CN102657627B - 稳定的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，稳定的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种氯吡格雷片剂，该片剂包括氯吡格雷药学可接受的盐或其多晶型、甘露醇、维生素E和硬脂酸。本发明提供的氯吡格雷片剂具有良好的性质例如具有良好的稳定性而适用于临床。本发明还涉及所述氯吡格雷片剂的制备方法。本发明氯吡格雷片剂制备工艺简单，特别适合于工业化生产，并且制备的制剂具有良好的性能。

Description

稳定的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂，该片剂具有良好的性质例如具有良好的稳定性而适用于临床。本发明还涉及所述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷，或称为氯吡格雷硫酸氢盐，化学名为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐(1:1)，分子式C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量419.9，其化学结构如下：

硫酸氢氯吡格雷是ADP诱导的血小板聚集的抑制剂，其通过直接抑制二磷酸腺苷(ADP)与其受体的结合和随后的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化来起作用。氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合和随后的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷的生物转化对于产生血小板抑制是必需的。已经分离出负责药物活性的活性代谢物(Pereillo等，DrugMetab.Disposition(2002)，30(11)，1288-1295)。氯吡格雷还通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，而抑制除ADP外的激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不抑制磷酸二酯酶的活性。

氯吡格雷硫酸氢盐为白色至灰白色粉末。其在中性pH时几乎不溶于水，在pH为1时完全溶解。美国专利第4,847,265号公开了右旋形式的氯吡格雷。美国专利第7,074,928号、第6767,913号、第6,504,030号、第6,429,210号和第6,504,030号公开了多晶型氯吡格雷硫酸氢盐。美国专利第6,858,734号、第6,800,759号和第6,737,411号公开了用于制备氯吡格雷的各种方法。在美国授权前公开第20060154957号、第20060100231号、第20060074242号、第20060047121号、第20060041136号、第20050256152号、第20050228012号、第20050203122号、第20050143414号、第20050049275号和第20050049226号中公开了氯吡格雷的盐形式、氯吡格雷的多晶型物和用于制备氯吡格雷的方法。PCT国际公布WO03/66637号中公开了盐酸盐形式的氯吡格雷和其制备方法。

氯吡格雷目前在美国以商品名PLAVIX(Sanofi Aventis)出售。其以含有75mg氯吡格雷碱等价物的片剂形式提供，药物以硫酸氢盐形式存在。其也可以普通片剂形式(Apotex,Inc.)获得。美国专利第6,914,141号公开了含有氯吡格雷硫酸氢盐的片剂制剂。

PLAVIX是由美国食品药品管理局批准的抗血小板药物，用于减少以下患者中的动脉粥样硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死(MI)、近期脑卒中、或患有已确诊的外周动脉疾病(PAD)病史的患者，和2)具有急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛/非Q波MI)的患者，包括将接受药物治疗的患者，和将接受经皮冠状动脉介入治疗(经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、支架、动脉粥样硬化切除术等)或冠状动脉旁路移植(CABG)的那些患者。PLAVIX是处方药，其每天服用能有助于降低今后心脏病或脑卒中的风险。美国专利第5,576,328号公开了在原发性的缺血性事件发作后通过给药氯吡格雷来预防继发的缺血性事件的方法。美国专利第6,071,514号公开了通过向有此需要的患者给药氯吡格雷来治疗血栓性障碍的方法。

Von Beckerath等(Circulation(2005),112,2946-2950)公开了比较从粉碎的

片剂制备的经口服给药的300mg、600mg和900mg剂量的氯吡格雷在吸收、代谢和抗血小板作用上的临床研究的结果。他们报道最大的ADP诱导的血小板聚集发生在约4小时时。Plavix对5uM ADP诱导的血小板聚集的抑制约为23%(300mg剂量)、34%(600mg剂量)、39%(900mg剂量)，其在600至900mg剂量之间具有最小的抗血小板作用差异。这些时间周期基本上类似于在完整

