CN1062148C - 复方甲冰滴耳液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗急慢性中耳炎的中西药组合物-复方甲冰滴耳液及其制备方法。复方甲冰滴耳液，包括冰片、苦参、细辛、甲硝唑，其中各组分的比例为(重量份数表示)：4-6份冰片∶8-12份苦参∶2-5份细辛∶0.2-3份甲哨唑；制备方法包括将苦参等粗粉加两倍量水煎煮两次，合并煎煮液，冷处静置12小时，过滤得滤液，将此滤液浓缩得甲液；将细辛粗粉按渗漉法用60%乙醇作溶媒浸渍24h，得渗漉液，过滤除杂质，并加入冰片，混合溶解均匀得乙液；将甲硝唑加水溶解得药液，过滤、调pH得丙液；将甲、乙、丙三液按上述比例合并加入渗漉液及丙三醇至足量，搅拌均匀，用稀盐酸调pH，使成淡绿色澄明液体。

Description

复方甲冰滴耳液及其制备方法

本发明涉及一种中西药组合物，尤指一种治疗急慢性中耳炎的中西药组合物一复方甲冰滴耳液及其制备方法。

急慢性化脓性中耳炎等耳科疾病是常见病、多发病，经流行病学统计多一半患者是未成年人，占58.7％，年龄1-16岁。由于儿童的抵抗力低，在伤风、感冒、打喷嚏和咳嗽、鼻炎、扁桃体炎、咽炎、上呼吸道感染等疾病将鼻和咽都含细菌的分泌物经咽鼓管带入鼓室，小儿进食或吃奶时发生呛咳、婴儿哺乳位置不当，外伤性耳损伤感染，游泳或跳水时通过欧氏管感染，卫生状况不良时，以致各种病菌进入耳道大量繁殖，造成耳患。

本发明的目的在于提供一种治疗急慢性中耳炎的中西药组合物一复方甲冰滴耳液，该药物经临床试验证明，对上述疾病引发的急慢性化脓性中耳炎、卡他性中耳炎、大泡性鼓膜炎、外耳道炎等疗效显著，该药具有广谱、高效和快速杀菌作用。

本发明的另一目的在于提供该中西药组合物的一种制备方法。

本发明所提供的药物组合物包括冰片、苦参、细辛、甲硝唑。

其中各组分的比例为(重量份数表示)：4-6份冰片∶8-12份苦参∶2-5份细辛∶0.2-3份甲硝唑。

其中各组份的优选比例为(重量份数表示)：5份冰片∶10份苦参∶3份细辛∶1份甲硝唑。

冰片据文献记载，具有消肿开窍、清热止痛等功效。现代药理学研究表明该药含有右旋龙脑、挥发油及多种萜类成份，有抗菌、镇痛、消炎、防腐等作用，而且在粘膜及皮下组织均易吸收。在炎症早期抑制毛细血管通透性增加及白细胞的游走，减轻局部水肿，炎症后期抑制肉芽组织增生等双重作用。

苦参清热燥湿、抗炎、杀虫、除肿胀。现代药理学研究，苦参含有多种生物碱，主要为α-苦参碱、α-氧化苦参碱等，具有抗病原微生物的作用，对金黄色葡萄球菌、链球菌，结核杆菌及多种真菌等均有明显的抑制作用，对急性渗出性炎症有明显的对抗作用。其作用与氢化可的松相似，但无激素样的副作用。本品还具有非甾体抗炎药特性，从而减少炎症介质释放，起到抗炎作用。细辛抗炎、通窍、止痛。现代药理学研究证实细辛含有挥发油3％左右，其主要成份为甲基丁香酚、细辛醚及16种以上氨基酸和19种无机元素、生物碱等，细辛挥发油有良好的表面麻醉作用，对神经末梢、粘膜均有麻醉作用，其麻醉效价与1％普鲁卡因接近。细辛具有抗炎、抗变态反应及免疫抑制作用，对革兰氏阳性菌、结核杆菌、溶血性链球菌等均有抑制作用，还能增加肾上腺皮质功能，对炎症过程的炎症介质释放、毛细血管渗透性增加渗出、白细胞游走等环节均有抑制作用，因此能迅速消肿止痛、硬结消散。另外《龚氏经验方》用一味细辛研末，用黄蜡熔后制成蜡丸，如鼠粪大、绵裹一丸塞耳，治耳聋。

甲硝唑对革兰氏阴性厌氧杆菌，革兰氏阳性厌氧芽胞杆菌及所有厌氧球菌均敏感，其抗厌氧菌机制是该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒性物质，抑制细菌DNA的合成，使细菌死亡。研究证实厌氧菌为各种化脓性感染的常见病菌，甲硝唑可减少伤口分泌物，因此在治疗耳科感染出现脓性分泌物时以及长期不愈的慢性中耳炎病症用甲硝唑治疗可取得良好的效果。

