CN112006994B - 一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提供一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，将阿莫西林、克拉维酸钾与一定辅料混合，制得制剂。该阿莫西林克拉维酸钾制剂稳定性良好，有效改善了克拉维酸钾不耐贮存的问题，提高了阿莫西林在猪体内的生物利用度，有效降低抗生素的用量，克服了现有技术中的不足。

Description

一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用化学制剂技术领域，具体涉及一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法。
背景技术
阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素，是应用最广泛的抗生素之一。但随着其在兽医临床上的广泛应用，细菌耐药问题也日趋严重。细菌产生的β-内酰胺酶破坏β-内酰胺环,使抗生素失活是最为普遍和最主要的耐药机制。
克拉维酸通常为β-内酰胺酶的不可逆抑制剂，通过竞争性地与β-内酰胺酶结合，即在形成酰基酶中间产物后，使该酶永久灭活，从而保护抗生素的原有活性，使与之配合的抗生素抗菌谱更广，作用更强。阿莫西林与克拉维酸钾复合的药物在体外抗菌实验表明，克拉维酸钾的加入，可以提高阿莫西林的最小抑菌浓度4～32倍，对大肠杆菌的MIC提高了64倍之多。
但是阿莫西林与克拉维酸钾二者在兽医临床使用中均存在一定困难。克拉维酸钾具有很强的引湿性，稳定性极差，高温高湿均会导致其降解。阿莫西林在动物体内，尤其猪的体内，吸收窗较窄，主要在胃肠道上段吸收，限制了内服制剂的开发应用。鉴于阿莫西林克拉维酸钾在生产和临床应用中存在的问题，本领域急需开发一种新型的兽用阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，该阿莫西林克拉维酸钾制剂为一种兽用阿莫西林克拉维酸钾制剂，具有稳定性良好，生物利用度高的优点，克服了现有技术中的不足。
本发明第一方面，提供了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由以下组分组成：阿莫西林、克拉维酸钾混合物、助漂剂、粘附剂、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖。
所述阿莫西林克拉维酸钾制剂中各组分质量比为阿莫西林：克拉维酸钾混合物：助漂剂：粘附剂：柠檬酸：碳酸氢钠：乳糖＝1:0.54:(1.3～2.17):(0.18～0.43):(0.26～0.87):(0.26～0.87):(3.13～5.22)。优选地，所述阿莫西林克拉维酸钾制剂中各组分质量比为阿莫西林：克拉维酸钾混合物：助漂剂：粘附剂：柠檬酸：碳酸氢钠：乳糖＝1:0.54:1.74:0.22:0.43:0.43:4.33。
所述阿莫西林克拉维酸钾制剂中克拉维酸钾混合物为克拉维酸钾与微晶纤维素以质量比1:1.5进行混合。
步骤(1)所述助漂剂为十八醇、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、三丁酸甘油酯中的一种或两种，优选地，所述助漂剂为三丁酸甘油酯，三丁酸甘油酯为固体粉末状。
所述粘附剂为聚乙烯吡络烷酮、泊洛沙姆、卡波姆、魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶(KGM-SPHC)中的一种或两种。优选地，所述粘附剂为魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶(KGM-SPHC)。
本发明的另一方面，提供了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将克拉维酸钾混合物的与助漂剂充分混合，得混合物A；将混合物A与阿莫西林、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖混合均匀，得混合物B。
(2)将粘附剂用无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)真空干燥，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
步骤(1)中所述的混合，其混合时间均为30min。
步骤(2)中所述粘附剂与乙醇的质量体积比为1:6(g/ml)。
步骤(4)中所述真空干燥为常温干燥，干燥时长为6～12小时。
有益效果：
1.本发明制备的阿莫西林克拉维酸钾颗粒，将克拉维酸钾使用助漂剂进行包裹不易降解，稳定性好，有效改善了克拉维酸钾不耐贮存的问题。
2.本发明制备的阿莫西林克拉维酸钾颗粒，通过柠檬酸与碳酸氢钠的泡腾作用和助漂剂的助漂作用，使得制剂在动物体胃内漂浮，再辅以粘附剂，提高其在胃内滞留时间，最终提高了阿莫西林在猪体内的生物利用度，降低抗生素的用量。
附图说明
图1阿莫西林投药后药时曲线。
具体实施方式
实施例1
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物与15g三丁酸甘油酯充分混合30min，得混合物A；将混合物A与11.5g阿莫西林、3g柠檬酸、3g碳酸氢钠、60g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将2.15g魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶用13ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥6h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例2
