CN101129385A - 含加替沙星和依碳酸氯替泼诺的眼用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有氯替泼诺和加替沙星的混悬水溶液眼用组合物及其制作方法，该组合物特征是含有：(a)氯替泼诺及其盐，粒径在50微米以下，含量0.2％～2％；(b)加替沙星及其盐，含量0.2％～1％；(c)一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量0.5～2.5％；(d)其余为眼用赋形剂。制作方法的特征为将依碳酸氯替泼经微粉化至粒径在50微米以下，并经无菌处理，与加替沙星、非离子聚合物及其他的眼用辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。该组合物的用途是用于制备治疗和预防眼部炎症和眼部细菌性感染的药品。
Description
技术领域
本发明属于医药卫生技术领域，涉及一种眼用组合物及其制备方法，尤其涉及一种治疗和预防眼部炎症和眼部感染的含有加替沙星和依碳酸氯替泼诺的眼用组合物及其制作方法。
背景技术
依碳酸氯替泼诺为一种新型的糖皮质激素类药物，对减轻眼部红肿作用明显，对眼部各种炎症和季节性过敏性结膜炎疗效显著，且无类固醇类药物常见的眼内压升高的不良反应。其抗炎作用强，为地塞米松的1.5倍；和泼尼松龙相比，氯替泼诺用于眼睛后，迅速代谢为无活性的产物，所以此类药物在抗炎的同时，也降低了系统毒性。和醋酸氢化泼尼松相比抗炎活性稍弱，但氯替泼诺在眼压升高的副作用方面则比醋酸氢化泼尼松要安全的多。
加替沙星是人工合成的第四代氟喹诺酮类药物。与其它氟喹诺酮相似，它具有抗菌谱广、药物动力学特性优越、安全性良好等优点。加替沙星滴眼液主要用于治疗敏感菌株引起的细菌性结膜炎。临床研究资料说明，本品对细菌性结膜炎的治愈率为77％，对衣原体引起的眼病的治愈率高达92％。
类固醇激素类药物与抗生素联合使用，用于治疗和预防眼部炎症和眼部感染已有很多产品上市，作用机理是抗生素可以防治眼前房细菌感染，激素类药物对眼部各种原因引起的炎症和变态反应疾病均有治疗作用，其复方制剂在临床上可清除引起感染的病原菌，同时减轻炎症反应。如上市的硫酸庆大霉素/氟米龙滴眼液、庆大霉素/醋酸泼尼松龙眼用混悬液、醋酸泼尼松龙/硫酸新霉素/多粘菌素眼用混悬液、妥布霉素与地塞米松滴眼液、硫酸新霉素/地塞米松磷酸钠滴眼液等。
依碳酸氯替泼诺与氨基糖甙类抗生素妥布霉素联合应用做为滴眼液已在商业上应用，但到目前为止，还没有含有加替沙星和氯替泼诺联合做为混悬水溶液眼用组合物的满意且稳定处方报道。依碳酸氯替泼诺因在水中溶解度很小，因此，获得稳定的眼用乳剂必须通过实验进行研究。
发明内容
众所周知，混悬水溶液眼用组合物存在的问题是稳定性的问题，如易沉降、结块。加入助悬剂，可以使用沉降变慢，一般而言，使用较高含量的的助悬剂可解决这个问题。对于结块问题，一般通过筛选合适的表面活性剂。
本发明人通过实验发现，加替沙星和氯替泼诺组合在一起的混悬水溶液，属于非絮凝状态的混悬液，沉降后再混悬性能不好。为了获得理想的再混悬性能，使用1.0～2.5％低含量的水溶性非离子聚合物及0.02％～1.5％的选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧酯的表面活性剂，我们获得了基本满意且稳定的加替沙星和氯替泼诺混悬水溶液眼用组合物处方。
本发明提供一种混悬水溶液的眼用组合物，其特征是该组合物含有：
(a)氯替泼诺或氯替泼诺的盐，粒径在50微米以下，含量0.2％～2％；
(b)加替沙星或加替沙星的盐，含量0.2％～1％；
(c)一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量0.5～2.5％；
(d)一种或多种表面活性剂，含量0.02～1.5％；
(e)其余为眼用辅助剂及纯化水；
均为重量体积比。
所述的盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐等。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，应符合《2005中国药典》所收载的纯化水标准。
优选的，氯替泼诺的盐指的是依碳酸氯替泼诺，含量为0.5％；加替沙星的用量为0.3％，均为重量体积比。
优选的，非离子聚合物选自聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、或玻璃酸钠。
优选的，表面活性剂选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、或硬脂酸聚烃氧酯；用量为0.05～1.0％，重量体积比。
所述眼用辅助剂包括：缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。本领域普通技术人员可以根据公知常识选择。
本发明还提供所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法，其特征是，将依碳酸氯替泼经微粉化至粒径在50微米以下，并经无菌处理，与加替沙星、非离子聚合物及其他的眼用辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。
以下对所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法进行详细的描述。
一、依碳酸氯替泼诺微粉化
优选的，所述的依碳酸氯替泼诺微粉化可采用下面两种方法：
第一种方法：取依碳酸氯替泼诺1份，溶于60℃左右的二甲基甲酰胺3份中，迅速保温抽滤，滤液一次倾入10℃以下的蒸馏水反复洗涤，随之剧烈搅拌，搅拌速度为每分钟220～250转，继续搅拌30分钟，过滤，微晶用蒸馏水反复洗涤，105℃真空干燥，得到粒径5微米以下的约占95％，10微米以下的约占99％以上，10微米以上基本上没有的微粉化依碳酸氯替泼诺。
第二种方法：使用气流粉碎机(BMP-50)将依碳酸氯替泼诺微粉化，得到粒径5微米以下的约占60％，10微米以下的约占90％，20微米以下的约占99％以上，基本上没有粒径20微米以上的微粉化依碳酸氯替泼诺。
以上两方法均可得到符合眼用混悬液粒度要求的依碳酸氯替泼诺。
优选的，对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理。无菌化处理可采用105～140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。