本品采用复合溶媒，克服了水、甘油杀菌和穿透作用差等缺点，减低了乙醇的刺激作用，使该制剂具有作用时间长、透皮吸收好、无刺激性等优点，在耳内有效地抑制细菌生长，防止细菌再度繁殖，因此对各种细菌感染均有优异的疗效。

上述各药配成复方制剂应用，可发挥协同作用，能促进药物的渗透，增强抗菌活性，扩大了治疗范围，我们认为本处方组成是科学的合理的。

本发明制剂工艺为：

苦参粗粉加两倍量水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎煮液，冷处静置12小时，过滤，得滤液，将此滤液浓缩至每mL相当于原生药一克，得甲液；

细辛粗粉按渗漉法用60％乙醇作溶媒浸渍24h，以每分钟3mL速度渗漉至漉液规定量使每100mL相当于原生药10克的渗漉液，过滤除杂质，并加入冰片，混合溶解均匀得乙液；

甲硝唑加水溶解得药液，过滤、调pH4.5～6.0、得丙液，每100mL含0.2克甲硝唑；

将甲、乙、丙三液按上述比例混合并加入丙三醇，搅拌均匀，用稀盐酸调pH，使成淡绿色澄明液体，检测合格后，按无菌操作法分装于10mL灭菌滴耳瓶中，封口、包装即得。

本发明所述复方甲冰滴耳液为弱酸性，pH4.5～6.0，因在发炎时局部pH值多在7.1～7.8。如果皮肤表面抗菌性的酸性外膜变为碱性外膜时，细菌感染的可能性就增加，故本制剂配成弱酸性溶液有利于发挥抗菌作用。

本发明所述的复方甲冰滴耳液药物稳定性实验：将本品5批置正常室温留样观察18个月，检测其稳定性，内容包括外观性状、颜色、澄明度、pH值、卫生学检查、临床疗效等、结果均符合要求，提示该药在常温下质量稳定。

本发明所述的复方甲冰滴耳液制剂质量控制标准为：

①本品应符合《中华人民共和国药典》1990年版二部附录中制剂通则的有关规定及《中国医院制剂规范》1995年第二版，滴耳剂的有关规定。

②本品为淡绿色澄明溶液，无沉淀无异物，pH值4.5～6.0。

③所用药材须洗净，按各品种项下规定方法提取。

④本品a．含甲硝唑(C₆H₉N₃O₃)应为标示量，93.0～107.0％，甲硝唑的含量测定采用分光光度法(附录ⅣA)，在277nm的波长处测定吸收度，按C₆H₉N₃O₃的吸收系数(E^1％ _lom)为377计算。b．含苦参碱(C₁₅H₂₄N₂O)计算，不得少于2.0％，按《中华人民共和国药典》1990年版一部176页苦参项下进行含量测定。

⑤分装应按灭菌制剂要求操作。成品卫生学检查应符合规定。

⑥本品使用期限暂定1年。

本发明所述的复方甲冰滴耳液药理、毒理学实验研究

1．体外抑菌实验：体外抑菌试验采用纸片法和平皿打孔法对复方甲冰滴耳液进行实验并与氯霉素标准品效价进行对比。结果该药对金黄葡萄球菌、绿脓杆菌有抑制作用，对耳道感染常见病菌敏感。

2．毒理试验：急性毒性试验，小鼠灌服复方甲冰滴耳液将小鼠随机分为两组，即高剂量组和低剂量组，分别灌胃。低剂量组按该药透皮吸收量的100倍灌胃，高剂量组按该药透皮吸收量的1000倍灌胃。结果灌服后小鼠觅食、活动如常，无兴奋、呼吸抑制现象，无一例死亡，说明该药无毒，作为滴耳剂是一种极其安全的药物。

3．皮肤刺激实验：将白色家兔于给药前24小时背部两侧去毛，但不损伤皮肤。实验时取复方甲冰滴耳液2ml及生理盐水2ml分别滴于消毒滤纸，贴于家兔左侧及右侧背部，用一层油纸及两层纱布覆盖，用胶布封闭，分别于30分钟、60分钟、24小时及48小时检查该药对家兔皮肤刺激反应。结果家兔皮肤均无红斑及水肿，说明该药对皮肤没有刺激。

4．适应症及用法用量

①适应症：根据处方药物作用和药理毒理学实验研究，通过临床疗效观察，复方甲冰滴耳液可治疗革兰氏阴性和阳性菌、真菌等引起的感染以及两种或两种以上耳道细菌的混合感染。用于各种外耳及耳科的急慢性炎症如急、慢性化脓性中耳炎、卡地性中耳炎、外耳道炎、大泡性鼓膜炎、真菌性中耳炎等耳科疾患。

②用法用量：临用时先洗净外耳道内的脓性分泌物，用3％双氧水进行清洗，然后滴入药液3-5滴，1日2-3次，或用该药制成纱条置入耳道。对急性感染通常疗程为3天左右，一般临床症状消失后，仍需继续治疗至少2天。疗程为1周。使用该滴耳液药液温度不宜过低，室温即可。因处方中含有冰片，极个别病人可引起一过性不适或微痛，3-5秒即可缓解。

该药液不宜与其他药物混合使用。

本发明所述的复方甲冰滴耳液临床疗效观察

自1994年1月至1995年11月我院耳鼻喉科对300例患者进行了临床疗效观察，对150例患者进行了临床疗效对照观察。病例来源均系我院门诊和住院病人。诊断标准参照《耳鼻咽喉科学》中有关章节进行诊断。

1．300例临床疗效观察

①资料

300例均系不同细菌感染的耳科疾病，病种有急、慢性化脓性中耳炎、卡他性中耳炎、外耳道炎、外耳道疖、鼓膜炎、外耳道湿疹等。年龄1-75岁，平均年龄38岁。其中男性188例，占62.6％，女性112例，占37.4％。性别、年龄分布情况见表一、表二。

表一

	男	女
	例数	188	112
％	62.6	37.4

表二

	1-16岁	16-30岁	30-45岁	45-60岁	60-75岁
	例数	176	61	19	18	26
％	58.7	20.3	6.3	6	8.7

流行病学，表一显示，男性占62.6％，女性占37.4％，男性患者多于女性。通过表二可见年龄分布，多一半患者是未成年人占58.7％，年龄在1-16岁，由此可见急慢性中耳炎等疾病多发生于儿童及青少年。

②治疗方法：首先清洗外耳道，用3％双氧水清拭，除去脓液及分泌物，对部分脓液量较多的患者，采用负压吸引的方法。其次进行耳浴，取复方甲冰滴耳液3-5滴，滴入患耳，耳屏稍加力，以利药物进入鼓室，约10min，或置入该药的纱条。同时应保持咽鼓管通畅。

③疗效判定标准：

痊愈：临床症状消失，耳内无脓性分泌物，充血消退，干耳。

显效：症状消失，耳道内分泌物较前明显减少，鼓膜充血减轻，无活动性渗出。

无效：用药1周，耳内症状无改变。

④停药标准-疗程为7天。主治医师分别在3天、5天、7天、14天予以详细记录。

a．经主治医师检查，诊断为痊愈者停药。

b．用药后产生副作用，而不能断续用药者停药。

c．症状未见转好者停药(用药7天)。

⑤疗效分析

300例病人，经1疗程治疔中治愈211人，总治愈率为70.4％；显效85人，占28.3％；无效4人，占1.33％，总有效率98％。

急性化脓性中耳炎50例，治愈30例，占60％；显效19例，占38％。

慢性化脓性中耳炎94例，痊愈79例，占84％。显效14例，占14.9％；无效1例，占1％。

卡他性中耳炎116例，痊愈78例，占67％，显效38例，占32.8％。

大泡性鼓膜炎40例，痊愈24例，占60％，显效14例，占35％。(见表三)表三

百分比病种	例数	痊愈	显效	无效	痊愈率％	有效率％
	急性化脓性中耳炎	50	30	19	1	60％	98％
慢性化脓性中耳炎	94	79	14	1	84％	98％
卡他性中耳炎	116	78	38	0	67％	100％
大泡性鼓膜炎	40	24	14	2	60％	95％
合计	300	211	85	4	70.4％(总痊愈率)	98％(总有效率)

注：其中1例慢性中耳炎病人，脓培养为抗酸杆菌，诊断为全身粟粒性肺结核。另3例患者为老年人，其无效原因待进一步分析。

⑥病程分析：

临床观察300例病人，3天痊愈36例，占17.0％，5天治愈119例，占56.4％，7天治愈58例，占26.6％。见表四

表四

例天	痊愈	痊愈率	显效	显效率
	3	36	17.0％	21	24.7％
5	119	56.4％	38	44.7％
7	56	26.6％	26	30.6％
总计	211		85