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与25g三丁酸甘油酯充分混合30min，得混合物A；将混合物A与11.5g阿莫西林、10g柠檬酸、10g碳酸氢钠、36g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将5g魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶用30ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥12h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例3
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与20g十八醇充分混合30min，得混合物A；将混合物A与11.5g阿莫西林、5g柠檬酸、5g碳酸氢钠、49g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将2.5g聚乙烯吡络烷酮用15ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥8h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例4
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与18g三丁酸甘油酯充分混合30min，得混合物A；将混合物A与11.5g阿莫西林、6g柠檬酸、6g碳酸氢钠、49g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将3.33g泊洛沙姆用20ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥8h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例5
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与18g单月桂酸甘油酯充分混合30min，得混合物A；将混合物A与11.5g阿莫西林、6g柠檬酸、6g碳酸氢钠、49g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将3.33g卡波姆用20ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥8h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例6
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与18g单硬脂酸甘油酯充分混合30min，得混合物A。将混合物A与11.5g阿莫西林、6g柠檬酸、6g碳酸氢钠、49g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将2.5g魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶(KGM-SPHC)用15ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥8h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例7
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与20g三丁酸甘油酯充分混合30min，得混合物A。将混合物A与11.5g阿莫西林、5g柠檬酸、5g碳酸氢钠、49.75g乳糖均匀混合30min，得混合物B。
(2)将2.5g魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶(KGM-SPHC)用15ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C。
(3)将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥8h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例8
一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，所述制剂由如下方法制备得到：
(1)将6.25g克拉维酸钾混合物的与11.5g阿莫西林、5g羧甲基淀粉钠、75g乳糖均匀混合30min，得混合物A。
(2)将2.25g聚乙烯吡络烷酮用13.5ml无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液B。
(3)将溶液B喷洒于混合物A，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒。
(4)常温真空干燥10h，得阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
实施例9
莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒的稳定性测试
对下列试验组和对比组的稳定性进行测试：试验组1、试验组2、试验组3，分别对应本发明实施例1、实施例2、实施例7制得的莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒，对比组为实施例8制得的莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒。
试验方法：1、将各试验组与对比组用复合铝塑袋包装后于60℃条件下保存，于0天、5天、10天观察外观性状并测定阿莫西林、克拉维酸钾含量，试验结果见表1。
表1阿莫西林克拉维酸钾制剂高温稳定性试验含量检测结果
Figure BDA0002625672510000051
