在经历高湿暴露后m和n峰强度显著降低并且出现一个未知衍射峰x峰，出人意料的是同时添加磷脂/磷酸氢钙的片剂在经历高湿暴露后m和n峰强度基本无变化并且亦不会产生未知衍射峰x峰。
上表中，补充制备例1a的素片是照如下方法制备得到的：分别参照制备例1～3的配方和制法，不同的仅是不添加乳糖(用等量微晶纤维素代替以补充片剂重量)，制得三种素片；例如，参照制备例1所得补充制备例1a素片直接测定和高湿暴露测定的m+n两峰高之和分别为4531和4478；这表明，制备例1～5片经高湿暴露后m+n两峰强度减弱且出现未知x峰的原因在于乳糖。也就是说，包含乳糖的片剂在暴露于高湿后活性药物的典型衍射峰会发生变化。但是通过对片剂包裹薄膜衣后能够避免上述衍射峰的变化。
上表中，补充制备例11a的素片是照如下方法制备得到的：分别参照制备例11～13的配方和制法，不同的仅是不添加磷脂，制得三种素片；例如，参照制备例11所得补充制备例11a素片直接测定和高湿暴露测定的m+n两峰高之和分别为4471和1956，x峰高438；这表明，添加了乳糖的片剂虽然再增加磷酸氢钙但是在高湿处理后仍然会有衍射峰的变化。
上表中，补充制备例11b的素片是照如下方法制备得到的：分别参照制备例11～13的配方和制法，不同的仅是不添加磷酸氢钙，制得三种素片；例如，参照制备例11所得补充制备例11b素片直接测定和高湿暴露测定的m+n两峰高之和分别为4286和1933，x峰高447；这表明，添加了乳糖的片剂虽然再增加磷脂但是在高湿处理后仍然会有衍射峰的变化。补充制备例11a和补充制备例11b的结果表明，只有同时添加磷脂和磷酸氢钙二者，才能避免包含乳糖的片剂在暴露于高湿后活性药物的典型衍射峰的变化。
上述结果提示，通过添加磷脂/磷酸氢钙制备阿普斯特片剂，该片剂可以不必进行包衣，仍然具有优良的稳定性。从生产成本讲，不论是工艺时间成本还是价格成本，不包衣的片剂均更低；另外，由于包衣是一个向素片表面喷雾含水包衣液并进行干燥的过程，这一过程本身就可能对素片造成不可预知的影响，例如造成活性成分的迁移、片剂表面活性成分经历含水包衣液过程导致可能的晶体改变等等，并且这些影响是难以检测/观测到的。因此不包衣的片剂在某些方面比包衣片更有优势。
试验例2、阿普斯特片的性能测试
本试验例2对制备例1～6的10mg规格片剂以及制备例11～15的10mg规格片剂的全部片剂进行性能测试。
1、片剂的性状
若是包衣片则先除去包衣，取片剂适量平铺于纸上，用肉眼仔细观察，描述其物理特性及状态。结果：全部检测批次的片剂均显白色或类白色，例如制备例11的片剂为白色片。
2、片剂的紫外鉴别
取片剂研成的细粉约10mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，置紫外分光光度计中在200-400nm波长范围内扫描，确定最大吸收波长。结果：全部检测批次的片剂均在230、342nm的波长处有最大吸收，例如制备例11的片剂在230.2、341.8nm的波长处有最大吸收。另取阿普斯特原料药用甲醇溶液并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，亦显示在230、342nm的波长处有最大吸收。
3、片剂活性成分的含量测定
(1)色谱条件：色谱柱为C18柱，150mm×4.6mm，5μm；以乙腈-0.1％甲酸溶液(40:60)为流动相；流速为1ml/min；检测波长为230nm，柱温为40℃。对照品溶液相对标准偏差不得大于1.0％，理论塔板数按阿普斯特峰计算应不得低于5000。
(2)供试品溶液的制备：取待检测批次的片剂20片，精密称定，研细，取细粉约100mg(约相当于阿普斯特10mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加混合溶剂(乙腈-0.1％甲酸溶液1:1)约60ml，超声处理约15分钟并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
(3)对照品溶液的制备：精密称取阿普斯特对照品约20mg，置200ml容量瓶中，加混合溶剂并稀释制成每1ml中约含阿普斯特0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
(4)测定法：吸取对照溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录谱图。
(5)计算式：
Figure BDA0002740619590000211
式中：V对—对照品的稀释体积；V样—供试品稀释体积；A对—对照品的主峰峰面积；
A样—样品的主峰峰面积；W对—对照品的称量，mg；W样—供试品的称量，mg。
(6)结果判断：一般地要求，若片剂含阿普斯特(C22H24N2O7S)为标示量的95.0％～105.0％，判符合规定。
(7)溶液稳定性：室温下，对照品溶液与供试品溶液在48小时内均稳定。
(8)结果：全部检测批次的片剂含阿普斯特(C22H24N2O7S)均在标示量的98.6％～101.2％范围内，例如制备例1片剂的含量为99.64％、制备例11片剂的含量为99.82％。
4、片剂含量均匀度