⑦细菌学检查

发明人随机对30例患者做了细菌字检查，全部病例均在严格无菌操作下收集分泌物进行细菌培养，检出金黄色葡萄球菌9例，家禽葡萄球菌1例。α-溶血性链球菌4例，肺炎链球菌3例，肺炎克雷白氏菌1例，绿脓假单胞菌6例，奇异变形杆菌5例，液化沙雷氏菌1例。见表五

表五

通过对以上30例患者的治疗观察，发现复方甲冰滴耳液对金黄色葡萄球菌，溶血性链球菌，肺炎链球菌，绿脓很单胞菌，奇异变形杆菌等菌种所致的外耳、中耳感染具有较高的抗菌活性。

2．150例临床疗效对照观察

发明人采用复方甲冰滴耳液，复方诺氟沙星滴耳液，新霉素滴耳液分别治疗外耳、中耳的感染进行临床比较。

①临床资料

将150例外耳、中耳感染的门诊及住院病人随机分为A、B、C三组，每组50例。A组：为“复方甲冰滴耳液”治疗组；B组：为“复方诺氟沙星滴耳液”对照组；C组：为“新霉素滴耳液”对照组。

②各组性别及年龄状况：A组，男28例，女22例；B组，男27例，女23例；C组，男29例，女21例。平均男性占56％，女性占44％，男性多于女性。见表六、表七

表六

性别组别	男	女	合计
	A组	28	22	50
B组	27	23	50
C组	29	21	50
％	56％	44％

表七

患者年龄分布如表七。经X²检验，三组年龄构成比无显著性差异。(P＞0.05)，具有可比性。

通过以上各组年龄状况分布表，表明有64％的外耳及中耳感染的病人是儿童或青少年。随机对150例急慢性中耳炎患者做了纯音测听和声阻抗，大部分患者存在听力障碍，提示极早防治尤为重要。

③不同病种分布

见疾病分布表八表八

例数 　　分组疾病种类	A组	B组	C组
	急性化脓性中耳炎	10	9	8
慢性化脓性中耳炎	13	12	11
卡他性中耳炎	13	14	15
大泡性鼓膜炎	6	6	7
外耳道炎	8	9	9
总计	50	50	50

④治疗方法

A组：使用复方甲冰滴耳液。方法同前(②③)。

B组：使用诺氟沙星滴耳液，先用3％的双氧水清除耳道内分泌物，再滴入该药2-3滴，一日三次或用该药纱条置入。

C组：使用新霉素滴耳液，同样用3％双氧水清除耳道内分泌物，再滴入该药2-3滴，一日三次，或使用该药纱条置入。

上述三组，自用药开始详细记录病历，包括观察临床症状，体征及药物不良反应，以对照比较。

⑤疗效标准：(同前)(③④)

⑥治疔结果：见表九表九A、B、C三组总疗效比较

组别	总例数	痊愈	显效	无效	总有效率
	A组	50	23	26	1	98％
B组	50	24	22	4	92％
C组	50	11	23	16	68％

如表九所示：A组(复方甲冰滴耳液)，痊愈23例，显效26例，无效1例，总有效率为98％。B组(复方诺氟沙星滴耳液)，痊愈24例，显效22例，无效4例，总有效率为92％。C组(新霉素滴耳液)痊愈11例，显效23例，无效16例，总有效率68％。

发明人分三种情况进行卡方检验；①A与B组比较中，X2=5.991，P＞0.05，无显著差别。②A与C组比较，X²=12.2033，P＜0.01，差别有显著意义。③B与C组比较，X²=12.0506，P＜0.01，差别有显著意义。

如上结果所示：A组和B组的临床疗效明显高于C组。

经病历统计平均治愈天数：A组为5天。B组为6天。C组＞7天。

3．不良反应。不良反应少见，极个别病人因药物温度过低可出现一过性不适或微痛感，但3-5秒后即可消失。

4．典型病例

例一，张志凡，男，61岁，右耳间歇性流脓三十余年，且伴有听力减退，近日感冒所致流脓加剧且疼痛，曾在附近医院打针、服药、点药均无明显效果，故来我院，检查右耳道有大量粘稠的桨液性分泌物，用3％的双氧水清洁后可见鼓膜高度充血，紧张部大穿孔给予，送脓培养，报告：液化沙雷氏菌生长(药敏卡那霉素、新霉素敏感一均为耳毒性抗菌素)，查血：WBC，13.8×10⁹/L，N，82％，L，18％。拍片诊断为慢性中耳乳突炎。治疗：用3％的双氧水清洁后上“滴耳6号”纱条，并给予“滴耳6号”滴耳液滴耳一日三次，连续治疗三天脓性分泌物明显减少，一周后脓性分泌物消失，鼓膜充血好转，分别于十天、半月、一月后复查未见复发，自觉听力好转。