试验方法：2、将各试验组与对比组用复合铝塑袋包装后于25℃，相对湿95％的条件下保存，于0天、5天、10天观察外观性状并测定阿莫西林、克拉维酸钾含量，试验结果见表2。
表2阿莫西林克拉维酸钾制剂高湿稳定性试验含量检测结果
Figure BDA0002625672510000052
稳定性试验表明，高温(60℃)、高湿(25℃/95％)条件下保存10天，试验组中的阿莫西林和克拉维酸钾含量没有明显变化，尤其是试验组3中的阿莫西林含量最高降低0.01％，克拉维酸钾含量最高降低0.03％，对比组的阿莫西林含量最高降低0.04％，克拉维酸钾含量最高降低0.12％。
试验组样品稳定性优于对比组，利于生产使用及贮存。
实施例10
莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒的药代动力学试验
试验方法：
1、试验动物：三元(杜长大)杂交猪，平均体重30kg，共9头。随机分为三组，分别为试验组、对比组、静脉注射液组。
2、给药方案：试验组投喂实施例7制得的颗粒，对比组投喂实施例8制得的颗粒。静脉注射液组静脉注射阿莫西林水溶液。各组均按照15mg/kg b.w.给药。并于0.17h、0.33h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h进行前腔静脉采血5ml，静脉注射组仅采集至12h，随后进行处理分析测定不同时间点血样中阿莫西林的含量。
3、实验结果与分析
不同时间点采血后，各组猪的血浆中阿莫西林含量检测结果及主要药代动力学参数，见表3，表4。药代动力学检测结果的药时曲线见图1。
表3不同时间各组猪的血浆中阿莫西林含量(X±SD,μg/mL)
时间h 对比组 试验组 静脉注射
0.17 1.255±0.123 3.580±0.181 44.034±0.076
0.33 3.280±0.241 8.241±0.245 40.067±0.114
0.5 10.570±0.248 10.254±0.361 36.451±0.862
0.75 10.075±0.314 10.658±0.214 31.245±0.241
1 11.231±0.218 11.468±0.221 27.851±0.210
1.5 9.415±0.248 12.265±0.184 21.068±0.124
2 8.875±0.196 9.805±0.167 16.524±0.282
3 7.975±0.176 8.121±0.213 8.978±0.155
4 5.575±0.246 6.314±0.236 4.856±0.101
6 3.175±0.134 5.021±0.247 1.523±0.085
8 1.525±0.126 4.162±0.164 1.522±0.025
10 1.240±0.168 3.516±0.264 0..485±0.022
12 1.090±0.092 2.314±0.254 0.231±0.016
24 0.621±0.056 1.246±0.102 -
36 0.411±0.151 1.016±0.084 -
48 0.312±0.127 0.881±0.123 -
60 0.201±0.153 0.651±0.107 -
72 0.108±0.021 0.231±0.06 -
84 nd 0.101±0.07 -
96 nd nd -
备注：“nd”代表未检出；“-”代表未检测
表4各组阿莫西林的主要药代动力学参数
参数 单位 对比组 试验组 静脉注射
Cmax μg/mL 10.57 12.27 44.03
Tmax h 1 1.5 0.17
AUC (μg/mL)·h 53.46 132.3 82.52
生物利用度 64.78％ 160.32％
药代动力学试验结果表明，本发明制得的阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒的生物利用度为160.32％，远高于普通阿莫西林克拉维酸钾颗粒的生物利用度。相对于普通颗粒阿莫西林的生理利用度为247.48％，优势明显。
以上结果表明：本发明制得的阿莫西林克拉维酸钾(4:1)颗粒在高温(60℃)、高湿(95％)储存稳定性良好，且该制剂生物利用度高，具有广阔的应用前景。
本发明不受上述实施例的限制，在不背离本发明原理和范围的前提下，本发明还可有其他变化。

Claims (4)

1.一种阿莫西林克拉维酸钾制剂，其特征在于，所述制剂由以下原料组分组成：阿莫西林、克拉维酸钾混合物、助漂剂、粘附剂、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖；所述阿莫西林克拉维酸钾制剂中各组分质量比为阿莫西林：克拉维酸钾混合物：助漂剂：粘附剂：柠檬酸：碳酸氢钠：乳糖＝1:0.54:（1.3～2.17）:（0.18～0.43）:（0.26～0.87）:（0.26～0.87）:（3.13～5.22）；
所述阿莫西林克拉维酸钾制剂中克拉维酸钾混合物为克拉维酸钾与微晶纤维素以质量比1:1.5进行混合；
所述助漂剂为三丁酸甘油酯；
所述粘附剂为魔芋葡甘聚糖超多孔复合水凝胶。
2.一种如权利要求1中所述的阿莫西林克拉维酸钾制剂的制备方法，其制备步骤如下：
（1）将克拉维酸钾混合物与助漂剂充分混合，得混合物A；将混合物A与阿莫西林、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖混合均匀，得混合物B；
（2）将粘附剂用无水乙醇润湿，制得粘附剂溶液，得溶液C；
（3）将溶液C喷洒于混合物B，制得软材后，摇摆制粒机20目制粒；
（4）真空干燥，得阿莫西林克拉维酸钾（4:1）颗粒。
3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的混合时间均为30min。
4.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的粘附剂与乙醇的质量体积比为1:6；步骤（4）中所述真空干燥为常温干燥，干燥时长为6～12 h。
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