CN1931170A - 加替沙星滴耳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种加替沙星滴耳剂，该制剂是以加替沙星或其盐为主要成分，辅以甘油、乙醇以及灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水制成。本发明还公开了该加替沙星滴耳剂的制备方法。本发明药物是第四代新型氧喹诺酮类抗菌药物，生物利用度高，在临床应用中可以减少用药时间，延长投药间隔，减少全身吸收带来的全身不良反应，有利于提高患者的用药依从性。同时，本发明药物克服了老品种药品给患者带来的耐药性，解决了临床治疗耳部感染性疾病新药的急需。

Description

加替沙星滴耳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗耳部感染的外用药物及其制备方法。

背景技术

目前，临床上用于治疗耳部感染疾病的主要为口服及注射用抗生素类药物，使用极为不便，而且药物不能迅速到达耳部感染部位，减轻病人痛苦。而外用的耳部抗感染药物品种极少，仅有氯霉素滴耳液、氧氟沙星滴耳液等几种，老产品应用率相当高。长期使用这些老的滴耳液导致耐药菌日益增多，治疗作用减弱；并且使用时需要一日多次给药，患者也不易接受。因此，临床上需要一种抗菌效果好、抗菌谱广并对多数耐药菌株具有确切疗效的外用耳部抗感染药物。

加替沙星英文名Gatifloxacin，缩写GFLX，属于第四代新型氟喹诺酮类抗菌药物。它于1999年12月27日首先在美国上市，深受广大患者的欢迎。它是一种含甲氧基的第四代喹诺酮类合成抗菌药物，为DNA消旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂，通过与酶及DNA结合形成药物-酶-DNA复合体，从而使DNA保持断裂，最后导致细胞死亡。从而起到抗菌作用。

其作用特点如下：

1.抗菌谱广

除对革兰氏阴性菌有强大的抗菌活性外，还有比其他氟喹诺酮类药物更强大的抗革兰氏阳性菌以及抗厌氧菌、淋球菌、支原体、衣原体及分之杆菌等病原体的活性。且抗菌活性总体上高于环丙沙星和左氧氟沙星。

2.不易产生耐药性

氟喹诺酮的耐药机制与DNA消旋酶及拓扑异构酶IV的改变有关。耐药性是逐步形成的，第一步突变常常只引起低水平的耐药(MIC升高＜4倍)，第二步突变的结果可引起高水平耐药，达到具有临床意义的耐药。这种逐步耐药的现象对研究加替沙星滴耳剂加大了必要性，由于发生第二步突变后才出现明显的耐药，因此，未接触氟喹诺酮类药物的野生型细菌株对加替沙星耐药的可能性很小；同时，由于加替沙星对发生第一步突变的细菌的抗菌活性反而增强，因而其耐药菌株出现少。

3.临床应用广泛

试验证明加替沙星对于急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性细菌感染、获得性肺炎、皮肤组织感染、泌尿系感染、无并发症的淋球菌感染的疗效与左氟沙星、环丙沙星相当或略强。

4.安全性好

光毒性明显减轻，迄今为止的大型临床试验显示，加替沙星的副作用发生率相对较少、较轻，在临床试验中，因副作用而停药的不足2.9％。最常见的副作用为胃肠道反应，包括：腹部不适(2％)，恶心(8％)，呕吐(2％)，腹泻(4％)，食欲减退；阴道炎的发生率为6％。中枢神经系统副作用主要表现为头晕、头痛和失眠，其发生率较其它氟喹诺酮低。所有被研究的氟喹诺酮均有不同程度的剂量依赖型的HERG-Ikr抑制作用，加替沙星在浓度为30μM时有轻度抑制作用，但这一浓度高于人体用药平均最高浓度的3-4倍。并且加替沙星在与延长QTc的药物合用时，也没有发现其具有增加心血管事件的作用。

加替沙星肝毒性小，临床试验也未发现加替沙星有引起糖耐量异常、结晶尿、横纹肌溶解和跟腱破裂的证据。与其它氟喹诺酮一样，因其具有致关节病和软骨损伤的潜在可能，加替沙星忌用于18岁以下的儿童及妊娠、哺乳期妇女。

药代动力学研究表明：加替沙星口服吸收完全而迅速，绝对生物利用度约为96％，并且与剂量大小无关，200-800mg用量时达到最大血浆药物浓度的时间(T_max)为0.75-2.0小时，并且不受饮食的影响；由于加替沙星口服吸收迅速，且其浓度-时间图曲线下面积(AUC)与60分钟缓慢注射相近，因此胃肠功能正常时，口服和静脉注射可以互换。其平均血浆终末半衰期约8小时(范围在7-14小时)，400mg口服或静注清除率(Cl_s)及AUC分别为10.7-12.5L/小时和28.8-37.4mg·h/L。表观分布容积(Vd)大，在健康人为1.45-2.01L/kg，血浆蛋白结合率为20％。加替沙星分布广泛，不同组织和体液中的浓度同于或高于血浆浓度，常常高出常见病原菌MIC90的数倍；但其进入人类脑脊液的能力有限，脑脊液中加替沙星的浓度约为同期血浆浓度的36％(范围是21-45％)，故在治疗中枢神经系统感染中的地位尚不明了；加替沙星进入母乳及胎盘能力的研究较少。