例二，患儿李梅，女，10岁，右耳间歇性流脓一年余，曾打针、服药、点药均无明显效果，经我们用3％的双氧水清洁后，点“滴耳6号”5天后脓液消失，10天穿孔愈合，随访，未再复发。

例三，王志勇，男，25岁，工人，右耳疼痛，有堵塞感三天，检查鼓膜室正呈高度充血内陷，活动欠佳，诊断为卡他性中耳炎，经用“滴耳6号”5天症状消失，检查鼓膜完整，充血消失，活动良好，听力曾为传导性耳聋，治愈后听力恢复正常。

例四，孙××，女，54岁，慢性化脓性中耳炎20余年，反复流脓，感冒2天复发，见鼓膜紧张部大穿孔，桨液脓性分泌物+++，给予负压吸引后，用3％的双氧水清洗后，置入甲冰纱条，次日换药，分泌物明显减少，3％的双氧水清洁后上药，第三日，脓性分泌物消失，鼓室粘膜红肿，同法换药一日一次，六天后，耳内分泌物消失鼓粘膜红肿消退，干耳。

例五，刘×，女，7岁，左耳流脓2天来诊，检查左耳道大量桨液脓性分泌物，3％的双氧水清洁后见鼓膜表面弥烂，未见穿孔，置入环丙纱条，两日症状无改变，改用甲冰纱条24小时后分泌物完全消失，一日上药一次，三次鼓膜完全恢复正常。由上可见：

1．本发明所述的复方甲冰滴耳液是以中药为主西药为辅的复方制剂。处方组成科学合理，制剂稳定，临床应用疗效显著，显示了祖国中药与现代西药合理配伍的优越性，在研究开发具有我国特色的新制剂方面做了有益的尝试。

2．本发明所述的复方甲冰滴耳液组成，药物间有协同作用，具有较强的抗菌活性和较广的抗菌谱，不仅有广泛的适应症，而且有效率高。对耳科的急、慢性化脓性中耳炎等疾病治愈率达70.4％，总有效率达98％，平均治愈天数为5天。通过临床疗效对比观察如表九所示，A组和B组明显优于C组，P＜0.01有显著意义。证明该药为耳科疾患的良好制剂。

3．目前治疗耳科感染药物种类繁多，溶液剂、甘油剂、醇制剂等均分别存在穿透力差，局部刺激性强等缺点。有些药物还有一定的毒性反应，如酰胺醇类、氨基糖甙类的滴耳液可造成听力障碍。环丙沙星滴耳液，一支二三十元，价格昂贵，老百姓难以接受。本发明所述的复方甲冰滴耳液采用中西药物加复合溶媒制得，既增强了穿透力又延长了该药的作用时间，同时减少了不良反应，且价格便宜。这些都是其他药物所不能比拟的。

4．①本发明所述的复方甲冰滴耳液根据药物组成分析，对细菌不易产生耐药性，但有待于今后临床进一步验证。②在临床观察中发现该药能使一些耳鸣及听力下降的病人症状得到明显缓解，甚至恢复听力，也有待于进一步探讨其机理。③该制剂在制备过程中缺乏现代化设备，待筹备资金购置，进快完善，以提高制剂质量。④极个别患者产生一过性不适或微痛感，有待进一步改进。

Claims (3)

1、一种复方甲冰滴耳液，其特征在于该滴耳液是由下列重量份数的组分制成：

4-6份冰片∶8-12份苦参∶2-5份细辛∶0.2-3份甲硝唑。

2、权利要求1所述的复方甲冰滴耳液，其中各组份的重量份数比例为：5份冰片∶10份苦参∶3份细辛∶1份甲硝唑。

3、如权利要求1-2所述的复方甲冰滴耳液制备方法，其特征是包括：将苦参粗粉加两倍量水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎煮液，冷处静置12小时，过滤，得滤液，将此滤液浓缩至每mL相当于原生药一克，得甲液；将细辛粗粉按渗漉法用60％乙醇作溶媒浸渍24h，以每分钟3mL速度渗漉至漉液规定量，使每100mL相当于原生药10克的渗漉液，过滤除杂质，并加入冰片，混合溶解均匀得乙液；将甲硝唑加水溶解得药液，过滤、调pH4.5～6.0、得丙液，每100mL含0.2克甲硝唑；将甲、乙、丙三液按上述比例混合并加入丙三醇，搅拌均匀，用稀盐酸调pH，使成淡绿色澄明液体，检测合格后，按无菌操作法分装于10mL灭菌滴耳瓶中，封口、包装即得。