一种盐酸莫西沙星滴耳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种治疗耳部感染的外用药物及其制备方法。
背景技术
莫西沙星为8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药,其不仅具有氟喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的活性,而且其C-7位氮双环结构加强了抗革兰氏阳性菌的作用,其中8位的甲氧基增强了对厌氧菌的抗菌活性,同时使得光毒性和细胞毒性降至最低限度。莫西沙星对链球菌的活性是左氧氟沙星和环丙沙星的4~64倍,对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌活性是左氧氟沙星的4~8倍,是环丙沙星的8~16倍。由于具有抗菌谱广,抗菌活性强,不良反应小,几乎无光毒性等优点,莫西沙星的片剂和注射剂型在临床上得到广泛应用,国内外将其用于治疗社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、泌尿感染、系发行腹膜炎等,均取得了良好疗效。
除了口服剂型和注射剂型之外,关于莫西沙星外用剂型的研究也正在深入开展中。研究者用0.5%莫西沙星滴眼液治疗实验性金黄色葡萄球菌角膜炎,疗效优于左氧氟沙星和环丙沙星。国内有学者研究了莫西沙星凝胶剂用于治疗皮肤感染,或者制成滴鼻剂用于治疗细菌性鼻炎、鼻窦炎。
耳道感染特别是中耳炎不仅是由单纯需氧菌或厌氧菌所致,在很多情况下是混合感染。莫西沙星对葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌的活性是环丙沙星和氧氟沙星的2~16倍,对厌氧菌的抗菌活性与甲硝唑相当。因此其抗菌谱更广,抗菌效力更强,尤其适用于需氧菌和厌氧菌混合感染所致的中耳炎的治疗。
随着研究深入,科研人员发现,中耳炎常常伴有脓液或分泌液的产生,中耳炎患处表面活性物质的减少以及组成改变与分泌性中耳炎具有密切的联系。目前临床常用的促表面活性物质药物为氨溴索,可促进咽鼓管和中耳黏膜类表面活性物质的合成与分泌,不仅可改变分泌性中耳炎咽鼓管的开张压力,改善通气,还可调整黏液纤毛转运体统中粘液毯溶液层和凝胶层的比例,加速黏液纤毛的运输,促进中耳炎分泌物的排出,从病因上治疗;此外,氨溴索还能抑制免疫反应,抗氧化作用,清除自由基对黏膜的损害,减轻炎症,从而提高中耳炎的治疗效果。
布地奈德是一种长效糖皮质激素,其生物学效应是通过与人体细胞浆内的糖皮质激素受体结合来实现的。布地奈德对受体具有高亲和力,在黏膜部位可以聚集高浓度药物,黏稠度大,在局部滞留时间长,全身生物利用率低,可以避免全身使用糖皮质激素的不良反应。布地奈德还可减缓黏膜的炎性反应及免疫抑制作用,有效地促进咽鼓管黏膜上皮功能的恢复,促进中耳积液排出。
研究表明,氟喹诺酮类药物的全身吸收对16岁以下人群的骨骼发育有所影响。考虑到中耳炎多发于儿童和青少年,所以理应考虑局部用药,提高安全性。凝胶剂具有增加生物利用度,避免全身吸收而减少不良反应的特点。但是普通凝胶剂虽然能延长药物的作用时间,增加疗效,但具有分剂量不准确、粘度较大、给药不方便、患者顺应性差等缺陷。“即型凝胶剂”不同于传统的亲水凝胶,通常为低粘度的高分子溶液剂,利用高分子材料对外界刺激的响应,使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程。