(1)色谱条件：同含量测定项下。
(2)供试品溶液的制备：取待检测批次的片剂10片，分别置10只100ml量瓶中，加混合溶剂(乙腈-0.1％甲酸溶液1:1)约60ml，超声处理约15分钟使片剂崩解完全并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
(3)对照品溶液的制备：精密称取阿普斯特对照品约20mg，置200ml容量瓶中，加混合溶剂超声使溶解，并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，即得。
(4)测定法：吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，照含量测定方法中的方法测定，记录谱图。
(5)计算式：
Figure BDA0002740619590000221
式中：V对—对照品的稀释体积；V样—供试品稀释体积；A对—对照品的主峰峰面积；
A样—样品的主峰峰面积；W对—对照品的称重，mg。
Figure BDA0002740619590000222
(6)结果判断：一般地要求，某批次的片剂如果A+2.2S≤15.0，则该批片剂的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定；若A+2.2S>15.0，且A+S≤15.0，则应另取20片复试。根据初、复试结果，计算30片(个)的均值
Figure BDA0002740619590000223
标准差S和标示量与均值之差的绝对值A，若A2+S2≤56.25(A≤3.75)或A+1.7S≤15.0(A≥3.75)，判符合规定。
(7)结果：全部检测批次的片剂的A+2.2S值均小于15.0，均在2.2～5.8范围内，例如制备例1片剂的A+2.2S值为4.83、制备例11片剂的A+2.2S值为4.16。
5、片剂的溶出度测定
使用《中国药典》2015年版四部通则0931第二法测定。
(1)测定的色谱条件：色谱柱为C18柱，150mm×4.6mm，5μm；以乙腈-0.1％甲酸溶液(40:60)为流动相；流速为1ml/min；检测波长为230nm，柱温为40℃。对照品溶液相对标准偏差不得大于1.0％，理论板数按阿普斯特峰计算应不得低于5000。
(2)供试品溶液的制备：以磷酸盐缓冲液(取0.2mol/L磷酸二氢钠溶液250ml与0.2mol/L氢氧化钠溶液116ml混合后。再加2gSDS，用水稀释至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，自供试品接触溶出介质起，立即计时。经30分钟时，取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
(3)对照品溶液的制备：取阿普斯特对照品20mg，精密称定，置20ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。再精密移取1ml置100ml容量瓶中，用溶出介质稀释至每1ml中约含阿普斯特10μg的溶液，作为对照品溶液。
(4)测定法：吸取对照溶液和供试品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录谱图。
(5)计算式：
Figure BDA0002740619590000224
式中：V对—对照品的稀释体积，ml；V样—供试品的稀释体积，ml；A对—对照品的主峰峰面积；
A样—供试品的主峰峰面积；W对—对照品的称重，mg。
(6)结果判断：一般地要求，对于每批待检测片剂，6片中每片的溶出量，按标示含量计算，均应不低于标示含量的75％(Q)。如6片中仅有1～2片低于规定限度，但不低于限度Q-10％，且其平均溶出量不低于Q，仍可判为符合规定。如6片中有1～2片低于Q，其中仅有1片低于Q-10％，但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片复试；初、复试的12片中仅有1～3片低于Q，其中仅1片低于Q-10％，但不低于Q-20％。且其平均溶出量不低于Q时，亦可判为符合规定。以上结果中所示的10％、20％是指相对于标示量的百分率(％)。
(7)溶液稳定性：室温下，对照品溶液与供试品溶液在36小时内均稳定。
(8)结果：全部检测批次的片剂，其6片中每片的溶出量均在标示含量的84％～91％范围内，例如制备例1片剂的6片中每片的溶出量均在标示含量的87.1％～89.4％范围内，制备例11片剂的6片中每片的溶出量均在标示含量的86.7％～88.3％范围内。
6、有关物质的测定