片剂给药后通常观察到的那些时间周期(Weerakody等，Am．J．Cardiol.2007:100:331-336)。

在临床环境中，在某些干预性心脏病学方法如经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前口服给药

片剂，以在该方法期间或之后减少患者的血小板聚集，从而降低再梗塞或再狭窄的风险。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的方法所计划的时间有关。通常，氯吡格雷的给药量越大，达到预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的时间越短。对于平均剂量(片剂中300mg氯吡格雷)，达到预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的典型时间在2至5小时之间变化。如果立即需要该方法(例如，在小于2至3小时中需要PCI)，则氯吡格雷的给药剂量要大于在2小时、3小时或更多小时后进行的该方法的剂量。举例来说，对给药氯吡格雷之后60-180分钟内进行处理的患者可以给药600mg。对于在给药氯吡格雷后180分钟或更长时间后开始的处理，可以向患者给药300mg。采用此剂量给药方案的原因在于有明显的体内剂量饱和作用，由此增加剂量不增加药物的整体效力，而仅仅是增加治疗起效的速度，即增加给药药物后实现血小板聚集的靶向抑制的速度。所用的具体方法和所用较大或小剂量之前和之后的时间在不同机构间不同，但是当给药后更快地进行处理时，大多数情况下使用较大剂量。

呈右旋形式的硫酸氢氯吡格雷结构中的羧酸甲酯基团以及其中的手性碳是公知的不稳定因素，例如羧酸甲酯可能水解而形成游离酸，手性中心的手性反转亦会造成药物的生物活性发生显著变化。已知氯吡格雷在溶液中有差的化学稳定性。其降解典型地通过水解途径进行，由此将酯形式转化为羧酸衍生物。氯吡格雷对于水解的稳定性依赖于pH，当在37°C的温度下贮存于0.1M磷酸盐缓冲剂中时，pH 5.6下的t90为约52.7天(Drug Metab．Disposition(2000),28(12),1405-1410)。氯吡格雷的化学稳定的溶液制剂在本领域中是有用的。已知氯吡格雷在体内和体外经历手性反转(Reist等，Drug Metab.Dispos.(2000),28(12),1405-1410)；然而，氯吡格雷的(R)-对映异构体缺乏抗血栓活性并能在动物内引发惊厥。

已知氯吡格雷是一种粘稠的油状物，为了更适用于制剂特别是形成固体制剂，氯吡格雷是以成盐的形式在制剂中使用，如氯吡格雷硫酸氢盐(在中国通常命名为硫酸氢氯吡格雷)以及氯吡格雷苯磺酸盐等。

本领域技术人员期待为临床提供一种具有良好性质的氯吡格雷制剂特别是便于服用的片剂。

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种具有良好药学性质的氯吡格雷，例如该制剂具有良好的稳定性。本发明人发现使用本发明特定方法获得的氯吡格雷片具有令人期待的优点。本发明基于此而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷药学可接受的盐或其多晶型(在本发明中可简称为氯吡格雷盐)、甘露醇、维生素E和硬脂酸。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括：