故其以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成粘度急剧增加的凝胶状态,从而使药物快速释放,药物作用和滞留时间更加延长,生物粘附性好,生物利用度高;还可进一步减少用量,避免不良反应发生;同时,该制剂的优势还克服了普通凝胶在使用中缺乏良好铺展性、剂量不易控制的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方莫西沙星的滴耳剂,其包含有盐酸莫西沙星、布地奈德以及氨溴索的药物成分,能起到强力抵抗多种细菌或真菌,抗炎抗过敏,促进分泌物排出和吸除脓液等的协同治疗作用,同时发挥了其作为即型凝胶滴剂原位粘附的优点,便于准确控制药液使用量,提高生物利用度,克服了临床应用的普通滴耳液的抗菌谱窄,治疗效果不佳;药液粘附性差,容易损失,生物利用度低等缺点。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星的滴耳剂,其特征在于,包含有盐酸莫西沙星,布地奈德,氨溴索,以及药学上可接受的辅料。
优选地,本发明滴耳剂含有下列重量百分比的药物:
盐酸莫西沙 0.3%~1.0%
布地奈德 0.05%~0.1%
氨溴索 0.2%~0.5%。
为更好地实现滴耳剂的“即型”功能,所述“辅料”当中,优选卡波姆作为凝胶基质。
所述“辅料”当中,除了卡波姆之外,还加入中和剂三乙醇胺和稠度调节剂聚乙二醇。
为精确实现滴耳剂的“即型”功能,卡波姆的型号优选为卡波姆-941;聚乙二醇优选为重均分子量为2000的“聚乙二醇2K”,并且,卡波姆-941:聚乙二醇2K的重量比为1: 0.8~1.5;更进一步优选地,卡波姆-941:聚乙二醇2K的重量比为1: 1.2。
作为本发明滴耳剂的一个优选的处方,其含有如下重量比的各组分:
盐酸莫西沙星 0.3%~0.5%
布地奈德 0.05%~0.08%
氨溴索 0.2%~0.3%
卡波姆-941 0.5%~1.0%
聚乙二醇2K 0.4%~1.5%
三乙醇胺 0.4%~0.6%
冰片 0.2%~0.3%
薄荷醇 0.2%~0.3%
甘油 25%~30%
2.5%硼砂溶液适量,调pH值5.0~5.5;
余量为注射用水。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述滴耳剂的方法,以制备上述优选处方的滴耳剂的方法为例,其包含如下步骤:
(1)将聚乙二醇2K溶解于适量的注射用水中,备用;
(2)将卡波姆-941撒布在甘油表面,用研磨法使卡波姆和甘油充分浸润完全,加适量注射用水研磨至细腻状,再加入注射用水,使之充分溶胀;在搅拌条件下,将卡波姆的混合液缓慢地加入到聚乙二醇水溶液中,充分搅拌均匀,得到胶体溶液A;
(3)将盐酸莫西沙星溶解于适量注射用水中,将布地奈德和氨溴索溶解于适量甘油中,两者混合,充分搅拌均匀,得到药物溶液B;
(4)将药物溶液B缓慢加入到胶体溶液A中,充分搅拌均匀后,再在搅拌条件下加入处方量的三乙醇胺,调节pH至4.5~4.8,充分搅拌使其混合均匀;
(5)采用2.5%硼砂溶液调节pH值至5.0~5.5,补加注射用水至全量;
(6)微孔滤膜抽滤,将上述抽滤后的液体进行含量测定,合格后,进行灌装即得滴耳剂。
本发明提供的复方盐酸莫西沙星即型凝胶滴耳剂可用作在制备治疗中耳炎、外耳道炎或者鼓膜炎的药物中的用途,特别是适用于由肺炎球菌、流感嗜血杆菌或者金黄色葡萄球菌引起的“中耳炎、外耳道炎或者鼓膜炎”的治疗。