因为依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液加热可导致依碳酸氯替泼诺凝聚，无法采用最终加热灭菌的方法进行除菌，因此需对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理。实验发现，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用105～140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。对于含有杀菌成分防腐剂的依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用105～140℃干热的方法，当然也可以采用环氧乙烷灭菌的方法进行无菌化处理。对于不含防腐剂的依碳酸氯替泼诺和加替沙星的眼用混悬液，微粉化依碳酸氯替泼诺可采用环氧乙烷灭菌的方法进行较为彻底的灭菌。
二、助悬剂
本发明使用一种或多种非离子聚合物做为助悬剂。常用的助悬剂如卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇等。助悬剂的作用是增加混悬剂中分散介质的粘度，从而降低药物微粒的沉降速度，又能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒间互相聚集或结晶的转型，增加混悬剂的稳定性。
通过实验发现，使用卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物做为助悬剂时，混悬液的微粒在室温放置1个月后微粒发生凝聚，并且很难进行再混悬。聚维酮和聚乙烯醇能使用粒度保持稳定。实验结果如表1和表2：
表1不同含量聚维酮K-90实验样品处方
| 处方 | FD001 | FD002 | FD003 | FD004 | FD005 | FD006 | FD007 | FD008 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 加替沙星 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 聚维酮K-90 | 0.5 | 1.0 | 1.2 | 1.5 | 1.8 | 2.0 | 2.5 | 3.0 |
| 甘油 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 聚山梨酯80 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入聚山梨酯80使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵溶液，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装至无菌的塑料滴眼瓶中。
表2不同含量聚维酮K-90实验结果
| 处方 | FD001 | FD002 | FD003 | FD004 | FD005 | FD006 | FD007 | FD008 |
| 0天沉降体积比 | 不合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 0天粒度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 0天再混悬性 | 42次 | 61次 | 68次 | 79次 | 95次 | 113次 | 169次 | 214次 |
| 室温放置30天沉降体积比 | 不合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置30天粒度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置30天再混悬性 | 44次 | 60次 | 72次 | 85次 | 92次 | 124次 | 175次 | 205次 |
| 室温放置60天沉降体积比 | 不合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 60天粒度 | ||||||||
| 室温放置60天再混悬性 | 47次 | 68次 | 72次 | 83次 | 94次 | 111次 | 174次 | 210次 |
沉降体积比按中国药典方法测定，大于0.9为合格。
粒度，未检出大于50微米微粒为合格。
再混悬性，缓缓旋转至混匀所需次数。
由于使用3.0％的聚维酮K-90再混悬需要达200次，混悬液难于再混悬，因此使用2.5％以下的聚维酮K-90是可行的。从沉降速度看，1.0％以上的沉降速度是可行的，因此选择1.0％～2.5％的聚维酮K-90可以取得较好的效果。
三、表面活性剂
混悬剂中加入表面活性剂，微粒可吸附表面活性剂而形成强亲水性的界面，可阻止微粒聚集而达到稳定的效果。可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等，如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等。从实验结果看，吐温、卖泽类、泰洛沙姆、泊洛沙姆都适合用于本混悬液。
实验结果：分别取依碳酸氯替泼诺，加水，加入表面活性剂进行润湿，润湿浓度及试验品配方见表3和表4：
表3不同含量表面活性剂润湿浓度实验结果
| 表面活性剂 | 聚山梨酯80 | 泰洛沙姆 | 泊洛沙姆407 | 硬脂酸聚烃氧40酯 |
| 润湿浓度 | 0.03％ | 0.04％ | 0.02％ | 0.04％ |
表4不同含量表面活性剂润实验样品处方
| 处方 | FD007 | FD008 | FD009 | FD010 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 加替沙星 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 聚维酮K-90 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 |
| 甘油 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 聚山梨酯80 | 0.03 | - | - | - |
| 泰洛沙姆 | - | 0.04 | - | - |