氯吡格雷盐	75重量份(以氯吡格雷游离碱计)，
		甘露醇	50-200重量份，
维生素E	0.01-5重量份，和
		硬脂酸	0.5-20重量份。

在本发明提供的氯吡格雷片剂中，氯吡格雷不论以何种盐形式存在，当描述它们的重量时，均以氯吡格雷游离碱(C₁₆H₁₆ClNO₂S)计，例如上述重量份75mg的氯吡格雷游离碱相当于约97.875mg的硫酸氢氯吡格雷。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中所述氯吡格雷盐是硫氢酸氯吡格雷或者苯磺酸氯吡格雷以及它们的多晶型。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，甘露醇的量为60-180重量份，例如70-150重量份，例如80-120重量份，例如90-110重量份，例如约80重量份、约90重量份、约100重量份、约110重量份、约120重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，维生素E的量为0.02-4重量份，例如0.05-2.5重量份，例如0.1-2重量份，例如0.2-2重量份，例如约0.2重量份、约0.5重量份、约1重量份、约1.5重量份、约2重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，硬脂酸的量为1-18重量份，例如2-15重量份，例如2.5-12.5重量份，例如3-10重量份，例如约3重量份、约5重量份、约7.5重量份、约10重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素及其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，崩解剂的量为3-30重量份，例如4-25重量份，例如5-20重量份，例如10-20重量份，例如约10重量份、约15重量份、约20重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中还包括稀释剂。在一个实施方案中，所述稀释剂选自改良淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、喷雾干燥乳糖及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂选自改良淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素及其组合。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，稀释剂的量为1-50重量份，例如2-40重量份，例如5-30重量份，例如10-20重量份，例如约10重量份、约15重量份、约20重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇60-180重量份、维生素E 0.02-4重量份、硬脂酸1-18重量份，以及任选的崩解剂3-30重量份、任选的稀释剂1-50重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇70-150重量份、维生素E 0.05-2.5重量份、硬脂酸2-15重量份，以及任选的崩解剂4-25重量份、任选的稀释剂2-40重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇80-120重量份、维生素E 0.1-2重量份、硬脂酸2.5-12.5重量份，以及任选的崩解剂5-20重量份、任选的稀释剂5-30重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇90-110重量份、维生素E 0.2-2重量份、硬脂酸3-10重量份，以及任选的崩解剂10-20重量份、任选的稀释剂10-20重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其包括氯吡格雷盐75重量份，甘露醇约100重量份、维生素E约1重量份、硬脂酸约5重量份，以及任选的崩解剂约15重量份、任选的稀释剂约15重量份。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其是素片或者是包衣片剂。在一个实施方案中，本发明的氯吡格雷片剂是包衣片剂。在一个实施方案中，本发明的氯吡格雷片剂是薄膜包衣片剂。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其基本上是按照包括以下步骤的方法制备的：(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(2)将维生素E溶于乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在40-70°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(3)使硬脂酸以及任选的崩解剂、任选的稀释剂分别过80目筛，备用；(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，即得。在一个实施方案中，所述乙醇是浓度大于50%的乙醇，例如浓度大于60%的乙醇，例如浓度大于70%的乙醇，例如浓度大于80%的乙醇，例如70%乙醇、例如80%乙醇、85%乙醇、90%乙醇、95%乙醇、98%乙醇、99%乙醇。乙醇浓度的上限是不必限定的，因为更高浓度的乙醇对于维生素E的溶解以及后续乙醇去除的操作工艺更为有利。

根据本发明第一方面的氯吡格雷片剂，其基本上是按照包括以下步骤的方法制备的：(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(2)将维生素E溶于乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在40-70°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(3)使硬脂酸以及任选的崩解剂、任选的稀释剂分别过80目筛，备用；(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；(5)对所得片剂进行包衣，即得。

本发明第二方面提供了制备氯吡格雷片剂的方法，所述氯吡格雷片剂包括氯吡格雷盐、甘露醇、维生素E和硬脂酸，以及任选的崩解剂和稀释剂，该方法包括以下步骤：(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(2)将维生素E溶于乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在40-70°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(3)使硬脂酸以及任选的崩解剂、任选的稀释剂分别过80目筛，备用；(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，即得。

根据本发明第二方面的方法，其中所述片剂基本上是根据本发明第一方面任一项所述的氯吡格雷片剂。

根据本发明第二方面的方法，其基本上包括以下步骤：(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(2)将维生素E溶于乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在40-70°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-30目的颗粒，备用；(3)使硬脂酸以及任选的崩解剂、任选的稀释剂分别过80目筛，备用；(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；(5)对所得片剂进行包衣，即得。

根据本发明第二方面的方法，其中所述乙醇是浓度大于50%的乙醇，例如浓度大于60%的乙醇，例如浓度大于70%的乙醇，例如浓度大于80%的乙醇，例如70%乙醇、例如80%乙醇、85%乙醇、90%乙醇、95%乙醇、98%乙醇、99%乙醇。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂包括：