在国外虽然有利于GFLX静脉注射和口服给药治疗耳部感染的报导，且效果较好。但是，这种治疗方式对患者来讲很不方便。国内已将加替沙星制剂用于内科、外科、皮肤科和妇科等，但尚无GFLX滴耳剂研究或临床应用的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以加替沙星或其盐为主要成分，具有高效杀菌、作用强度大、药物不良反应低的治疗耳部感染的滴耳剂。

本发明的另一目的是提供上述加替沙星滴耳剂的制备方法。

本发明提供的一种加替沙星滴耳剂是以加替沙星或其盐为主要成分，辅以甘油、乙醇以及灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水制成。

组成上述加替沙星滴耳剂的各组分的重量百分数含量为：

加替沙星或其盐             0.01～0.5％

甘油                       10.0～40.0％

乙醇                       10.0～30.0％

余量为灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水。

上述加替沙星的盐类物质包括盐酸加替沙星、甲磺酸加替沙星等盐类物质，加替沙星的通用名为加替沙星，英文名称为Gatifloxacin，分子式为C₁₉H₂₂FN₃O₄·1.5H₂O，化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧-喹啉-3-喹啉羧酸；甘油的英文名为Glycerol；乙醇的英文名为Alcohol；纯化水的英文名为Purified Water、注射用水Water forInjection。

本发明提供的一种加替沙星滴耳剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)按剂量取检验合格的加替沙星或其盐，置于容器中，按剂量加入含水的乙醇，超声或研磨处理，使其完全溶解，得溶液a；

(2)按剂量加甘油于溶液a中，边加边搅拌，待均匀后，灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水加至全量，继续搅拌至均匀；

(3)调PH值至5.0～6.5之间；

(4)微孔滤膜滤过；

(5)将上述滤液检验合格后，灌装即得滴耳剂。

本发明药物为第四代新型氧喹诺酮类抗菌药物，生物利用度高，在临床应用中可以减少用药时间，延长投药间隔，减少全身吸收带来的全身不良反应，有利于提高患者的用药依从性。同时，本发明药物克服了老品种药品给患者带来的耐药性，满足了临床治疗耳部感染性疾病新药的需求。

具体的实施方式

下面结合最佳的实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

取检验合格的加替沙星原料药0.1g，置于烧杯中，加入50％的乙醇25ml，超声处理10min，待完全溶解后加药用甘油30ml，边加边搅拌，待均匀后，纯化水加至100ml，稀盐酸调PH值5.0～6.5之间，0.22μm的微孔滤膜抽滤，检验合格后分装即得本发明滴耳剂。

实施例2

取检验合格的加替沙星原料药0.3g，置于烧杯中，加入50％的乙醇30ml，超声处理12min，待完全溶解后加药用甘油35ml，边加边搅拌，待均匀后，纯化水加至100ml，稀盐酸调PH值5.0～6.5之间，0.22μm的微孔滤膜抽滤，检验合格后分装即得本发明滴耳剂。

实施例3

取检验合格的盐酸加替沙星原料药0.5g，置于研钵中，加入50％的乙醇35ml，研磨处理15min，待完全溶解后加药用甘油30ml，边加边搅拌，待均匀后，纯化水加至100ml，醋酸调PH值5.0～6.5之间，0.22μm的微孔滤膜抽滤，检验合格后分装即得本发明滴耳剂。

动物药效学试验

1、动物局部用药刺激性试验

试药与动物：本发明提供的加替沙星滴耳剂(自制批号为060301，15mg/5ml/支)。新西兰大白兔(雄雌均可)，体重1.8～2.2kg，共6只(中山大学实验动物中心提供，粤检证字2001 A033)。

动物分组：将实验动物分为3组，即加替沙星滴耳液组(A组)及盐水对照组(B组)，每组3只。

给药方法：A组与B组分别用滴耳液滴左、右耳，5次/天，1～2滴/次，连续7d。

观察方法：观察记录动物有无躁动不安、食欲不振、抓耳现象；于末次给药24h后用耳内窥镜检查大白兔耳膜、耳道、耳根(蜗)处有无充血、水肿、红肿现象。

结果3组动物均无躁动不安、食欲不振、抓耳现象，均未见试验兔的耳膜、耳道、耳根有充血、水肿、红肿等现象。表明本制剂经多次给药均未见局部刺激性反应。

2、对大白兔细菌性耳道炎与耳根炎的治疗作用

试药与动物：本发明提供的加替沙星滴耳剂(自制批号为060301，15mg/5ml/支)；阳性对照药为复方氧氟沙星滴耳液(广州东康制药厂，批号为050501)。新西兰大白兔(雄雌均可)，体重1.8～2.2kg，共30只(中山大学实验动物中心提供，粤检证字2001 A033)

病原体：金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、大肠埃希菌(CMCC(B)44102)，均来自中国医学细菌保藏中心。

动物模型：用4号针头将家兔外耳道划一“十”字(以见血为度)后，向大白兔耳道内滴入金黄色葡萄球菌(2.0×10⁶CFU/ml)和大肠杆菌(2.0×10⁶CFU/ml)混合液，每种细菌滴入量(体积)均为每100g体重0.025ml。7天后取大白兔耳道液(即耳根分泌物)作细菌培养检查，将细菌培养结果为阳性(最少要有1种细菌培养为阳性)的感染模型大白兔随机分为3组。

分组与给药方法：加替沙星滴耳液(受试药)与复方氧氟沙星滴耳液(阳性对照药)浓度相同，每组8-9只大白兔，剂量5次/d，1～2滴/次(注意不要滴在耳外)，连续7d。

观察指标：

(1)第8天，用耳内窥镜观察各组家兔耳膜、耳道、耳根有无充血、水肿、红肿、分泌物等现象和病变程度。

-	无明显病理变化
		+	有一个部位出现充血、水肿或红肿
++	有两个部位出现充血、水肿或红肿，或可见分泌物
		+++	有两个以上部位出现充血、水肿或红肿，且可见大量分泌物

(2)第8天用酒精对耳廓消毒后采湿的灭菌棉签拭擦耳道，进行涂片和细菌培养鉴定，两次鉴定结果均为阴性则判定为病原体转阴。

病原体清除率(％)＝(用药前检出细菌兔耳数-用药后检出细菌兔耳数)/用药

                   前检出细菌兔耳数×100％

试验结果：

(1)对耳道炎家兔耳道病理变化的影响

由表1结果表明模型组家兔大部分耳膜、耳道、耳根均出现不同程度的红肿、水肿或分泌物，受试验药组和阳性药物组动物有少部分动物出现相似症状，但程度均较轻，通过X²检验结果显示用药组与模型对照组比较有明显差异，提示加替沙星滴耳液和复方氧氟沙星滴耳液对家兔细菌性耳道炎有明显的治疗作用，加替沙星滴耳液作用更加明显。

表1加替沙星滴耳剂对细菌性耳道炎家兔耳道病变的影响(n＝16-18)

组别	耳膜、耳道、耳根变化
					-	+	++	+++
	模型组	3	7	6					2
试验组					14	3	1	0*
	阳性药物组	12	2	2					0*

注：与模型组比较^*P＜0.05

(2)对细菌检出率的影响

由表2结果可见造模家兔经用药后，两给药组家兔细菌检出耳数均明显小于未给药的模型组，加替沙星滴耳液强于阳性对照组，提示加替沙星滴耳液对家兔外耳道细菌均有较强的清除作用。

表2加替沙星滴耳液对细菌性耳道炎家兔细菌检出数的影响(n＝16-18)

组别	用药前检出细菌兔耳数(只)	用药后检出细菌兔耳数(只)	病原体清除率(％)
				模型组	18	15	16.7
试验组	18	3	83.3**
				阳性药物组	16	5	68.8*

注：与模型组比较^*＜0.05，^**p＜0.01

Claims (4)

1.一种加替沙星滴耳剂，其特征是以加替沙星或其盐为主要成分，辅以甘油、乙醇以及灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水制成。

2.根据权利要求1所述的加替沙星滴耳剂，其特征是加替沙星盐类物质为盐酸加替沙星或甲磺酸加替沙星。

3.根据权利要求1或2所述的加替沙星滴耳剂，其特征是各组分的重量百分数含量为：

加替沙星或其盐    0.01～0.5％

甘油              10.0～40.0％

乙醇              10.0～30.0％

余量为灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水。

4.一种权利要求3所述的滴耳剂的制备方法，其特征是包括下列步骤：

(1)按剂量取检验合格的加替沙星或其盐，置于容器中，按剂量加入含水的乙醇，超声或研磨处理，使其完全溶解，得溶液a；

(2)按剂量加甘油于溶液a中，边加边搅拌，待均匀后，灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水加至全量，继续搅拌至均匀；

(3)调PH值至5.0～6.5之间；

(4)微孔滤膜滤过；

(5)将上述滤液检验合格后，灌装即得滴耳剂。