| 泊洛沙姆407 | - | - | 0.02 | - |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | - | - | - | 0.04 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵溶液，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装至无菌的塑料滴眼瓶中。
不同含量表面活性剂润实验筛选结果见表5。
表5不同含量表面活性剂润实验筛选结果
| 处方 | FD007 | FD008 | FD009 | FD010 |
| 0天沉降体积比 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 0天粒度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 0天再混悬性 | 73次 | 75次 | 70次 | 73次 |
| 室温放置30天沉降体积比 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置30天粒度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置30天再混悬性 | 76次 | 78次 | 78次 | 74次 |
| 室温放置60天沉降体积比 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置60天粒度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 室温放置60天再混悬性 | 77次 | 72次 | 79次 | 81次 |
由表5可以看出，表面活性使用能够润湿浓度以上的浓度，可保证本品的粒度合格。
四、眼用辅助剂
混悬型眼用制剂还可以含有缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。
缓冲剂可以是任意化合物，只要它们能够把滴眼液调节到生理可接收的pH值；但是，优选在其剂量对活体不具有副作用的化合物。缓冲剂的例子有柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液和氨基酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。
如果组合物的渗透压低于泪液的渗透压，可使用等渗剂进行调整，包括糖类、多元醇类、盐类等。糖类如山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，多元醇类如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及盐类如氯化钠、氯化钾等。
对于多剂量的眼用制剂，可加入防腐剂，例子包括季铵盐如苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、醋酸洗必泰等，还有一些眼科在使用的低毒防腐剂：如阿来西定、myristamidopropyl dimethylamine、polyuaternium-1。
增稠剂可增加使用的舒适度，同时延长在药物在眼内的停留时间，这类物质如聚乙烯醇、玻璃酸及其盐等。
湿润剂可以使用糖类和多元醇类。糖类如甘露醇、硫酸软骨素(及其盐)、玻璃酸(及其盐)等。多元醇如甘油、聚乙二醇或丙二醇等。
抗氧化剂如抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。络合剂如依地酸二钠。酸碱度调节剂的如盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂等。
本发明的含加替沙星和依碳酸氯替泼诺的眼用组合物，具有抗菌和抗炎作用，而且具有良好的混悬性能，是一种稳定的的药用组合物。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步说明本发明的眼用组合物及制备方法。但本发明并不局限于此。
实施例1
表6处方1-6眼用组合物配方
| 处方 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 加替沙星 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 聚维酮K-90 | 1.0 | 1.2 | 1.5 | 1.8 | 2.0 | 2.5 |
| 甘油 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 聚山梨酯80 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入聚山梨酯80使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例2
表7处方7-10眼用组合物配方
| 处方 | 处方7 | 处方8 | 处方9 | 处方10 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 加替沙星 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 聚维酮K-90 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 |
| 甘油 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 | - | - | - |
| 泰洛沙姆 | - | 0.1 | - | - |
| 泊洛沙姆407 | - | - | 0.1 | - |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | - | - | - | 0.1 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 | 调pH＝6.0左右 |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例3
表8处方11眼用组合物配方
| 名称 | 处方11 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5g |
| 加替沙星 | 0.3g |
| 氯化钠 | 0.8g |
| 聚维酮K-90 | 2.5g |
| 依地酸二钠 | 0.02g |
| 苯扎氯铵 | 0.01g |