氯吡格雷盐	75重量份(以氯吡格雷游离碱计)，
		甘露醇	50-200重量份，
维生素E	0.01-5重量份，和
		硬脂酸	0.5-20重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷盐是硫氢酸氯吡格雷或者苯磺酸氯吡格雷以及它们的多晶型。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，氯吡格雷盐以75重量份计，甘露醇的量为60-180重量份，例如70-150重量份，例如80-120重量份，例如90-110重量份，例如约80重量份、约90重量份、约100重量份、约110重量份、约120重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，氯吡格雷盐以75重量份计，维生素E的量为0.02-4重量份，例如0.05-2.5重量份，例如0.1-2重量份，例如0.2-2重量份，例如约0.2重量份、约0.5重量份、约1重量份、约1.5重量份、约2重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，氯吡格雷盐以75重量份计，硬脂酸的量为1-18重量份，例如2-15重量份，例如2.5-12.5重量份，例如3-10重量份，例如约3重量份、约5重量份、约7.5重量份、约10重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素及其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，氯吡格雷盐以75重量份计，崩解剂的量为3-30重量份，例如4-25重量份，例如5-20重量份，例如10-20重量份，例如约10重量份、约15重量份、约20重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，还包括稀释剂。在一个实施方案中，所述稀释剂选自改良淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、喷雾干燥乳糖及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂选自改良淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素及其组合。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，氯吡格雷盐以75重量份计，稀释剂的量为1-50重量份，例如2-40重量份，例如5-30重量份，例如10-20重量份，例如约10重量份、约15重量份、约20重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇60-180重量份、维生素E 0.02-4重量份、硬脂酸1-18重量份，以及任选的3-30重量份、任选的稀释剂1-50重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇70-150重量份、维生素E 0.05-2.5重量份、硬脂酸2-15重量份，以及任选的4-25重量份、任选的稀释剂2-40重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇80-120重量份、维生素E 0.1-2重量份、硬脂酸2.5-12.5重量份，以及任选的5-20重量份、任选的稀释剂5-30重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，包括氯吡格雷盐75重量份、甘露醇90-110重量份、维生素E 0.2-2重量份、硬脂酸3-10重量份，以及任选的10-20重量份、任选的稀释剂10-20重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂中，包括氯吡格雷盐75重量份，甘露醇约100重量份、维生素E约1重量份、硬脂酸约5重量份，以及任选的约15重量份、任选的稀释剂约15重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述氯吡格雷片剂是素片或者是包衣片剂。在一个实施方案中，本发明的氯吡格雷片剂是包衣片剂。在一个实施方案中，本发明的氯吡格雷片剂是薄膜包衣片剂。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，提及“氯吡格雷”或者“氯吡格雷片”或者“氯吡格雷片剂”时，如未另外特别说明，是指具有以下化学结构所代表的物质或其药学可接受的盐或其多晶型以及它们的片剂：

在本发明中，提及术语“氯吡格雷盐”时，如果在相应语境中未指明具体的盐时，是指氯吡格雷游离碱与任何有机酸或者无机酸形成的盐，例如但不限于硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸、甲磺酸氯吡格雷等。此外，在本发明中，当描述氯吡格雷盐的重量时，均以氯吡格雷游离碱(C₁₆H₁₆ClNO₂S)计，当以硫酸氢氯吡格雷投料制备硫酸氢氯吡格雷片时，加入约97.875mg的硫酸氢氯吡格雷，其相当于氯吡格雷游离碱(C₁₆H₁₆ClNO₂S)的量约为75mg。

根据本发明，其中所述多晶型是氯吡格雷盐的一种晶态，或者是两种或两种以上晶态的混合物。在一个实施方案中，所述氯吡格雷盐的晶型选自硫酸氢氯吡格雷晶型I、硫酸氢氯吡格雷晶型II。