(1)测定方法：取待检样品的细粉适量，精密称定，加稀释剂(0.02％磷酸-乙腈70:30溶液)溶解并稀释制成1ml含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加稀释剂稀释成每1ml约含5μg的溶液，作为对照溶液。分别取杂质A和阿普斯特对照品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml含杂质0.75μg和阿普斯特0.5mg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱规格250mm×4.6mm，5μm，以乙腈-0.1％甲酸溶液(40:60)为流动相，流速为1ml/min，检测波长为240nm，柱温为40℃，精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，阿普斯特峰与杂质A峰的分离度不得小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。一般地要求，杂质A按校正后的峰面积计算(乘以校正因子1.36)不得大于对照溶液主峰面积3/20(0.15％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/10(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3/5(0.6％)。
Figure BDA0002740619590000231
(2)测定结果：全部检测批次的片剂，其杂质A均小于0.08％，其他单个杂质均小于0.04％，各杂质峰面积的和均在0.19～0.26％范围内。例如，制备例1片剂杂质A为0.062％，其他单个杂质均小于0.04％，各杂质峰面积的和为0.203％；制备例11片剂杂质A为0.058％，其他单个杂质均小于0.04％，各杂质峰面积的和为0.196％。
7、片剂中的对映异构体检查
本检查方法亦可用于测定阿普斯特片剂或其原料药中对映异构体含量，其包括如下操作：
(1)色谱条件：色谱柱为DAICEL CHIRALPAK OD-H柱，柱的规格为4.6mm×250mm×5μm；以正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺40:45:15:0.12为流动相；检测波长为254nm，流速0.8ml/min，柱温35℃；
(2)供试品溶液的制备：取约相当于阿普斯特12.5mg的片剂(若有包衣，预先刮除包衣)细粉适量，置至25ml量瓶中，加混合溶剂20ml，超声约15分钟并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；所述混合溶剂为体积比2:1:3的甲醇-乙醇-正己烷的混合液；
(3)系统适用性溶液的制备：精密称取阿普斯特消旋体约25mg，置50ml容量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，即得；
(4)测定法：取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为对映异构体峰和阿普斯特峰，两峰间分离度应不小于1.5；再精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，按面积归一化法计算对映异构体含量，该对映异构体含量是对映异构体峰面积除以对映异构体峰与阿普斯特峰面积之和所得商再乘以100％所得的百分数。经本发明上述色谱条件的方法测定，对映异构体峰和阿普斯特峰两峰间分离度大于3，完全能够满足分离度要求。图3是使用以上色谱条件的方法测得的系统适用性试验溶液的色谱图，对映异构体的保留时间为23.692min，阿普斯特的保留时间为29.139min。
(5)结果判断：通常地要求，若对映异构体百分含量小于0.5％，判符合规定。
(6)检测限及定量限：对映异构体的检测限为1.315ng，定量限为2.368ng。
(7)溶液稳定性：室温下，供试品溶液在24小时内稳定。
(8)测定结果：原料药中对映异构体含量为0.216％；制备例1～6所得全部片剂中对映异构体含量在0.202％～0.241％范围内(例如制备例1片剂对映异构体含量为0.228％)；制备例11～15所得全部片剂中对映异构体含量在0.081％～0.107％范围内(例如制备例11片剂对映异构体含量为0.094％)；制备例1a和制备例11a所得全部片剂中对映异构体含量在0.208％～0.243％范围内(例如制备例1a参照制备例1所得片剂对映异构体含量为0.214％)；制备例11b所得全部片剂中对映异构体含量在0.087％～0.103％范围内(例如制备例11b参照制备例11所得片剂对映异构体含量为0.091％)。
以上结果显示，制备例1等部分片剂中异构体含量与原料药吻合，而制备例11等部分片剂中异构体含量显著低于原料药。鉴于两种异构体在制剂制备过程中并不容易改变相对含量，并且鉴于两种异构体在检测样品中的含量差异悬殊，考虑可能是样品处理过程中的回收率问题。此外，由于对映异构体含量通常小于0.5％，并且原料药在片剂中的占比通常仅有10％左右，因此考察方法学的回收率是有必要的。
(9)按这样的方法进行回收率试验：以制备例1片剂和制备例11片剂两种片剂为样品照以上步骤(2)制备供试品溶液：取约相当于阿普斯特12.5mg的片剂细粉适量，置于25ml量瓶中，另外加入包含60μg、80μg、100μg对映异构体的贮备液(以甲醇配制，浓度300μg/ml)，加混合溶剂20ml，超声约15分钟并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；测定该供试品溶液中对映异构体含量并扣除该样品中上文测得的浓度，以此计算回收率。结果：制备例1片剂三种加样量的回收率(n＝3)分别为98.4％、99.7％、99.2％，制备例11片剂三种加样量的回收率(n＝3)分别为62.6％、55.3％、64.1％。表明该供试品溶液的制备方法中回收率存在问题。
