CN104840460B - 一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦氨氯地平的药物组合物，所述的药物组合物含有缬沙坦、氨氯地平，及药学上可接受的稳定剂。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦氨氯地平的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
氨氯地平，化学名为(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，为钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道( 慢通道) 进入细胞，直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。
缬沙坦，化学名：N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种非肽类血管紧张素II（ATII）受拮抗剂，用于轻、中度原发性高血压，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。
临床上将缬沙坦与氨氯地平制成复方制剂用于治疗高血压，此复方制剂一方面可以减少服药数量，改善患者服药的顺应性，另一方面还可以减少由于单剂药物剂量增加而引起的副作用。
中国专利公开 CN101237859A 中公开了一种缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双层固体剂型，其中制备方法采用了干法制粒的方法，将缬沙坦、氨氯地平和可药用的添加剂混合经滚转压实机压实、过筛碾磨，然后将已碾磨材料压制成片。
中国专利公告 CN101485657B 中公开了一种缬沙坦复方制剂及其制备方法，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物，再将压紧物过筛得到粒化物，再与药用辅料混合制成片剂或胶囊。
中国专利公告 CN101647797B 中公开了一种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦组合物及其制备方法，其中制备方法采用了粉末直接压片工艺。
中国专利公开 CN101744813A 中公开了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法，将氨氯地平和缬沙坦分别与适宜的药用辅料混合，再将两种混合物混合，然后采用湿法制粒的方法制粒、干燥、压片。
中国专利公告 CN101862328B 中公开了一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法，所述方法将缬沙坦和氨氯地平分别与药用赋形剂混合，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，分别过筛整粒、混合均匀后装入胶囊。
中国专利公告 CN101507715B 中涉及了一种缬沙坦与氨氯地平固体制剂及其制备方法，所述方法分别将缬沙坦和氨氯地平与适宜赋形剂混合均匀，再分别使用 3% 羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂制软材，制粒、干燥、压片。
缬沙坦原料药本身质地轻、流动性差、易产生静电、采用粉末直接压片工艺较为困难，且其剂量较大，需要将其制成颗粒才能够满足实际工艺生产的要求，保障制备过程顺利完成。此外，缬沙坦原料药是一种疏水性极强的药物，使用通常的粘合剂水溶液（例如 ：水、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素水溶液、聚维酮水溶液、甲基纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液、羧甲基纤维素钠水溶液、海藻酸钠水溶液等）制粒时，润湿效果差，所需粘合剂的用量较大。
其次，在缬沙坦氨氯地平复方制剂中氨氯地平和缬沙坦两者的剂量较为悬殊，且氨氯地平微溶于水，因此剂量大的缬沙坦很容易影响剂量小的氨氯地平的溶出，从而影响其疗效。
因此，需要一种可避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响，且制备工艺相对简单，适合于工业化大生产的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，该药物组合物的稳定性好、溶出度高。
本发明的另一个目的在于提供一种含有氨氯地平和缬沙坦的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，含有：缬沙坦、氨氯地平，及药学上可接受的稳定剂。
所述稳定剂为聚右旋糖。
所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物为片剂。
所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，各组分的重量比为：
缬沙坦 80重量份
氨氯地平 5重量份
稳定剂 5~10重量份
填充剂 30~60重量份
崩解剂 4~20重量份
润滑剂 0.5~5重量份
聚维酮 5~10重量份。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及稳定剂后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出度高于96%。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
【有关物质】 取含量测定项下的对照品溶液和氨氯地平供试品溶液，作为有关物质对照品溶液和供试品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
【溶出度】取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.805g 与氢氧化钠0.896g，加水溶解并稀释至1000ml，用0.2mol/L氢氧化钠或1mol/L磷酸调节pH值至6.8）（含0.1%聚山梨酯80）1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品34.6mg，精密称定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为氨氯地平储备液；取缬沙坦对照品40mg，精密称定，置 500ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，精密加入氨氯地平储备液50ml，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-三氟乙酸（500:500:2）为流动相，检测波长为 230nm，流速为每分钟1.2ml，柱温为40℃。氨氯地平峰与缬沙坦峰的分离度应大于2.0，氨氯地平峰与缬沙坦峰的拖尾因子均不得大于2.0。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
【含量均匀度】取本品1片，置50ml量瓶中，加水5ml振摇使崩解，加乙腈-水(1:1）30ml，振摇10分钟，超声15分钟，用乙腈-水(1:1）稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置25ml 量瓶中，用乙腈-水(1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品和缬沙坦对照品各适量，精密称定，加乙腈-水(1:1）溶解并稀释制成每1ml约含氨氯地平0.02mg与缬沙坦0.32mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以2%三乙胺溶液（用磷酸调节 pH 值至3.0）-甲醇-乙腈（50:25:25）为流动相；流速为每分钟 1.8ml；检测波长为237nm。氨氯地平峰和缬沙坦峰的拖尾因子均不得过1.5。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法计算含量。
【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%三乙胺溶液（用磷酸调 pH 值至2.8）为流动相A，以甲醇-乙腈（70:30）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为237nm；柱温为30℃。取杂质C对照品约2mg，置25ml量瓶中，加对照品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
