CN103417503B - 一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺，该制剂中阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，所述的片剂由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的阿莫西林颗粒是将阿莫西林过筛后加入无水乙醇制粒，干燥而得；所述的克拉维酸钾颗粒是将克拉维酸钾过筛后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷而得。本发明将克拉维酸钾包裹后，提高了药物的稳定性；阿莫西林制粒后改善了其流动性，利于直接压片。

Description

一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺。

背景技术

阿莫西林即羟氨苄西林，是一种最常用的青霉素类β-内酰胺类广谱抗生素，为白色粉末，半衰期约为61.3min。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，其杀菌作用强，能迅速穿透细胞膜，是目前用于治疗动物呼吸系统疾病、猪副嗜血杆菌病及产后感染的最佳药物之一。但阿莫西林容易受到体内β-内酰胺酶的攻击而水解，阿莫西林的有效血药浓度降低，导致各种细菌对阿莫西林的耐药性不断增加。因此，单用阿莫西林对治疗各种疾病越来越达不到预期的效果。

克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，可与β-内酰胺酶结合生成不可逆的结合物，本身抗菌活性较弱。克拉维酸钾配合阿莫西林可显著提高阿莫西林的抗菌活性及其对细胞膜的穿透能力，疗效可增加几倍甚至几十倍，并可使耐药菌株对药物恢复敏感。克拉维酸钾具有强引湿性，稳定性极差，因此在制备阿莫西林克拉维酸钾口服片剂时，通常是按照常规的干法制粒、压片，即将阿莫西林与克拉维酸钾进行预处理后，进行混合，经挤压机挤压、破碎、整粒，再加入崩解剂、润滑剂进行总混后，进行压片。该方法虽然避免了湿法制粒存在的问题，但该工艺耗时长，生产的制剂其稳定性依旧不够理想。

现有技术还有一种直接压片的方法，即将粉末状的物料细粉直接压成片剂。但是由于阿莫西林与克拉维酸钾原药粉的流动性和可压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且片剂外观品相也不理想。

CN101897701B公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，将阿莫西林制粒后，按照4：1的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合；将混后粉进行压片。将阿莫西林原粉制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，由此改善了主料自身的流动性，有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象。然而，该技术并未提出采用何种制粒方式，以及如何提高克拉维酸钾的稳定性。

CN100391456C公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备工艺。将环糊精与水混合，使成悬浮体，加入阿莫西林，充分研磨，冷却，过滤，固体物水洗后干燥制备固体包合物。但是阿莫西林为β-内酰胺结构，容易水解，采用环糊精包合技术，以水为介质，阿莫西林的稳定性难以保障。

CN101502511A公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8:1片及其制备工艺，选用了阿莫西林与克拉维酸钾的8:1混粉，采用干法制粒工艺。同样，该技术未提及如何解决克拉维酸钾的稳定性问题。

通过检索发现，现有技术对如何提高克拉维酸钾在制剂中的稳定性均未提出改善性方案，本发明人考虑到克拉维酸钾主要是对水分敏感，如果减少水分对其影响，将大大提高其稳定性。另外，阿莫西林在制剂中含量较大，由于药物粉末流动性差，直接压片困难，干法制粒工艺复杂，粉尘大，因此有必要采用一种较为方便的生产工艺。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过对制剂处方和工艺进行改进，创造性地提出将克拉维酸钾原料进行防潮隔离处理，同时将阿莫西林单独制粒，从而有效解决了克拉维酸钾的稳定性差的问题，以及克服了阿莫西林原料流动性差难以压片的问题。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺：

一种阿莫西林克拉维酸钾片剂，阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，所述的片剂由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的阿莫西林颗粒是将阿莫西林过筛后加入无水乙醇制粒，干燥而得；所述的克拉维酸钾颗粒是将克拉维酸钾过筛后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷而得。

优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的克拉维酸钾颗粒中克拉维酸钾与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2-5。

进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的羟丙基甲基纤维素型号为E3、E5和E50中的一种或多种。

进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。

再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。

本发明所提供的上述阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

（1）将阿莫西林过筛，加入无水乙醇适量，制粒，干燥，备用；

（2）将克拉维酸钾过筛，然后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，备用；

（3）称取阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过筛后的填充剂和崩解剂，混合均匀，加入润滑剂，混匀后直接压片。

优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，其中所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明涉及的阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺具有如下优点和显著的进步：

（1）本发明将羟丙基甲基纤维素溶解在二氯甲烷中，克拉维酸钾混悬在该溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到被羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，由于羟丙基甲基纤维素无引湿性，且在水中溶解迅速，因此既能保护药物免受水分的影响，同时又不影响药物溶出。

（2）本发明制备工艺简单，将湿法制粒与直接压片工艺相结合，适应大生产需要，克拉维酸钾经羟丙基甲基纤维素包裹后，提高了克拉维酸钾的稳定性；阿莫西林用无水乙醇制粒，改善了阿莫西林的流动性，保证了阿莫西林的稳定性。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1阿莫西林克拉维酸钾片处方及制备工艺

制备工艺：将阿莫西林过100筛，加入无水乙醇适量，制粒，16目筛整粒，50℃干燥干燥；将克拉维酸钾过100目筛，混悬在羟丙基甲基纤维素E50的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾；将阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过80目筛的预胶化淀粉与交联聚维酮，混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后直接压片。

实施例2阿莫西林克拉维酸钾片处方及制备工艺

制备工艺：将阿莫西林过100筛，加入无水乙醇适量，制粒，18目筛整粒，55℃干燥干燥；将克拉维酸钾过100目筛，混悬在羟丙基甲基纤维素E3的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾；将阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过80目筛的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后直接压片。

实施例3阿莫西林克拉维酸钾片处方及制备工艺

制备工艺：将阿莫西林过100筛，加入无水乙醇适量，制粒，18目筛整粒，55℃干燥干燥；将克拉维酸钾过100目筛，混悬在羟丙基甲基纤维素E5的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾；将阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过80目筛的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后直接压片。

对比实施例1阿莫西林克拉维酸钾片处方及制备工艺

制备工艺：将阿莫西林过100筛，加入无水乙醇适量，制粒，18目筛整粒燥干燥；处方量称取阿莫西林干颗粒，加入过80目筛的克拉维酸钾、微晶纤维素与羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后直接压片。

对比实施例2阿莫西林克拉维酸钾片处方及制备工艺

制备工艺：将阿莫西林过100筛，加入无水乙醇适量，制粒，18目筛整粒，55℃干燥干燥；将克拉维酸钾过100目筛，混悬在羟丙基纤维素SL的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾；将阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过80目筛的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后直接压片。

实施例4阿莫西林克拉维酸钾片剂溶出度和稳定性检测

1、溶出度检测。分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的阿莫西林克拉维酸钾片，照溶出度测定法（附录XC第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，分别计算每片中阿莫西林和克拉维酸的溶出量。限度均为标示量的80%，均应符合规定。

2、含量测定。照高效液相色谱法（附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10%磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇(95：5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对照品，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含0.8mg的溶液，取20μ1注人液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。

分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的阿莫西林克拉维酸钾片10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于平均片重），加水适量，超声使溶解并定量稀释制成每lml中含阿莫西林0.5mg的溶液，滤过，立即精密量取续滤液20μ1注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算。

3、有关物质。分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的阿莫西林克拉维酸钾片的研磨细粉适量，加流动相A溶解（必要时冰浴超声5-10分钟助溶）并稀释制成每lml中含阿莫西林2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中含阿莫西林40μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶（A型）为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)，流动相B为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)-乙腈（20：80)；检测波长为230nm；先以流动相A-流动相B(98：2)等度洗脱，待阿莫西林峰洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱。阿莫西林峰的保留时间约为10分钟，取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对照品，加流动相A溶解并稀释制成每lml中约含2.5mg的溶液，取20μl注人液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。取对照溶液20μ1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使阿莫西林峰的峰高约为满量程的25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μ1，分别注人液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液两个主峰面积和的1.5倍（3.0%)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液两个主峰面积和0.05倍的峰可忽略不计。梯度洗脱照表1。

表1梯度洗脱条件

时间（分钟)	流动相A(%)	流动相B(%)
			0	98	2
20	70	30
			22	98	2
32	98	2

表2各实施例产品0天测定结果

表3各实施例产品加速6个月后测定结果(加速条件：40℃，75%RH)

上述试验结果表明，本发明实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片经加速考察后，有关物质仅略有增加，克拉维酸钾含量略有下降；对比实施例1克拉维酸钾原料未用羟丙基甲基纤维素处理，经加速后克拉维酸钾含量明显下降，有关物质明显增加；对比实施例2用羟丙基纤维素代替羟丙基甲基纤维素，加速后有关物质增加明显，含量下降明显，原因可能是因为羟丙基纤维素成模性能能不如羟丙基甲基纤维素。

Claims (7)

1.一种阿莫西林克拉维酸钾片剂，阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，其特征在于：所述的片剂由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的阿莫西林颗粒是将阿莫西林过筛后加入无水乙醇制粒，干燥而得；所述的克拉维酸钾颗粒是将克拉维酸钾过筛后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷而得；所述的克拉维酸钾颗粒中克拉维酸钾与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2-5；所述的羟丙基甲基纤维素型号为E3、E5和E50中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其特征在于：所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。

6.一种根据权利要求2所述阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)将阿莫西林过筛，加入无水乙醇适量，制粒，干燥，备用；

(2)将克拉维酸钾过筛，然后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷，得到羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，备用；

(3)称取阿莫西林干颗粒与羟丙基甲基纤维素包裹的克拉维酸钾，加入过筛后的填充剂和崩解剂，混合均匀，加入润滑剂，混匀后直接压片。

7.根据权利要求6所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，其特征在于：所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。