| 聚山梨酯80 | 0.05g |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 |
| 纯化水 | 加至100ml |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、氯化钠和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例4
表9处方12-15眼用组合物配方
| 名称 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | 处方15 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| 加替沙星 | 0.2g | 0.3g | 0.5g | 1g |
| 甘油 | 2.3g | 2.3g | 2.3g | 2.3g |
| 聚维酮K-90 | 0.6％ | 0.6％ | 0.6％ | 0.6％ |
| 依地酸二钠 | 0.02g | 0.02g | 0.02g | 0.02g |
| 泰洛沙泊 | 0.05g | 0.05g | 0.05g | 0.05g |
| 苯扎氯铵 | 0.01g | 0.01g | 0.01g | 0.01g |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 |
| 纯化水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例5
表10处方16眼用组合物配方
| 名称 | 处方16 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5g |
| 加替沙星 | 0.3g |
| 甘油 | 2.3g |
| 卡波姆940 | 0.4％ |
| 依地酸二钠 | 0.02g |
| 聚山梨酯80 | 0.05g |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 |
| 纯化水 | 加至100ml |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的卡波姆940，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例6
表11处方7眼用组合物配方
| 名称 | 处方17 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5g |
| 加替沙星 | 0.3g |
| 玻璃酸钠 | 0.1g |
| 甘油 | 2.3g |
| 聚维酮K-90 | 0.5g |
| 依地酸二钠 | 0.02g |
| 苯扎氯铵 | 0.01g |
| 泰洛沙泊 | 0.05g |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 |
| 纯化水 | 加至100ml |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的玻璃酸钠、聚维酮K-90，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例7
表12处方18眼用组合物配方
| 名称 | 处方18 |
| 依碳酸氯替泼诺 | 0.5g |
| 加替沙星 | 0.3g |
| 甘油 | 2.3g |
| 聚乙烯醇 | 1.5g |
| 依地酸二钠 | 0.02g |
| 苯扎氯铵 | 0.01g |
| 泰洛沙泊 | 0.05g |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 |
| 纯化水 | 加至100ml |
制备方法：取微粉化的依碳酸氯替泼诺，加少许水，加入表面活性剂使其分散。取加替沙星，加入1mol/L盐酸使其溶解，加入部分纯化水，边搅拌边缓缓加入处方量的聚乙烯醇，使完全溶解，无结块，依次加入处方量的依地酸二钠、甘油和苯扎氯铵，混匀后加入依碳酸氯替泼诺的浆状液，测量溶液的pH值，并用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为6.0左右，补水至规定量，搅拌均匀，灌装。
实施例8
将上述样品置室温进行考察，每隔一段时间取样检测。
沉降体积比大于0.9为合格。
粒度，未检出大于50微米微粒为合格。
再混悬性，缓缓旋转至混匀所需次数，小于100次为合格。
表130天检测结果
| 处方 | 沉降体积比 | 粒度 | 再混悬性 | 酸碱度 |
| 处方1 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方2 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方3 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方4 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方5 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方6 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.6 |
| 处方7 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方8 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方9 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方10 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.2 |
| 处方11 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方12 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方13 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方14 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方15 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方16 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.2 |