在本发明中，术语“重量份”是以质量为基础的相对量。例如，对于本发明含有氯吡格雷盐75重量份、甘露醇100重量份、维生素E 1重量份、硬脂酸5重量份的片剂，如果该片剂每片中氯吡格雷盐(折合成游离碱计)的绝对量为75mg，则甘露醇为100mg、维生素E为1mg、硬脂酸为5mg；或者如果该片剂每片中氯吡格雷盐(折合成游离碱计)的绝对量为150mg，则甘露醇为200mg、维生素E为2mg、硬脂酸为10mg。

在本发明中，已经发现使用甘露醇、维生素E以及硬脂酸组合制备得到的片剂具有良好的稳定性，例如一种或者多种特征性的杂质量增加的速度较小。本发明人还进一步发现，尽管使用到多种崩解剂所制备的片剂具有良好的崩解性能，然而当使用低取代羟丙基纤维素作为崩解剂时，所得到的片剂(素片)在考察脆碎度时出人意料地比之于使用其它崩解剂更好。已知氯吡格雷具有会水解的不利性质，因此在片剂表面包衣以尽量减少环境中水份对片剂稳定性影响是有利的。可以预期，本发明一些实施方案获得的具有良好脆碎度性质的片剂，它们对于避免本发明片剂在包衣过程中的损伤是相当有益的。

在本发明的片剂中，可以任选地加入一种或者多种稀释剂，甚至本发明片剂中还可以加入其它压片助剂例如助流剂如微粉硅胶等。然而由于本发明片剂一片的活性成分量大约为98mg，再加入本发明所述甘露醇、维素E、硬脂酸以及任选的崩解剂，其片重可以达到约150mg~约350mg。再增加片剂重量对于患者服用便利性而言不利。因此，就本发明片剂而言，可以不考虑加或者少加稀释剂甚至其它压片助剂。

在本发明中，使用到呈油性的维生素E，并且维生素E的用量较少，因此如何将维生素E均匀地加入片剂中是本发明制备片剂时需要考虑的。本发明人发现将维生素E溶解于乙醇(例如浓度大于70%的乙醇，例如70%~99%乙醇等)，然后再喷洒到甘露醇中，随后在适当的升温环境下干燥以除去乙醇，由此得到的甘露醇与其它物料混合后直接压片，可以容易地实现维生素E均匀混入片剂中的目的。另外本领域技术人员还知晓其它一些方法来实现本发明上述将呈油性的少量物料均匀混入片剂中的方法，例如可以使用药剂学领域常用的等量递增法。例如可以用适量物料例如氯吡格雷盐和/或甘露醇与维生素E混合均匀，并经例如研磨等方式使物料成细粉例如粒度在80目以下的细粉，然后再使所得细粉与其余的氯吡格雷盐和/或甘露醇混合均匀，压片，即得。因此，对于具有如本发明配方所述的片剂而言，维生素E的均匀加入可以有诸多的方法。

此外，在本发明制备片剂的一些实施方案中，使氯吡格雷盐经干法制粒，然后将所得主药颗粒混合到其它物料中，再进行压片。这种方法使得活性成分减少与水份接触的机会。当然，本领域技术人员理解还可以有其它一些实现本发明目的的制备片剂的方法。例如可以使氯吡格雷盐与甘露醇和/或维生素E一起混合均匀，然后经干法制粒，再与其它物料混合、压片。或者，例如，可以使用例如浓度大于70%的乙醇溶解维生素E，以此溶液作为润湿剂对氯吡格雷盐或者氯吡格雷盐-甘露醇混合物进行湿法制粒，然后在例如40-70°C下干燥，可以较快地除去乙醇，同样可以实现本发明目的。因此，对于具有如本发明配方所述的片剂而言，制粒的方法可以有诸多的方法。