(10)本发明人为克服上述问题，将以上方法步骤(2)和(9)中所用的混合溶剂甲醇-乙醇-正己烷(2:1:3)改为甲醇-乙腈-正己烷-甲酸(2:1:3:0.05)，接着照以上方法步骤(9)中的方法对制备例1片剂和制备例11片剂进行回收率试验。结果：制备例1片剂三种加样量的回收率(n＝3)分别为99.6％、98.6％、99.1％，制备例11片剂三种加样量的回收率(n＝3)分别为97.7％、98.9％、97.2％。表明通过改变混合溶剂组成能够克服回收率问题。另外，如果上述修改的混合溶剂中不加甲酸或者将乙腈改为乙醇，虽然制备例1片剂回收率均可达到98％以上，但是对于制备例11片剂的回收率仍然低于75％，可见提高方法对制备例11片剂回收率的四组份混合溶剂的组成不可轻易变化。
(11)参照本“7、片剂中的对映异构体检查”中步骤(1)至(8)的方法，不同的仅是其中所用混合溶剂为上述四组份的甲醇-乙腈-正己烷-甲酸(2:1:3:0.05)体系的混合溶剂，测定各物料中的异构体含量，结果如下：原料药中对映异构体含量为0.217％；制备例1～6所得全部片剂中对映异构体含量在0.206％～0.238％范围内(例如制备例1片剂对映异构体含量为0.225％)；制备例11～15所得全部片剂中对映异构体含量在0.202％～0.234％范围内(例如制备例11片剂对映异构体含量为0.221％)；制备例1a和制备例11a所得全部片剂中对映异构体含量在0.204％～0.227％范围内(例如制备例1a参照制备例1所得片剂对映异构体含量为0.218％)；制备例11b所得全部片剂中对映异构体含量在0.206％～0.240％范围内(例如制备例11b参照制备例11所得片剂对映异构体含量为0.231％)。根据上述结果以及处方差异分析，造成异构体检测方法的回收率低的原因在于磷脂。因此，通过使用具有本发明方法的混合溶剂配制供试品溶液能够有效地克服由于磷脂造成的方法学回收率低的缺陷。
试验例3、阿普斯特片的稳定性
本试验例3对制备例1～6的10mg规格片剂以及制备例11～15的10mg规格片剂的全部片剂进行稳定性测试。
稳定性留样方法，使各批片剂用模拟上市包装的铝塑复合膜密封包装，在40℃温度处放置6个月，然后参照试验例2的方法测定并比较各批样品0月(以上试验例2已测)和6月时的各性能参数。
结果如下：
1、片剂的性状：6月时，全部检测批次的片剂均显白色或类白色，例如制备例11的片剂为白色片。
2、片剂的紫外鉴别：6月时，全部检测批次的片剂均在230、342nm的波长处有最大吸收，例如制备例11的片剂在230.4、341.7nm的波长处有最大吸收。
3、片剂活性成分的含量测定：6月时，全部检测批次的片剂含阿普斯特均在标示量的97.5％～99.3％范围内；对于某批片剂，以其6月含量除以其0月含量再乘以100％所得百分数，作为该批片剂经历6月高温处理后的活性成分残余含量，结果，全部检测批次片剂6月时阿普斯特残余含量均在96～99％范围内，例如制备例1片剂残余含量为97.31％、制备例11片剂残余含量为98.48％。
4、片剂的溶出度测定：全部检测批次的片剂，其6片中每片的溶出量均在标示含量的81％～90％范围内，例如制备例1片剂的6片中每片的溶出量均在标示含量的85.3％～87.1％范围内，制备例11片剂的6片中每片的溶出量均在标示含量的84.8％～88.6％范围内。
5、有关物质的测定：全部检测批次的片剂，其杂质A均小于0.11％，其他单个杂质均小于0.07％，各杂质峰面积的和均在0.23～0.31％范围内。例如，制备例1片剂杂质A为0.092％(相对于其0月增加48.4％)，其他单个杂质均小于0.06％，各杂质峰面积的和为0.274％(即总杂质，相对于其0月增加35.0％)；制备例11片剂杂质A为0.064％(相对于其0月增加10.3％)，其他单个杂质均小于0.06％，各杂质峰面积的和为0.218％(即总杂质，相对于其0月增加11.2％)。对于每批片剂，其6月有关物质结果与0月进行比较，6月杂质A或总杂质相对于该批片剂0月时的增加百分数，制备例1～6全部片剂杂质A增加百分数均在44～57％范围内、制备例1～6全部片剂总杂质增加百分数均在32～44％范围内，制备例11～15全部片剂杂质A增加百分数均在8.7～12.3％范围内、制备例11～15全部片剂总杂质增加百分数均在9.8～12.4％范围内。以上杂质A和总杂质的变化趋势显示，添加磷脂/磷酸氢钙的片剂稳定性更优。
6、对映异构体的测定
使用试验例2之“7、片剂中的对映异构体检查”的方法，其中混合溶剂使用甲醇-乙腈-正己烷-甲酸(2:1:3:0.05)四元体系，测定制备例1～6的10mg规格片剂以及制备例11～15的10mg规格片剂的全部片剂6月时的对映异构体含量。对于每批片剂，其6月对映异构体含量结果与0月进行比较，计算6月对映异构体含量相对于该批片剂0月时的增加百分数。结果显示，全部片剂经历高温6月处置后对映异构体增加百分数均在-2～6％范围内，例如制备例1和制备例11的对映异构体增加百分数分别为2.27％和4.06％。这一结果表明，片剂中对映异构体含量变化不明显。