在本发明技术方案的探索过程中,如何运用卡波姆实现滴耳液的“即型”变化,也就是如何使原本流动性好的滴耳液在进入耳部患处时,能够“原位”形成凝胶态,是一个很难解决的技术难点。发明人巧妙地利用了耳部炎症的pH值碱性环境的特点以及卡波姆胶体液在不同pH值下黏度变化的特性,能够实现在制备该滴耳液时保持高分子溶液状态,而当该滴耳液进入耳道,作用于碱性炎症部位时,其pH值由弱酸性向中性甚至弱碱性过渡,导致滴耳液由溶液态向凝胶半固体态的转变。当然,这其中必须选用合适的卡波姆型号,因为卡波姆的型号不同,其粘度和用途也有差别。发明人在研发过程中,针对不同型号和不同含量的卡波姆使用进行过多番尝试,仍不能令人满意地实现本发明目的。例如,如果使用卡波姆-934或卡波姆-940,在制备滴眼液时则会碰到棘手问题:要么浓度稍高一些,使得制备滴眼液时已成为半固体;要么浓度偏小,在pH值中和时,不能实现黏度的增加而由溶液态转变为凝胶态。经过不懈努力,发明人惊喜地发现,A)运用卡波姆-941和稠度调节剂聚乙二醇2K的适当重量比的组合,同时B)在具体混合操作时,确保是将卡波姆的混合液缓慢地加入聚乙二醇溶液中,即可实现即型凝胶滴耳剂的使用特性。发明人通过多次试验发现,如果混合加料顺序颠倒,则起不到“即型”效果。发明人推测其机制可能是:在制备滴眼液的弱酸性条件下,先前溶液状态的聚乙二醇2K,使得加入的卡波姆-941更为均匀地分散在聚乙二醇溶液中,利于形成胶体溶液;当pH升高至中性甚至弱碱性时,卡波姆分子在收缩并增加黏度的同时,使得其吸附的聚乙二醇分子具有一同连带着析出溶液的趋势,进一步加大了粘稠度,从而实现了向凝胶半固体状的转变,提高了在耳部患处的生物粘附性。值得注意的是,优选卡波姆-941:聚乙二醇2K的重量比为1:1.2时,原位形成凝胶的效果最佳。
本发明带来的有益技术效果为:
(1)组方配置科学合理。中耳炎往往是由多种类细菌(包括真菌)等的混合感染所致,极有可能伴有脓液、分泌液、伤口破损、炎症等一系列复杂情况,如果采用单一的普通抗生素治疗,往往束手无策,疗效不佳。莫西沙星的抗菌谱广,抗菌效力强,厌氧菌的活性是环丙沙星和氧氟沙星的2~16倍,对厌氧菌的抗菌活性与甲硝唑相当,特别适用于需氧菌和厌氧菌混合感染所致的中耳炎的治疗。在莫西沙星强力抗菌的基础上,布地奈德和氨溴索还发挥了改善创面外观、加速辅助治疗的作用,也即布地奈德在黏膜部位可以聚集高浓度的药物,黏稠度大,在局部滞留时间长,全身生物利用率低,可以避免全身使用糖皮质激素的不良影响。布地奈德还可减缓黏膜的炎性反应和免疫抑制作用,对感染性和非感染性炎症均能起到抗炎止痒抗过敏的作用,还能有效促进咽鼓管黏膜上皮功能的恢复,促进中耳积液排出。氨溴索可以改善中耳炎咽鼓管的开张压力,加速黏液纤毛的运输,促进中耳分泌物的排出,从病因上治疗,改善患者耳痛耳闷的症状。
(2)除了主药成分之外,其他辅料的运用还巧妙地带来了多种协同功效:A)例如,甘油的加入不仅作为等渗调节剂,还有助于布地奈德和氨溴索的溶解,并能对耳黏膜起保护作用,并使制剂保有一定张力和粘性。B)弱碱性的硼酸作为pH调节剂,能使得本发明的高分子溶液pH保持在5.0~5.5,其同时作为一种弱防腐剂,对细菌和真菌有弱的抑制作用,刺激性小,用于治疗细菌和真菌感染。C)冰片具有耐氧和镇痛作用,局部应用对感觉神经有轻微刺激,有一定的止痛及防腐的作用。D)另外,加入薄荷醇可驱风,能使皮肤和粘膜产生清凉感,减轻不适和疼痛。值得注意的是,薄荷醇和冰片还能形成透皮吸收促进剂的组合,大大增加了上述药物的吸收速率,增加生物利用度。