本发明不受任何理论的约束，出人意料地发现具有本发明配方的氯吡格雷片剂在例如但不限于稳定性等方面具有良好的药学性能。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在下文制备片剂的实例中，以氯吡格雷盐投料时，如未另外说明，是指以I晶型硫酸氢氯吡格雷投料加入到配方中的。I晶型硫酸氢氯吡格雷的制备参见EP281459，II晶型硫酸氢氯吡格雷的制备参见US6429210。

I、制备实施例部分

实施例A1：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	100g
维生素E	1g
		硬脂酸	5g
低取代羟丙基纤维素	15g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-24目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于95%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在50-60°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-24目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过80目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。

上述包衣的处方和工艺参数如下：欧巴代03K19229(隔离层)，包衣增重约2.0%；欧巴代85G64757(有色层)，包衣增重约3.0%。具体而言，取欧巴代03K19229，用乙醇及纯化水配成8%浓度80%乙醇的包衣液，取素片，包衣至增重约2.0%；取欧巴代85G64757，用纯化水配成12—15%%浓度的包衣液，取包完隔离层的药片，包衣至增重约3.0%；包装；检测；得成品。

实施例A2：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	60g
维生素E	4g
		硬脂酸	1g
低取代羟丙基纤维素	30g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到20-24目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于70%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在50-60°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到20-24目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过60目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

实施例A3：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	180g
维生素E	0.02g
		硬脂酸	18g
低取代羟丙基纤维素	3g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到16-24目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于80%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在55-60°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到16-24目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过100目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

实施例A4：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐(苯磺酸盐)	75g
		甘露醇	150g
维生素E	0.05g
		硬脂酸	15g
低取代羟丙基纤维素	4g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到12-24目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于90%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在50-55°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到12-20目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过80目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

实施例A5：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐(II晶型)	75g
		甘露醇	70g
维生素E	2.5g
		硬脂酸	2g
低取代羟丙基纤维素	25g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到16-20目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于85%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在50-60°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到16-20目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过80目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

实施例A6：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	80g
维生素E	2g
		硬脂酸	2.5g
低取代羟丙基纤维素	20g

制法：

(1)将维生素E溶于85%乙醇中，喷洒到氯吡格雷盐与甘露醇的混合细粉(80目)中并该混合乙醇溶液作为润湿剂制粒，在50-60°C下干燥除去乙醇，16-20目整粒，备用；

(2)使硬脂酸和其它辅料分别过80目筛，备用；

(3)使以上二个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(4)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

实施例A7：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	120g
维生素E	0.1g
		硬脂酸	12.5g
低取代羟丙基纤维素	5g

制法：

(1)使氯吡格雷盐经干法制粒得到16-24目的颗粒，备用；

(2)将维生素E溶于50%乙醇中，喷洒到甘露醇中使其吸附，在60-65°C下干燥除去乙醇，干法制粒得到16-24目的颗粒，备用；

(3)使硬脂酸和其它辅料分别过80目筛，备用；

(4)使以上三个步骤所得物料按处方比例混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，压片，得素片；该素片可以用于脆碎度性能考察。

(5)对所得片剂进行包衣，即得包衣片。包衣的处方和工艺参数参见实施例A1。

本发明人在另外一些试验中还发现，在上述实施例A2至实施例A7处方中，加入1克、5克或50克的改良淀粉或者微晶纤维素作为稀释剂，得到的各种配方的片剂稳定性与脆碎度与实施例A2至实施例A7的相应实施例片剂相同。例如在实施例A2处方中加入5克或50克微晶纤维素作为稀释剂，所得片剂的稳定性与脆碎度与上述实施例A2的片剂相同。

实施例A8：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方，不同之处是不加低取代羟丙基纤维素。制法同实施例A1。所得片剂在下文稳定性试验中结果与实施例A1基本相同，但是脆碎度检测中减失重量比实施例A1片剂高0.41%。

实施例A9：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A2的配方，不同之处是将其中的低取代羟丙基纤维素替换为羧甲基淀粉钠。制法同实施例A2。所得片剂在下文稳定性试验中结果与实施例A2基本相同，但是脆碎度检测中减失重量比实施例A2片剂高0.36%。