以上所述实施例仅是为充分说明本申请而所举的较佳的实施例，本申请的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本申请基础上所作的等同替代或变换，均在本申请的保护范围之内。本申请的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.测定阿普斯特片剂中对映异构体含量方法，其包括如下操作：
(1)色谱条件：色谱柱为DAICEL CHIRALPAK OD-H柱，柱的规格为4.6mm×250mm×5μm；以正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺40:45:15:0.12为流动相；检测波长为254nm，流速0.8ml/min，柱温35℃；
(2)供试品溶液的制备：取约相当于阿普斯特12.5mg的片剂(若有包衣，预先刮除包衣)细粉适量，置至25ml量瓶中，加混合溶剂20ml，超声约15分钟并放冷至室温，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；所述混合溶剂为体积比2:1:3的甲醇-乙醇-正己烷的混合液；
(3)系统适用性溶液的制备：精密称取阿普斯特消旋体约25mg，置50ml容量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，即得；
(4)测定法：取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为对映异构体峰和阿普斯特峰，两峰间分离度应不小于1.5；再精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，按面积归一化法计算对映异构体含量，该对映异构体含量是对映异构体峰面积除以对映异构体峰与阿普斯特峰面积之和所得商再乘以100％所得的百分数。
2.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)45～65重量份、微晶纤维素15～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
3.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)50～65重量份、微晶纤维素20～30重量份、交联羧甲基纤维素钠2～4重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份。
4.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂包括如下组分：阿普斯特10重量份、乳糖(例如其无水物或一水合物)55～62重量份、微晶纤维素22～28重量份、交联羧甲基纤维素钠2.5～3.5重量份、硬脂酸镁0.6～0.9重量份。
5.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特是阿普斯特A晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、14.4±0.1、15.2±0.1、17.4±0.1、18.4±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、22.8±0.1、23.2±0.1、23.6±0.1、24.5±0.1、25.1±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特B晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：10.1±0.1、12.4±0.1、13.5±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1、18.1±0.1、20.7±0.1、22.5±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.9±0.1、29.1±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特C晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、11.3±0.1、15.3±0.1、16.4±0.1、17.8±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、23.5±0.1、24.8±0.1、25.5±0.1、26.4±0.1、27.6±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特D晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