(3)本发明利用卡波姆随环境pH值改变而发生粘度的急剧变化的特点,根据中耳炎炎症部位分泌液的碱性环境,创造性地制备了pH值敏感型的即型耳用凝胶剂。研究表明,卡波姆的水分散体pH值为酸性,通常用三乙醇胺调节,便于形成胶体溶液,卡波姆的粘度随pH不同而改变,其中,pH为6~12时较粘稠,pH8左右时粘度达到峰值。本发明的即型滴耳剂其本身的pH值在5~6之间,不仅有利于制剂的稳定性,更重要的是,当其遭遇到中耳炎炎症部位分泌物产生的碱性环境(例如,发炎时局部pH值多在7~8,甚至达到pH9)后,酸碱中和,使得卡波姆液的粘度急剧增加,促使药液转变为凝胶态,该亲水性凝胶良好的生物吸附性既能使药物快速释放于患处,产生持久功效,而且能吸收患处渗出的组织液,皮肤黏膜的耦合效果好,十分适用于中耳炎的治疗。
(4)本品为直接使用并接触患部的即型凝胶滴耳剂,属局部用药,在耳漏和中耳粘膜中可以高浓度杀菌,减少全身用药的毒副作用,质量稳定,刺激性小,使用方便,药效显著,患者顺应性好。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。应当说明的是,以下所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围。
实施例1
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.3%
布地奈德 0.05%
氨溴索 0.2%
卡波姆-941 0.5%
聚乙二醇2K 0.4%
三乙醇胺 0.4%
冰片 0.2%
薄荷醇 0.2%
甘油 25%
2.5%硼砂溶液适量,调pH值5.0~5.5;
余量为注射用水。
制备方法:以下各物料按处方量投料
(1)将聚乙二醇2K溶解于适量的注射用水中,备用;
(2)将卡波姆-941撒布在甘油表面,用研磨法使卡波姆和甘油充分浸润完全,加适量注射用水研磨至细腻状,再加入注射用水,使之充分溶胀;在搅拌条件下,将卡波姆的混合液缓慢地加入到聚乙二醇水溶液中,充分搅拌均匀,得到胶体溶液A;
(3)将盐酸莫西沙星溶解于适量注射用水中,将布地奈德和氨溴索溶解于适量甘油中,两者混合,充分搅拌均匀,得到药物溶液B;
(4)将药物溶液B缓慢加入到胶体溶液A中,充分搅拌均匀后,再在搅拌条件下加入处方量的三乙醇胺,调节pH至4.5~4.8,充分搅拌使其混合均匀;
(5)采用2.5%硼砂溶液调节pH值至5.0~5.5,补加注射用水至全量;
(6)微孔滤膜抽滤,将上述抽滤后的液体进行含量测定,合格后,进行灌装即得滴耳剂。
实施例2
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.5%
布地奈德 0.08%
氨溴索 0.3%
卡波姆-941 1.0%
聚乙二醇2K 1.5%
三乙醇胺 0.6%
冰片 0.3%
薄荷醇 0.3%
甘油 30%
2.5%硼砂溶液适量,调pH值5.0~5.5;
余量为注射用水。
制备方法:以下各物料按处方量投料
(1)将聚乙二醇2K溶解于适量的注射用水中,备用;
(2)将卡波姆-941撒布在甘油表面,用研磨法使卡波姆和甘油充分浸润完全,加适量注射用水研磨至细腻状,再加入注射用水,使之充分溶胀;在搅拌条件下,将卡波姆的混合液缓慢地加入到聚乙二醇水溶液中,充分搅拌均匀,得到胶体溶液A;
(3)将盐酸莫西沙星溶解于适量注射用水中,将布地奈德和氨溴索溶解于适量甘油中,两者混合,充分搅拌均匀,得到药物溶液B;
(4)将药物溶液B缓慢加入到胶体溶液A中,充分搅拌均匀后,再在搅拌条件下加入处方量的三乙醇胺,调节pH至4.5~4.8,充分搅拌使其混合均匀;