【测定法】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于缬沙坦80mg，氨氯地平5mg），置50ml量瓶中，加流动相B25ml，超声15分钟，放至室温，用流动相A稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为氨氯地平供试品溶液；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相A-流动相B(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为缬沙坦供试品溶液。精密量取氨氯地平供试品溶液与缬沙坦供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。取苯磺酸氨氯地平和缬沙坦对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用流动相A-流动相B(1:1)定量稀释制成每1ml中约含苯磺酸氨氯地平0.14mg和缬沙坦0.16mg的溶液，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算即得。
杂质C：
中文名：（2S）-2-[丁酰基[[2'-（1H-四唑-5-基）-4-联苯基]甲基]氨基]-3-甲基苯甲酸。
杂质D：
中文名：3-乙基-5-甲基2-[（2-氨基乙氧基）甲基]-4-（2-氯苯基）-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
异构体测定：取含量测定项下的本品适量（约相当于缬沙坦200mg），精密称定，置20ml量瓶中，加溶剂（流动相）溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度制成每1ml中约含1mg缬沙坦的溶液，作为供试品溶液。取缬沙坦对映异构体对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，作为对照品溶液。用表面涂覆有直链淀粉（Tris 3,5－二甲基苯基氨基甲酸酯）的多孔球形硅胶为填充剂，以三氟乙酸-异丙醇-正己烷(0.1:15:85)为流动相，流速为0.6ml/min；柱温为25℃；检测波长为230nm。取缬沙坦和缬沙坦对映异构体对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含0.04mg的溶液，取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，缬沙坦对映异构体与缬沙坦的分离度应大于2.0；对映异构体峰面积的相对标准偏差应小于5.0%。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
试验例1：处方筛选试验
分别取缬沙坦80g（含量99.9%，总杂0.06%）、氨氯地平5g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制得含有缬沙坦氨氯地平片1000片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 缬沙坦氨氯地平片处方（单位：g）
制备方法：
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
表2试验结果
试验结果表明：采用本发明处方制备的缬沙坦氨氯地平片剂的异构体显著高于无稳定剂添加的处方，但当稳定剂的量增大到一定的程度后左旋氨氯地平的异构体的量不降反升；另外，由于添加了本发明范围内的稳定剂山梨糖醇均未检测到杂质C及杂质D，而无稳定剂的缬沙坦氨氯地平片中均检测到杂质C及杂质D，且有关物质含量高达1.06%，但当稳定剂添加超过发明方法规定的量后，亦检测到杂质C及杂质D。
试验例2：影响因素试验
取实施例3所得的缬沙坦氨氯地平片，及按CN101485657B实施例1所述方法制得的产品（对比例）。
表3 样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例；特别是在光照的条件下，本发明的产品的异构体及溶出度均显著高于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、8产品及按200910131917.4 实施例1方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4 缬沙坦氨氯地平片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温、光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入淀粉、干淀粉、微粉硅胶混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例2
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入乳糖、羧甲基淀粉钠、滑石粉混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例3
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入糖粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例4
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例5
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例6
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例7
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例8
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例9
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
实施例10
处方
制备方法
（1）分别秤取处方量的氨氯地平及聚右旋糖后，混合均匀；
（2）搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
（3）干燥步骤（2）所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
（4）将步骤（3）所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀；
（5）将步骤（4）所得的混合物中加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀；
（6）将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
Claims (1)
1.一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于药物组合物为：
其中药物组合物制备成片剂；
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；
所述片剂制备方法为：
(1)分别取氨氯地平及稳定剂，混合均匀；
(2)搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒；
(3)干燥步骤(2)所得颗粒，控制水分含量小于等于1％；
(4)将步骤(3)所得的干燥颗粒与缬沙坦混合均匀；
(5)将步骤(4)所得的混合物中加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；
(6)将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 130012, 672, pioneering street, hi tech Zone, Jilin, Changchun Applicant after: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 130012, 672, pioneering street, hi tech Zone, Jilin, Changchun Applicant before: Changchun Haiyue Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A drug combination containing valsartan and amlodipine Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20171201 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |