CN1608624A - 一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐 - Google Patents

一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐 Download PDF

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Abstract

一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐抗生素制剂。本品为第三代头孢菌素类抗生素，是治疗多数革兰氏阳性细菌和阴性菌感染的有效药物。体内外药效学研究表明头孢泊肟对β—内酰胺酶高度稳定，抗菌谱广泛、抗菌活性强。本发明提供的粉针剂，于包装条件下可稳定贮存且易溶于水。本品在动物中进行的体外溶血性、血管刺激性和过敏性试验及异常毒性试验表明，本品符合临床静脉注射给药的要求，可安全使用。该制剂的制备方法包括采用合成的头孢泊肟钠原料50g，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水足量，搅拌使溶解，然后加配置量的0.02％活性炭，搅拌10分钟，用无菌抽滤漏斗铺灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液经喷雾干燥法制成无菌粉末，在无菌条件下西林瓶分装、加塞并用铝盖密封制得。至目前为止，国内外未见该药品有粉针剂报道，采用注射剂以活性形式直接给药，克服了头孢泊肟酯口服吸收率低的问题。

Description

一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐
技术领域
本发明属于抗生素制剂，特别涉及一种新的供注射用可稳定贮存且易溶于水的头孢泊肟盐。该粉针剂加注射用水溶解后即可注射使用，可有效广泛应用于医药领域。
头孢泊肟盐的结构式如下：
其中的X为Na或K。即(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸盐。通称为头孢泊肟盐(Cefpodoxime Salt)。
背景技术
头孢泊肟盐为第三代头孢菌素。活性部分为头孢泊肟。头孢泊肟可以抑制细菌细胞壁的合成，为杀菌药，且对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定。与一代、二代头孢菌素品种相比，头孢泊肟增强了对肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌等常见呼吸道致病菌以及淋病奈瑟菌的抗菌活性。体内分布较广，组织通透性较好，在肺、扁桃体有很好的分布，可以进入胸膜液和皮肤疱液。
体外抗菌活性研究表明，头孢泊肟对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌具有广谱抗菌作用。流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴斯德菌、沙门氏菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌等对头孢泊肟较敏感，抑制上述菌的MIC90≤0.06～1mg/L，与头孢克肟、头孢特仑、头孢他美的作用相仿，通常强于头孢呋辛、奥格门汀、阿莫西林、头孢克洛及头孢氨苄。头孢泊肟对蜂房哈夫尼菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸菌、嗜水气单胞菌、摩氏摩根菌和粘质沙雷氏菌属的作用较弱，而幽门螺旋杆菌和普通变形杆菌对其有中度敏感性，MIC90≤4mg/L，假单胞菌属中的绝大部分菌对其具有耐药性。对于革兰氏阳性菌，头孢泊肟抗酿脓链球菌、肺炎双球菌、无乳链球菌、青霉素敏感型肺炎球菌以及多种溶血性链球菌的MIC90≤0.25mg/L，与阿莫西林、头孢呋辛和奥格门汀抗菌活性相仿，强于头孢克肟、头孢特仑及头孢他美等药。葡萄球菌对头孢泊肟中度敏感，抑制葡萄球菌作用不如氟喹诺酮类。粪肠球菌、腐生链球菌、单核细胞增多性李斯特菌及棒状杆菌对头孢泊肟易产生耐药性。
由于对β-内酰胺酶的高度稳定性，该药对许多产酶耐青霉素和部分耐头孢菌素的细菌有抗菌活性。头孢泊肟对金黄色葡萄球菌(包括产酶菌)、球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、腐生葡萄球菌等革兰氏阳性菌和大肠埃希氏杆菌、流感嗜血杆菌(包括产酶菌)，肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌(包括产酶菌)、奇异变形杆菌等革兰氏阴性菌具有体外抗菌活性，且对这些细菌引起的感染有治疗作用，有希望用作注射剂。
国内外已上市的同类品种头孢泊肟酯(US4486425，WO0134611，EP1204667)的口服制剂为前体药物，其本身无抗菌活性，口服经肠道吸收后在肠壁被非特异性酯酶水解为头孢泊肟而发挥抗菌作用。文献报道，口服头孢泊肟酯的绝对生物利用度约相当于静脉注射头孢泊肟钠的50％，药物吸收不完全。然而头孢泊肟盐制成注射用制剂，以活性形式直接注入体内，克服了头孢泊肟酯口服吸收率低的问题，且起效迅速。另外头孢泊肟酸盐为合成头孢泊肟酯过程的中间体，生产工艺较头孢泊肟酯简单，降低了生产成本。目前国内外均无注射用头孢泊肟盐临床应用的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可稳定贮存且易溶于水的头孢泊肟盐，其以粉末制剂形式供给，以便由医学领域专家通过将其溶于水而配制成可注射水溶液。
本发明的一个方面是提供一种供临床使用的注射剂，它包括头孢泊肟盐。
所述头孢泊肟盐是其钠盐或钾盐。
所述注射剂或者只包括头孢泊肟盐粉针剂，或者包括头孢泊肟盐粉针剂和注射液组成的药盒。
其中，该药盒中粉针剂与注射液的配比是：100mg粉针剂∶1ml水∶100ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
本发明的另一方面是提供了一种注射剂的制备方法，包括将头孢泊肟盐原料经喷雾干燥法制成无菌粉末，在无菌条件下分装、加塞并用铝盖密封制得。
在制备注射用头孢泊肟盐的过程中，我们作了大量的实验。
(1)水溶性试验
取本品(批号030401)研细，称取适量，置于加有10ml水的试管中，在25±2℃每隔5分钟振摇30秒，30分钟观察溶解情况，如看不到溶质颗粒时，即为完全溶解。结果加入溶质的总量为1.20g。因此，试验表明本品在水中易溶。
(2)溶液的pH值
取本品(批号030401)约0.2g，加水40ml溶解，照中国药典2000年版二部附录VI H测定pH值，结果为5.4。
(3)稳定性试验
将注射用头孢泊肟钠供试品(批号030601)，去除标签，在4500±500Lx照度下放置10天，温度25℃，湿度40％，考察其外观、水分、含量和降解产物，结果见表1。
             表1注射用头孢泊肟钠的光照稳定性试验结果
    时间     外观   水分(％)   含量(％)   降解产物(％)
    0天   略带浅黄色粉末     1.2     97.6     2.4
    5天   浅黄色粉末     1.2     97.2     2.8
    10天   黄色粉末     1.2     96.9     3.1
将注射用头孢泊肟钠供试品(批号030601)，去除标签，放入相对湿度分别为75％和92.5％的密闭容器中，在25℃的恒温箱中放置10天，考察其外观、水分、含量和降解产物均无明显变化(表2、3)。
       表2注射用头孢泊肟钠的在75％相对湿度的稳定性试验结果
    时间     外观   水分(％)   含量(％)   降解产物(％)
    0天 略带浅黄色粉末     1.2     97.6     2.4
    5天 略带浅黄色粉末     1.2     97.0     3.0
    10天 略带浅黄色粉末     1.2     96.9     3.1
表3注射用头孢泊肟钠的在92.5％相对湿度的稳定性试验结果
    时间        外观   水分(％)   含量(％)   降解产物(％)
    0天   略带浅黄色粉末     1.2     97.6     2.4
    5天   略带浅黄色粉末     1.3     97.2     2.8
    10天   略带浅黄色粉末     1.2     97.1     2.9
将注射用头孢泊肟钠供试品(批号030601)，去除标签，放入60℃的恒温箱中放置10天，考察其外观、水分、含量和降解产物均无明显变化(表4)。
          表4注射用头孢泊肟钠在60℃的稳定性试验结果
    时间       外观   水分(％)   含量(％)   降解产物(％)
    0天   略带浅黄色粉末     1.2     97.6     2.4
    5天   浅黄色粉末     1.1     96.8     3.2
    10天   黄色粉末     1.2     95.7     4.3
试验结果表明，在西林瓶密封包装的条件下，采用避光的外包装后，头孢泊肟钠粉末制剂于室温条件下贮存比较稳定。
本发明的另一方面是提供了一种头孢泊肟盐用于制备治疗以下病菌的注射剂的用途：金黄色葡萄球菌(包括产酶菌)、球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、腐生葡萄球菌等的革兰氏阳性菌和大肠埃希氏杆菌、流感嗜血杆菌(包括产酶菌)，肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌(包括产酶菌)、奇异变形杆菌等的革兰氏阴性菌。
用法用量  将本品用注射用水充分溶解，配制成每1ml含100mg的溶液，再加入到100ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，静脉快速滴注。
具体实施方式
实施例1：注射用头孢泊肟钠的制备
取头孢泊肟钠原料50g，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水足量，搅拌使溶解，然后加配制量的0.02％活性炭，搅拌10分钟，用无菌抽滤漏斗铺灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液经喷雾干燥法制成无菌粉末，在无菌条件下西林瓶分装、加塞并用铝盖密封制得。
试验1：头孢泊肟钠对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的体内保护作用
以深圳九新药业有限公司生产的注射用头孢噻肟钠(商品名凯帝龙；批号030108)为对照，比较研究了头孢泊肟钠和头孢噻肟钠对大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的体内保护作用。剂量分别为200、140、98、68.6、48、33.6和23.5mg/kg体重(分别以头孢噻肟或头孢泊肟计)，小鼠腹腔注射应用菌液10分钟后，皮下注射给予试验药或对照药。试验期间小鼠按正常条件饲养，观察给药后小鼠24小时内的生存情况。结果各剂量组中，试验药与对照药组间小鼠的存活率无显著性差异。本品治疗大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的ED50分别为48.1mg/kg和56.8mg/kg；对照药注射用头孢噻肟钠治疗大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的ED50则分别为50.4mg/kg和53.6mg/kg。试验表明：在小鼠中，头孢泊肟钠对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌所致感染的治疗效果与头孢噻肟钠相近。众多文献表明，头孢泊肟钠在体内对β-内酰胺酶的稳定性高于头孢噻肟钠。
试验2：头孢泊肟钠的异常毒性试验
取头孢泊肟钠适量(批号030401)，加0.9％氯化钠注射液制成每1ml中含头孢泊肟40mg的供试品溶液。供试用小鼠健康合格，体重17-20g，试验前按正常饲养条件饲养。取小鼠10只，雌雄各半，每只小鼠分别自尾静脉注射供试品溶液0.5ml后，正常饲养，观察小鼠在48小时内的生存情况。结果全部小鼠在48小时内未见死亡，异常毒性检查符合规定。本品制剂用于临床的剂量为一次250mg，即3.6mg/kg(以平均体重70kg计算)；该试验剂量大于人用剂量的200倍以上，本品制剂临床使用安全。
试验3：注射用头孢泊肟钠的体外溶血性试验、血管刺激性试验和过敏性试验
(1)体外溶血试验
药品：注射用头孢泊肟钠，由北京维科瑞医药技术研究所提供，规格：250mg/瓶(以头孢泊肟计)，批号为030601。
动物：家兔，体重2kg，新西兰大耳白家兔，由北京大学医学部动物室提供，合格证：京实合字033。
方法：
1.制备2％红细胞悬液，取家兔血10ml，除去纤维蛋白，反复离心洗涤后，用生理盐水配成2％红细胞悬液备用。
2.注射用头孢泊肟钠用生理盐水配制成50mg/ml溶液，按表5加入各种液体，在37℃水中培养，观察0.5、1、2、3、6小时有无溶血和粘集反应。同时取注射用头孢噻肟钠，同法作平行试验。
                         表5注射用头孢泊肟钠体外溶血加样表
管品                1       2       3       4       5       6      7
2％红细胞ml         2.5     2.5     2.5     2.5     2.5     2.5    2.5
头孢泊肟钠溶液ml    0.2     0.5     1.0     1.5     2.0     -      -
生理盐水ml          2.3     2.0     1.5     1.0     0.5     2.5    -
蒸馏水ml            -       -       -       -       -       -      2.5