实施例A10：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A3的配方，不同之处是将其中的低取代羟丙基纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠。制法同实施例A3。所得片剂在下文稳定性试验中结果与实施例A3基本相同，但是脆碎度检测中减失重量比实施例A3片剂高0.34%。

实施例A11：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方，不同之处是使用II晶型的硫氢酸氯吡格雷。制法同实施例A1。

实施例A12：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方，不同之处是使用苯磺酸氯吡格雷。制法同实施例A1。

实施例A13：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方，不同之处是使用II晶型的硫氢酸氯吡格雷，并且不加低取代羟丙基纤维素。制法同实施例A1。所得片剂在下文稳定性试验中结果与实施例A1基本相同，但是脆碎度检测中减失重量比实施例A1片剂高0.33%。

实施例B1：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方，不同之处是不用维生素E。制法同实施例A1。

实施例B2：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A2的配方，不同之处是不用甘露醇。制法同实施例A2。

实施例B3：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A3的配方，不同之处是将其中甘露醇替换为可压性淀粉。制法同实施例A3。

实施例B4：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A4的配方，不同之处是将其中硬脂酸替换为硬脂酸镁。制法同实施例A4。

实施例B5：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A5的配方，不同之处是将其中硬脂酸替换为滑石粉/液体石蜡(25:1)混合物。制法同实施例A5。

实施例B6：制备氯吡格雷片剂

配方(每片量，以1000片规模制备)：

硫酸氢氯吡格雷	98mg(相当于氯吡格雷75mg)
		乳糖	130mg
低取代羟丙基纤维素	10mg
		滑石粉	12mg
轻质液体石蜡	0.8mg
		1%羟丙甲纤维素(用50%乙醇配制)	适量

制备方法：将硫酸氢氯吡格雷(晶型I)与乳糖混合均匀，再加入低取代羟丙基纤维素混匀；加入1%羟丙甲纤维素溶液，采用湿法制粒，50度烘干颗粒；加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

实施例B7：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方和制法，不同之处是将其中晶型I硫酸氢氯吡格雷替换为晶型II硫酸氢氯吡格雷，并且不用维生素E。

实施例B8：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)和制法：参考实施例A1的配方和制法，不同之处是将其中晶型I硫酸氢氯吡格雷替换为晶型II硫酸氢氯吡格雷，并且将其中甘露醇替换为微晶纤维素。

实施例B9：制备氯吡格雷片剂

配方(1000片量)：

氯吡格雷盐	75g
		甘露醇	60g
维晶纤维素	40g
		氢化蓖麻油	1g
聚乙二醇6000	5g
		低取代羟丙基纤维素	15g

制法：参考实施例A1的制法，不同之处是将其中甘露醇100g替换为甘露醇/微晶纤维素(6/4)混合物，并且将其中维生素E替换为氢化蓖麻油、硬脂酸替换为聚乙二醇6000。

II、试验例部分

试验例1、有关物质检查方法

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)测定。本法适用于氯吡格雷的各种盐，下面以硫酸氢氯吡格雷为例。

色谱条件与系统适用性试验：用色谱柱ULTRON(150×4.6mm,5μm)；以0.05M的乙酸钠(pH5.0)-甲醇(40：60)为流动相；检测波长为220nm。硫酸氢氯吡格雷与硫酸氢氯吡格雷杂质B的第一个对应异构体的分离度应大于2.0。

分离度溶液：分别称取硫酸氢氯吡格雷5mg和硫酸氢氯吡格雷杂质B10mg于100ml量瓶中，加适量甲醇溶解后，用流动相稀释至刻度。精密量取该溶液5ml于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

杂质对照溶液：分别称取硫酸氢氯吡格雷杂质A 12mg和硫酸氢氯吡格雷杂质C  15mg于100ml量瓶中，加适量甲醇溶解后，用流动相稀释至刻度。精密量取该溶液5ml于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

