CN110051622B - 一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。该注射剂包括生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料为可注射水凝胶。本发明的制备方法为将药物在一定温度和搅拌速度下与N‑琥珀酰基壳聚糖溶液混合，再与羧甲基壳聚糖溶液混合，然后在搅拌下在一定时间内加入氧化硫酸软骨素溶液、京尼平和戊二醛复合交联剂，搅拌后，注射到模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。该法制得的头孢噻肟钠注射剂在动物体内具有更平稳的释药曲线。

Description

一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。
背景技术
头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等，可以作为小儿脑膜炎的选用药物。
头孢噻肟钠的化学名称为：(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C16H16N5NaO7S2。化学结构式如下：
Figure BDA0002033125430000011
研究发现，抗感染药物按其抗菌作用可分成两大类：(1)时间依赖性抗生素；(2)浓度依赖性抗生素。除此之外，还有一些抗菌药物的杀菌效果具有时间依赖性，同时具有一定的浓度依赖性。头孢噻肟钠属于时间依赖性抗生素，这类药物的特点是：无首次接触效应，当浓度低于MIC(Minimum Inhibitory Concentration，指最低抑菌浓度)时细菌很快生长，达到MIC时，可有效杀灭细菌，但药物浓度超过MIC90时，增加药物浓度并不能有效增强药物的抗菌活性，因此，这类药物临床疗效关键是延长、维持有效浓度的时间。这类药物的给药方案是：优化药物与致病菌接触的时间，可多次给药或者制成缓释制剂。但多次给药会显著降低患者用药的依从性，对疾病的疗效、耐药菌株的增加及社会经济负担均有明显的影响；而改善药物依从性的措施汇总，减少给药次数，简化治疗方案是重要的环节。因此头孢噻肟钠类药物有必要制成缓释制剂。
专利文献CN104644547A给出了一种采用N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖与氧化硫酸软骨素、戊二醛混合制得的水凝胶作为头孢噻肟钠的载体，达到了药物缓释的效果，药物可支持释放72小时左右。但是从该专利文献提供的Beagle犬血药浓度-时间曲线图中可以看出，头孢噻肟钠在Beagle犬体内血药浓度并没有处于平稳状态，尤其在第36小时至72小时之间的血药浓度可能已经低于MIC，也即药物虽然仍然在缓释中，药物的有效浓度可能已经降低到MIC以下，完全不能起到灭菌作用。因此有必要对该缓释制剂作进一步的改进。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，可提供比较平稳的有效血药浓度并延长药效，并能够缩短药物起效时间。
本发明的长效头孢噻肟钠注射剂主要通过使用承载活性成分的可注射水凝胶来达到缓释的作用，是一种缓释型注射剂。
本发明的长效头孢噻肟钠注射剂含有生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料是由N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖在氧化硫酸软骨素、京尼平和戊二醛复合交联剂的作用下制备而成的水凝胶，其中所述头孢噻肟钠、N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛的重量比例为：
头孢噻肟钠1份 N-琥珀酰基壳聚糖0.9～2.1份
羧甲基壳聚糖0.6～1.8份 氧化硫酸软骨素1.8份
京尼平0.06～0.12份 戊二醛0.12～0.24份。
优选地，所述头孢噻肟钠、N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛的重量比例为：
头孢噻肟钠1份 N-琥珀酰基壳聚糖2.1份
羧甲基壳聚糖0.6份 氧化硫酸软骨素1.8份
京尼平0.06份 戊二醛0.12份。
此外，本发明的另一个目的在于提供一种该注射剂的制备方法。
本发明的制备方法为将头孢噻肟钠在一定温度和搅拌速度下与N-琥珀酰基壳聚糖水溶液混合，再与羧甲基壳聚糖混合，然后在搅拌的条件下在一定时间内加入氧化硫酸软骨素溶液及京尼平和戊二醛溶液。
优选的，本发明的制备方法为：按重量份称取头孢噻肟钠、N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛，并将N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛分别配置成水溶液，将头孢噻肟钠加入到的N-琥珀酰基壳聚糖水溶液中混匀，再依次加入羧甲基壳聚糖水溶液、氧化硫酸软骨素水溶液、京尼平水溶液及戊二醛溶液，搅拌下混合反应后，注射到模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。
更优选的制备方法如下：按重量份称取头孢噻肟钠、N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛，并将N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛分别配置成浓度为30mg/mL的水溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将头孢噻肟钠加入到的N-琥珀酰基壳聚糖水溶液中混匀，保持搅拌，30min后缓慢加入羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入氧化硫酸软骨素溶液、京尼平溶液和戊二醛溶液，加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。
其中，N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素，均按专利文献CN104644547A提供的方法制备而成。