溶血反应            -       -       -       +       +       -      +
3.注射用头孢噻肟钠用生理盐水配制成50mg/ml溶液，按表6加入各种液体，在37℃水中培养，观察0.5、1、2、3、6小时有无溶血和粘集反应。
                  表6注射用头孢噻肟钠体外溶血加样表
管品               1       2      3      4      5       6      7
2％红细胞ml        2.5     2.5    2.5    2.5    2.5     2.5    2.5
头孢噻肟钠溶液ml   0.2     0.5    1.0    1.5    2.0     -      -
生理盐水ml         2.3     2.0    1.5    1.0    0.5     2.5    -
蒸馏水ml           -       -      -      -      -       -      2.5
溶血反应           -       -      -      +      +       -      +
结果：
按溶血性判断标准，7号管(蒸馏水)在0.5、1、2、3小时部分溶血，6小时完全溶血，生理对照管及1、2、3号试验药与对照药管，溶液澄明红色，管底无细胞残留表明无溶血、粘集现象发生。4、5、6号试验药与对照药管在1小时，发生红细胞沉积现象，培养6小时后振摇，聚集在管底红细胞不能完全分散，表明有粘集反应。
结论：
注射用头孢泊肟钠在2～10mg/ml范围内，无溶血和粘集反应。
(2)血管刺激性试验
药品：注射用头孢泊肟钠，由北京维科瑞医药技术研究所提供，批号为030601，规格为250mg/瓶(以头孢泊肟计)。试验药物的配制用注射用生理盐水稀释。
动物：新西兰大耳白家兔，由北京大学医学部动物室提供，体重2.5kg，合格证：京实合字033。
取家兔9只，随机分成3组，每组3只，即头孢泊肟12.5，25，50mg/ml组，每只家兔右耳每天按5ml/只注射不同浓度头孢泊肟钠连续三天，左耳注射等体积生理盐水，静注速度为5ml/2分钟，第三天给药后2小时，处死动物取双耳，作组织病理切片，观察有无病理改变。用肉眼和光镜，按常规标准办法进行评分及判断。
结果表明家兔耳静脉注射12.5～50mg/ml不同浓度头孢泊肟钠，肉眼及病理组织学检查，未见肉皮组织损伤、血栓形成及周围组织水肿等病理变化。头孢泊肟钠临床滴注浓度为250或500mg于100ml生理盐水中，其浓度值为2.5～5.0mg/ml，本实验结果表明，在该浓度下对血管无明显刺激作用，可以满足临床需要。
(3)过敏性试验
药品：注射用头孢泊肟钠，由北京维科瑞医药技术研究所提供，批号为030601，规格为250mg/瓶。试验药物的配制用注射用生理盐水稀释。
动物：健康豚鼠，由北京大学医学部动物室提供，体重300g，合格证：京实合字046。
取豚鼠6只，每只隔日腹腔注射药液(30mg/ml)0.5ml，共注射3次。然后分成2组，分别在第1次注药后14天及21天再从颈静脉注射原药液1ml。观察豚鼠症状，如在注药后几分钟内，表现兴奋不安，呼吸困难，迅速窒息死亡，表明本品有致敏作用。结果发现2组动物均无上述症状发生。
结论：注射用头孢泊肟钠在豚鼠体内无致敏作用。

Claims (6)

1.一种供临床使用的注射剂，特征在于包括头孢泊肟盐。
2.如权利要求1所述的注射剂，特征在于所述头孢泊肟盐是其钠盐或钾盐。
3.如权利要求1或2所述的注射剂，特征在于包括头孢泊肟盐粉针剂，或者包括头孢泊肟盐粉针剂和注射液组成的药盒。
4.如权利要求3所述的注射剂，特征在于药盒中粉针剂与注射液的配比是：100mg粉针剂∶1ml水∶100ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
5.如权利要求1所述的注射剂的制备方法，包括将头孢泊肟盐原料经喷雾干燥法制成无菌粉末，在无菌条件下分装、加塞并用铝盖密封制得。
6.如权利要求1所述的头孢泊肟盐用于制备治疗以下病菌的注射剂的用途：金黄色葡萄球菌、球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、腐生葡萄球菌等的革兰氏阳性菌和大肠埃希氏杆菌、流感嗜血杆菌，肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏菌、奇异变形杆菌等的革兰氏阴性菌。
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