| 处方17 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方18 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
表14室温一个月检测结果
| 处方 | 沉降体积比 | 粒度 | 再混悬性 | 酸碱度 |
| 处方1 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方2 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方3 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.6 |
| 处方4 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方5 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方6 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方7 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方8 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方9 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.2 |
| 处方10 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方11 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方12 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方13 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方14 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方15 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方16 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.2 |
| 处方17 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方18 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
表15室温二个月检测结果
| 处方 | 沉降体积比 | 粒度 | 再混悬性 | 酸碱度 |
| 处方1 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方2 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方3 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方4 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方5 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方6 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.5 |
| 处方7 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.7 |
| 处方8 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方9 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方10 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.1 |
| 处方11 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方12 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方13 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方14 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方15 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
| 处方16 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.0 |
| 处方17 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.9 |
| 处方18 | 合格 | 合格 | 合格 | 5.8 |
实施例9：动物实验
做为复方具有治疗功能的组合物，要证明依碳酸氯替泼诺和加替沙星在该体系中能够配伍，并且不相互影响两者的作用。动物实验表明，两者不相互干扰，能够具有相互配合，并不影响另一种成份的作用。实验如下：
1.试验材料
1)、供试品及配方
批号：Fd054，为抗炎、抗菌药滴眼液复方制剂。由博士伦-福瑞达制药有限公司提供。
抗菌药单方滴眼液，批号：Fd051，由博士伦-福瑞达制药有限公司提供。
抗炎药单方滴眼液，批号：Fd053，由博士伦-福瑞达制药有限公司提供。
空白辅料溶液，批号：Fd050，由博士伦-福瑞达制药有限公司提供。
不含防腐剂辅料，批号：Fd055；抗菌药单方滴眼液(不含防腐剂)，批号：Fd052；抗炎药单方滴眼液(不含防腐剂)，批号：Fd069；空白辅料溶液(不含防腐剂)，批号：Fd068。以上均由博士伦-福瑞达制药有限公司提供。
表16供试品及配方
| 批号 | FD050 | FD051 | FD052 | FD053 | FD054 | FD055 |
