CN103989645B - 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种孟鲁司特钠片剂，由如下方法制备：孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，片剂崩解迅速，稳定性好。

Description

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术，具体涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年默沙东公司的孟鲁司特钠薄膜衣片获得美国FDA批准上市，至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。

孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。化学结构为：

CN101365450A的中国专利，公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。

CN101773481A的专利，公布了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。

CN103239450A的专利，通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。已检索到的绝大多数专利，是通过对孟鲁司特钠咀嚼片的辅料进行调整或添加附加剂的方式以提高制剂稳定性或溶出。

CN103494785A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。本发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。

CN103494781A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

发明内容

现有技术中，均未从根本上解决孟鲁司特钠的稳定性问题。孟鲁司特钠为易溶于水的药物，溶出度不存在问题。至于对光敏感的问题，现有技术均是添加遮光剂，以解决对光敏感的问题。针对防潮的问题，现有技术的解决方案为包衣或需要苛刻的包装。

困扰本领域技术人员的问题是，如何提高孟鲁司特钠对光、湿的稳定性。发明人经过大量实验发现：不论在片剂中添加何种辅料，均只能在一定程度上改善其稳定性。但发明人的目的是从根本上解决其稳定性问题，以利于工业化生产。在大量的实验基础上，发明人意外地发现，当将孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，制备成类似于分散体的复合物，该复合物的稳定性大大提高。进一步地，发明人发现常用崩解剂均影响孟鲁司特钠药物稳定性。意外地，发明人发现当用海藻酸时，所得片剂崩解效果好、稳定性更好。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的一种孟鲁司特钠片剂，由如下方法制备：孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，得类分散体复合物，将其过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片。乙醇只要能溶解孟鲁司特钠与海藻糖即可，用量没有特别限制；去除乙醇步骤为常规除溶剂步骤，可以但不限于50℃以下、减压(真空度不限)蒸除。

所述的孟鲁司特钠片剂，孟鲁司特钠与海藻糖的重量比为1:1-3。

优选的，孟鲁司特钠与海藻糖的重量比为1:2。

所述的孟鲁司特钠片剂，海藻酸在片剂中的含量为5-15％。

优选的，海藻酸在片剂中的含量为10％。

所述的孟鲁司特钠片剂，药学上常用的辅料为填充剂、润滑剂。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种或多种。

本发明还提供一种所述类分散体复合物及其与海藻酸的混合物在孟鲁司特钠其它固体制剂中的应用，如颗粒剂、胶囊、散剂。

与现有技术相比，本发明制备工艺简单，片剂崩解迅速，稳定性好。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，40℃减压干燥去除乙醇，将干燥物(即类分散体复合物)过60目筛，然后和处方量的海藻酸、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例2

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，45℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的海藻酸、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例3

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋转蒸发仪中，35℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的海藻酸、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。

对比实施例1

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖、海藻酸、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。

对比实施例2

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋转蒸发仪中，35℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例4孟鲁司特钠片剂的测定

1.溶出度的测定。避光操作。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法)，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液、水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于15分钟取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。依照含量测定项下的方法测定，限度为标示量的85％。

2.含量的测定。照高效液相色谱法测定(中国药典2010年版二部附录ⅤD)。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(25:75，按0.02％加入十二烷基硫酸钠，用氨水调pH值至8.0)作为流动相；检测波长为270nm。理论板数按孟鲁司特计应不低于2000，孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。

测定法避光操作。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于孟鲁司特5mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声5分钟，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

3.避光操作，按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验采用苯基键合硅胶为填充剂，柱温50℃，检测波长为255nm，流动相流速为1.0ml/分钟，进样体积20μl，水-乙腈-三氟乙酸(600：400：2)为流动相。

取对照品溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于2％，主峰的理论塔板数应不低于5000，主峰的拖尾因子应不大于2.5。

对照品溶液的制备：精密称取约52mg的孟鲁司特二环己胺盐对照品于100ml量瓶中，以甲醇-水(75∶25)溶解并稀释至刻度，即得。

供试品溶液的制备：取本品10片，置250ml棕色量瓶中，加入62ml水，振摇，加入适量甲醇，超声处理30分钟，并不时振摇。冷至室温，以甲醇稀释至刻度，混匀。取上清液作为供试品溶液。

测定法：取对照品溶液适量稀释1000倍，作为稀释溶液，取稀释溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器的灵敏度使孟鲁司特峰的信噪比不低于10，再取对照品溶液及供试品溶液各10μl进样，记录峰面积，并计算主药及杂质的含量(总杂质含量不得超过0.3％)。

表各实施例测定结果

从表中可知，本发明实施例1-3，溶出迅速，稳定性好；对比实施例1，未将孟鲁司特钠包裹在海藻糖中，稳定性差；对比实施例2，崩解剂换用羧甲基淀粉钠，稳定性差。

Claims (9)

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，由如下方法制备：孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，得类分散体复合物，将其过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片，其中，所述的孟鲁司特钠与海藻糖的重量比为1:1-3。

2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，孟鲁司特钠与海藻糖的重量比为1:2。

3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，海藻酸在片剂中的含量为5-15％。

4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，海藻酸在片剂中的含量为10％。

5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，药学上常用的辅料为填充剂和润滑剂。

6.根据权利要求5所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种或多种。

8.一种如权利要求1所述的过筛后的类分散体复合物与海藻酸的混合物在制备孟鲁司特钠除片剂外其它固体制剂中的应用。

9.根据权利要求8所述的如权利要求1所述的过筛后的类分散体复合物及其与海藻酸的混合物在制备孟鲁司特钠除片剂外其它固体制剂中的应用，其特征在于，所述其它制剂为颗粒剂、胶囊、散剂。