(5)采用2.5%硼砂溶液调节pH值至5.0~5.5,补加注射用水至全量;
(6)微孔滤膜抽滤,将上述抽滤后的液体进行含量测定,合格后,进行灌装即得滴耳剂。
实施例3
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.4%
布地奈德 0.06%
氨溴索 0.2%
卡波姆-941 0.8%
聚乙二醇2K 1.0%
三乙醇胺 0.5%
冰片 0.3%
薄荷醇 0.3%
甘油 28%
2.5%硼砂溶液适量,调pH值5.0~5.5;
余量为注射用水。
制备方法:以下各物料按处方量投料
(1)将聚乙二醇2K溶解于适量的注射用水中,备用;
(2)将卡波姆-941撒布在甘油表面,用研磨法使卡波姆和甘油充分浸润完全,加适量注射用水研磨至细腻状,再加入注射用水,使之充分溶胀;在搅拌条件下,将卡波姆的混合液缓慢地加入到聚乙二醇水溶液中,充分搅拌均匀,得到胶体溶液A;
(3)将盐酸莫西沙星溶解于适量注射用水中,将布地奈德和氨溴索溶解于适量甘油中,两者混合,充分搅拌均匀,得到药物溶液B;
(4)将药物溶液B缓慢加入到胶体溶液A中,充分搅拌均匀后,再在搅拌条件下加入处方量的三乙醇胺,调节pH至4.5~4.8,充分搅拌使其混合均匀;
(5)采用2.5%硼砂溶液调节pH值至5.0~5.5,补加注射用水至全量;
(6)微孔滤膜抽滤,将上述抽滤后的液体进行含量测定,合格后,进行灌装即得滴耳剂。
实施例4 对比实施例1 氧氟沙星滴耳液的制备
处方如下:
氧氟沙星 0.4g
甘油 25mL
加注射用水至 100mL
制备方法:将盐酸莫西沙星溶于适量注射用水中,加入甘油搅拌均匀,补加注射用水至全量100mL,100℃流通蒸汽灭菌,放冷至室温。
实施例5 对比实施例2 莫西沙星滴耳液的制备
处方如下:
盐酸莫西沙星 0.4g
甘油 25mL
加注射用水至 100mL
制备方法:将盐酸莫西沙星溶于适量注射用水中,加入甘油搅拌均匀,补加注射用水至全量100mL,100℃流通蒸汽灭菌,放冷至室温。
实施例6 理化试验和药效试验
本发明的滴耳剂为淡黄色澄明液体。
pH测定:取样品5g,加蒸馏水25mL稀释后测定pH值为5~6之间,符合滴耳剂弱酸性的要求。
离心试验:取样品10个,将该滴耳剂装入带刻度的离心试管中,以转速2500r/min离心30min,该滴耳剂无分层和产生非均相的情况。
耐寒性和耐热性试验:取样品10g,装入避光塑料瓶中加盖,分别置于-10℃冰箱24h,以及55℃干燥箱6h,该滴耳剂无分层和产生非均相的情况。
稳定性观察:
A)热加速试验 将3批塑料瓶包装的样品在温度(40±2)℃,相对湿度(20±2)%条件下,放置6个月,在试验期间第1,2,3,6个月末各抽查一次,考察样品的外观色泽,pH,含量指标,结果表明,3个月期间各项指标均符合要求。
B)光加速试验 将3批样品置于透明的玻璃瓶中,在强光(4500±500)Lx照射下放置10天,于第5,10天分别取样测定并与0天的数据进行比较,结果表明,强光下本品的色泽、pH、含量均无明显变化。
C)留样观察 将3批受试样品检查外观、pH及含量后,于室温下放置,每3个月抽查一次,放置6个月后观察,结果表明,其外观、pH及含量均无明显变化。
皮肤刺激试验:将白色家兔于给药前24小时,背部两侧去毛,但不损伤皮肤。试验时取本发明滴耳剂2mL及生理盐水2mL分别滴于消毒纸上,贴于家兔左侧及右侧背部,用一层油纸及两层纱布覆盖,用胶布封闭,分别于30min,60min,24h,48h检查该药对家兔皮肤的刺激反应,结果家兔皮肤均无红斑及水肿,说明滴耳剂对皮肤没有刺激性。