测定方法：精密称取供试品细粉适量(约相当于氯吡格雷37.5mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密移取续滤液1ml于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～15％；再量取杂质对照溶液、供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

一般而言，对于符合药用要求的供试品，供试品溶液色谱图中杂质A(相对主峰保留时间约为0.53)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.6倍(1.6％)，杂质C(相对主峰保留时间约为2.1)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(2.5％)；即评判标准一般应当为：杂质A＜1.6％，杂质C＜1.5％，总杂质＜2.5％。

其中，杂质A对照品为：[(+)-(S)-(o-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸盐，其结构式为：

杂质B对照品为：(±)-(o-氯苯基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-)乙酸甲酯盐，其结构式为：

杂质C对照品为：-(R)-o-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯盐，其结构式为：

试验例2、片剂的含量测定方法

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。本法适用于氯吡格雷的各种盐，下面以硫酸氢氯吡格雷为例。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(40：60)[用磷酸调节pH值至6.0]为流动相；检测波长为220nm。理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000。

测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于氯吡格雷15mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml含硫酸氢氯吡格雷0.2mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，结果与0.7664相乘，即得。

试验例3、片剂的脆碎度检查方法

取上文实施例部分制备的各种片剂(均取未包衣的素片)，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

结果表明，实施例A1至实施例A7的各样品减失重量(%)均在0.1%~0.5%之间，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

试验例4：片剂稳定性试验

取上文实施例部分制备的各种片剂(均取未包衣的素片)，铝箔袋密封包装，置于45°C恒温箱中放置4月，照试验例1和2的方法分别测定这些试样在0月和4月时的有关物质和含量。

用下式计算各样品在4个月时相对于0个月时的杂质A、杂质C或者总杂质三者的增加百分数(%)：

另外，用下式计算各样品在4个月时相对于0个月时的活性成分的相对百分含量%：

结果表明：

对于实施例A1至实施例A13的各试样，在0月时，杂质A均低于0.56%，杂质C均低于0.47%，总杂质均低于1.05%；在4月时，杂质A均低于1.11%，杂质C均低于0.95%，总杂质均低于1.97%；

对于实施例B1至实施例B9的各试样，在0月时，杂质A均低于0.61%，杂质C均低于0.46%，总杂质均低于1.01%；在4月时，杂质A在1.5%~2.0%之间，杂质C在1.4%~2.3%之间，总杂质在2.4%~3.3%之间。

各样品在4个月时相对于0个月时的杂质A、杂质C或者总杂质三者的增加百分数(%)，以及各样品在4个月时相对于0个月时的活性成分的相对百分含量%(%)，结果见下表：

上述结果表明，本发明片剂具有良好的药学性质。

Claims (1)

1.一种氯吡格雷片剂，其组成为：氯吡格雷药学可接受的盐或其多晶型75重量份、甘露醇50-200重量份、维生素E  0.01-5重量份、硬脂酸0.5-20重量份、低取代羟丙基纤维素3-30重量份；所述氯吡格雷盐的配比量是以氯吡格雷游离碱计算的。

2．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中所述氯吡格雷药学可接受的盐是硫氢酸氯吡格雷或者苯磺酸氯吡格雷。

3．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中所述多晶型是I晶型硫酸氢氯吡格雷或者II晶型硫酸氢氯吡格雷。

4．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，甘露醇的量为60-180重量份。

5．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，甘露醇的量为70-150重量份。

6．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，维生素E的量为0.02-4重量份。

7．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，维生素E的量为0.05-2.5重量份。

8．根据权利要求1的氯吡格雷片剂，其中氯吡格雷盐以75重量份计，硬脂酸的量为2-15重量份。

9．一种氯吡格雷的包衣片剂，其由权利要求1~8任一项所述氯吡格雷片剂进行包衣制得。

10．根据权利要求9的包衣片剂，其为薄膜包衣片剂。