.5±0.1、9.6±0.1、11.3±0.1、13.9±0.1、16.3±0.1、17.7±0.1、20.5±0.1、23.2±0.1、24.6±0.1、25.2±0.1、26.0±0.1、28.8±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特E晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.6±0.1、9.2±0.1、11.4±0.1、15.5±0.1、16.5±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、22.8±0.1、23.8±0.1、26.6±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特F晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：8.1±0.1、8.6±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、19.3±0.1、21.4±0.1、22.8±0.1、24.6±0.1、25.4±0.1、25.9±0.1、26.6±0.1、27.7±0.1；或者，
其中所述阿普斯特是阿普斯特G晶型，其经X-射线粉末衍射分析，在XRD谱中包括位于大约如下2θ角度的衍射峰：7.9±0.1、9.5±0.1、11.7±0.1、15.7±0.1、16.8±0.1、18.1±0.1、19.7±0.1、21.8±0.1、22.8±0.1、25.1±0.1、25.8±0.1、26.7±0.1。
6.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂的表面还进一步被包衣剂包衣；或者，
其中包衣层的重量是片芯(亦称为素片)重量的2～10％，尤其是3～6％，例如是3～5％，例如为4％；或者，
其中所述包衣剂是薄膜衣材料；例如，薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇等及其组合；
或者，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂；或者，
其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等及其组合；或者，
其中所述包衣剂是
Figure FDA0002740619580000021
例如是
Figure FDA0002740619580000022
II，例如是
Figure FDA0002740619580000023
II85F94245、
Figure FDA0002740619580000024
II85F165037、
Figure FDA0002740619580000025
II85F1424；或者，
所述阿普斯特片剂每片中包含的活性成分阿普斯特的量为5～50mg，例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10～30mg；例如其每片中包含的活性成分阿普斯特的量为10mg、20mg、30mg。
7.根据权利要求1的方法，其中所用的混合溶剂为甲醇-乙腈-正己烷-甲酸(2:1:3:0.05)的四元体系。
8.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(i)使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、处方量1/3～2/3交联羧甲基纤维素钠混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；
(ii)向步骤(i)所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；
(iii)将步骤(ii)所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂；任选的
(iv)使所得素片用包衣液进行包衣制得包衣片。
9.根据权利要求1的方法，其中所述阿普斯特片剂中还包含磷脂(例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂)和磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)；例如，以阿普斯特10重量份计，磷脂的量为1～2重量份，磷酸氢钙的量为6～8重量份。
10.根据权利要求9的方法，其中所述磷脂和磷酸氢钙通过以下步骤(ia)的方法加入的：(ia)使阿普斯特细粉在流化状态下喷雾加入磷脂乙醇溶液(例如，磷脂在乙醇中的浓度为15～20％)，喷雾完毕后加入磷酸氢钙细粉流化混合并除去乙醇，得到预处理阿普斯特颗粒。
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