本发明中聚合物分子量通过凝胶渗透色谱(GPC)来测定：采用美国WatersAlliance GPCV2000型液相色谱仪，配备有示差折光仪、粘度测定仪及多角度激光光散射检测仪，以0.1mol/L的硝酸钠水溶液作淋洗剂，流速0.5mL/min，室温下测定。
本发明中使用的壳聚糖购自青岛海汇生物工程公司，戊二醛(50％)购自天津市科密欧化学试剂开发中心，京尼平购自上海士锋生物科技有限公司，丁二酸酐、异丙醇、高碘酸钠和其他化学试剂均为分析纯，未经纯化直接使用。实验用水经二次蒸馏。
有益的技术效果：在使用普通头孢噻肟钠注射剂的过程中，由于血药浓度有明显的“峰-谷”现象，波动很大，在血药浓度高时，可能产生不良反应，如皮疹、静脉炎、腹泻、恶心等，严重者可能出现呼吸困难的症状。使用专利文献CN104644547A制备的长效头孢噻肟钠注射剂，可以使血药浓度维持在较平稳的区间内，突释效应较小，可以减少上述不良反应的发生概率。但是，专利文献CN104644547A头孢噻肟钠注射剂具有两方面缺陷：1)药物大约1.5小时后才达到峰值，且在给药后前1小时内释药缓慢，致使该药在体内达到MIC浓度用时较长；2)药物达到峰值以后，药物释放速度不断降低，因此在给药后期，虽然药物仍在不断释放中，但是药物浓度不断下降，有可能已经降到MIC浓度以下，需再次给药才能维持有效的血药浓度。本发明是在专利文献CN104644547A的基础上进一步改进，不仅缩短了药物起效时间，还使药物浓度达到峰值后能够继续保持基本平稳释放。
附图说明
图1为实施例1-3的注射剂、对比例1注射剂和市售普通头孢噻肟钠注射剂用于Beagle犬的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液、京尼平、戊二醛溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到50mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入40mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入60mL氧化硫酸软骨素溶液、2mL京尼平溶液、12mL的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重，得干燥的载药水凝胶。
实施例2
分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液、京尼平、戊二醛溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到70mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入20mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入60mL氧化硫酸软骨素溶液、2mL京尼平溶液、4mL的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重，得干燥的载药水凝胶。
实施例3
分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液、京尼平、戊二醛溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到30mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入60mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入60mL氧化硫酸软骨素溶液、4mL京尼平溶液、4mL的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重，得干燥的载药水凝胶。
实施例4
本发明的制剂在使用时，先用无菌的浓度为0.9％的生理盐水充分混合，分散均匀后给药。
对比例1
按专利文献CN104644547A实施例2提供的方法制备长效头孢噻肟钠注射剂。
实验例1
将实施例1-3的注射剂与普通头孢噻肟钠注射剂和对比例1长效头孢噻肟钠注射剂进行比较。试验对象为健康的Beagle犬，随机分组，在注射后采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定不同时刻血浆中头孢噻肟钠的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。测定结果如附图1所示。通过对比可以发现，本发明的注射剂能够缩短起效时间，并使药物浓度达到峰值后能够继续保持基本平稳释放。相关测试数据如下表所示。
表1平均血药浓度-时间曲线图
Figure BDA0002033125430000051
需要声明的是，本发明的上述实施例仅为本发明的较佳实施例，用于说明本发明的基本原理、主要特征和进步，本发明实际保护的内容不受以下实施例的限制、实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明实施条件的通常为常规实验中的条件，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.一种长效头孢噻肟钠注射剂，其特征在于，由以下重量比例的组分制备而成：
头孢噻肟钠1份
N-琥珀酰基壳聚糖2.1份
羧甲基壳聚糖0.6份
氧化硫酸软骨素1.8份
京尼平0.06份
戊二醛0.12份。
2.根据权利要求1所述的注射剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液、京尼平、戊二醛溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到70mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入20mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入60mL氧化硫酸软骨素溶液、2mL京尼平溶液、4mL的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重，得干燥的载药水凝胶。
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