体外抗菌试验
采用打孔法观察本发明的制剂对中耳炎常见致病菌肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌的抑制作用。取细菌含量为1*10-6个/mL的肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌0.1mL加入血琼脂平板,并使其均匀分布在培养基表面。用直径为6mm的打孔器在平板上打孔并取出孔内琼脂、在孔中分别加入试验药物滴耳剂,即实施例1至实施例3各1mL,放37℃培养基24h。各组的抑菌作用见表1。
打孔法抑菌作用的判断标准:无抑菌环为无效,抑菌环≤16mm为低效,抑菌环17~26为中效,抑菌环≥27mm为高效。
结果显示:本发明滴耳剂对中耳炎的常见致病菌如肺炎球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌均有很好的杀菌活性。
本发明滴耳剂的药效学试验(家兔中耳炎模型的治疗):
A)混合菌液的制备
将4℃保存的金黄色葡萄球菌,肺炎球菌,流感嗜血杆菌于试验前2天接种于斜面营养琼脂培养基上,37℃培养24h,挑取少许菌落接种于营养肉汤中, 37℃培养24h。试验前用0.9%氯化钠注射液将各菌液稀释至20~25*109 个/mL,再用10%胃膜素稀释50%后混合,即可使用。
B)家兔中耳炎模型的建立
将24只家兔适应性喂养一周,然后将其进行耳缘静脉注射麻醉剂后,借助耳镜作鼓膜穿刺术,每耳注射混合菌液0.4mL,单笼喂养,次日复查各动物耳内均有脓性分泌物出现。
C)实验治疗
将感染的家兔随机分为4组,也即空白对照组,氧氟沙星对照组,莫西沙星对照组,本发明滴耳剂组(实施例3),每组家兔6只。空白对照组不给任何药物治疗,氧氟沙星对照组给予氧氟沙星滴耳液(对比例1,浓度4mg/mL),每次每耳0.5mL,每天3次,莫西沙星对照组给予莫西沙星滴耳液(对比例2,浓度4mg/mL),每次每耳0.5mL,每天3次,本发明滴耳剂组给予实施例3滴耳剂(浓度4mg/mL),治疗一周,对各组动物耳道进行初步的疗效评估,评价标准为:“显效”标准为动物活泼,运动自如,摄食正常,耳内清洁干燥,无脓性分泌物,在耳镜下观察无明显异常;“有效”标准为动物较活泼,尚能摄食,外耳道较干燥有结痂,耳镜下观察内耳道内仍有少量的脓性分泌物,无效标准为外耳道继续溢脓,动物有偏头,动作迟缓,懒动等不健康表现。然后,用空气栓塞处死动物,按外耳轮廓取中耳剂内耳部分送病理检查。
建立中耳炎家兔模型后,第1天动物摄食明显减少,倦卧,反应淡漠,用药组治疗后次日试验动物开始好转,逐渐恢复;空白对照组恢复较差,其中还有因中耳炎引起的偏头现象。各组动物治疗一周后的疗效见表2。
本发明滴耳剂组的显效率为100%,高于莫西沙星对照组83%,和氧氟沙星对照组66.7%。
各组家兔中耳及内耳部分病理检查结果显示:感染中耳炎后未做任何治疗的空白对照组家兔上皮细胞明显重度增生,上皮下慢性炎症细胞浸润,软骨外侧有脓肿形成,上皮表面有少量结痂形成。莫西沙星对照组的家兔上皮细胞和耵聆腺增生不明显。氧氟沙星对照组家兔上皮细胞和耵聆腺轻度增生。本发明滴耳剂组的家兔上皮细胞和耵聆腺几乎无增生现象。此外,根据上表的疗效试验数据,以及治疗家兔中耳炎过程中,其上皮细胞的增生和脓液分泌物的情况,可以发现,本发明在治疗中耳炎方面具有显著优势,是一个极富潜力的耳用制剂。