| 依碳酸氯替泼诺 | - | - | - | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 加替沙星 | - | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | |
| 聚维酮K-90 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 |
| Glycerin | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | |
| 依地酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | |
| 聚山梨酯80 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 |
表17供试品及配方
| 批号 | FD068 | FD069 |
| 依碳酸氯替泼诺 | - | 0.5 |
| 加替沙星 | - | - |
| 聚维酮K-90 | 1.2 | 1.2 |
| Glycerin | 2.3 | 2.3 |
| 苯扎氯铵 | - | - |
| 依地酸二钠 | - | - |
| 聚山梨酯80 | 0.05 | 0.05 |
| 纯化水 | 100ml | 100ml |
| HCl或NaOH溶液 | 调pH6.0左右 | 调pH6.0左右 |
2)、对家兔眼损伤的保护作用
试剂荧光素钠注射液，规格：3ml：0.6g，批号：060604，棕红色液体，由广州白云山明兴制药有限公司生产，用时以0.9％氯化钠注射液稀释成2％的溶液；0.9％氯化钠注射液，规格：250ml，批号：0510150401，由济南三九益民制药有限责任公司提供；戊巴比妥钠：由上海化学试剂采购站分装厂提供，批号：86-01-22。
实验动物新西兰家兔12只，普通级，雌雄兼用，由山东鲁抗医药股份有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)20050017。
饲养条件动物饲养于普通级环境，室温19～26℃，湿度40％-70％，日温差≤4℃，换气次数8-10次/h，昼夜明暗交替时间12h/12h，实验动物使用许可证号：SYXK(鲁)20050055。动物用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，每日上下午各给予一次颗粒兔饲料。饲养笼具两周更换一次，料盒和水瓶每周更换一次，更换的笼具、料盒、水瓶需进行消毒处理。
兔饲料济南康大饲料有限公司生产，许可证号：SCXK(鲁)20040014。
检疫动物购进后进行7天检疫。检疫期内每天观察，所有动物皮毛有光泽，无脱毛现象；眼、鼻周围无分泌物；耳缘无损伤；身体各部无外伤和炎症，无足癣、皮癣；四肢活动正常；大小便、摄食、饮水正常。在检疫期开始和结束时对动物进行称重。
主要仪器设备RTZ-10A-RT型婴儿秤，武进市雪堰太湖衡器厂生产；SLM-型裂隙灯，重庆康华科技有限公司生产。
2.试验方法
1)、造模
取新西兰家兔12只，雌雄不限，健康无眼病。耳缘静脉推注戊巴比妥钠30mg/kg麻醉。用直径9mm圆形滤纸，渗透1mol/L氢氧化钠，贴敷于兔眼角膜中央区，30sec后取下滤纸，用生理盐水冲洗兔眼2min。
2)、试验分组
造模24h后，以裂隙灯进行荧光素染色检查，观察每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应情况并记分。
根据反应分值将12只家兔随机分为4组，即模型对照组、抗菌药单方滴眼液组、抗炎药单方滴眼液组和FD054组，每组3只。
3)、给药方法
新西兰家兔，以固定器固定，拉开兔左侧眼睑，然后将滴眼液滴入左眼结膜囊内，连续给药2滴，给完药后将家兔的眼睑被动闭合约10秒以免药物流出。右眼同法给予相同药物。
4)、观察指标与结果判断
造模后24h及末次给药后对家兔眼睛进行大体观察，并对眼部以裂隙灯进行荧光素染色检查，并按表18标准评分，并将每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的反应分值相加得总积分，将每组的总积分除以动物数，得平均分值。按表19标准判断受试物眼改善程度。
表18眼刺激试验评分
| 眼组织 | 眼刺激反应 | 分值 |
| 角膜 | 1、无浑浊2、散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见3、半透明区易分辨，虹膜清晰可见4、出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清5、角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认 | 01234 |
| 虹膜 | 1、正常2、皱褶明显加深，充血、肿胀、角膜周围有轻度充血，瞳孔对光仍有反应3、出血、肉眼可见坏死、对光无反应(或出现其中一种反应) | 012 |
| 结膜 | 1、充血(指睑结膜、球结膜部位)血管正常血管充血呈鲜红色血管充血成深红色，血管不易分辨弥漫性充血成紫红色2、水肿无水肿轻微水肿明显水肿，伴有部分眼睑外翻水肿至眼睑近半闭合水肿至眼睑超过半闭合3、分泌物无分泌物少量分泌物分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着分泌物使整个眼睑潮湿或粘着 | 0123012340123 |
| 总积分 | 16 |
表19.眼刺激性评价标准
| 刺激程度 | 积分 |
| 无刺激性 | 0-3 |
| 轻度刺激性中度刺激性强度刺激性 | 4-89-1213-16 |
3.试验结果
1)大体观察
造模后24h，所有动物眼睛睁开困难、畏光、泪液及眼分泌物明显增多。末次给药后，除模型对照组外，其余各组动物眼睛炎症反应均呈不同程度的改善，眼分泌物明显减少。
2)裂隙灯检查
造模后24h，行裂隙灯检查，发现所有动物双眼结膜、虹膜充血、水肿、分泌物增多，个别虹膜细节不清；角膜混浊、溃疡，反应积分均在13分以上，属于强度刺激性反应，分值见表20。给药后7d，除模型对照组外，其余各组动物双眼炎性反应均呈不同程度的改善，角膜溃疡创面明显减小，结膜、虹膜充血、水肿减轻，分泌物减少。反应积分均低于9，属于轻度刺激性反应，分值见表21。
表20.用药前家兔眼刺激积分
| 组别 | 标记 | 眼球 | 角膜积分 | 虹膜积分 | 结膜积分 | 总积分 | ||
| 充血 | 水肿 | 分泌物 | ||||||
| 模型对照组 | 头 | 左 | 3 | 2 | 3 | 4 | 3 | 15 |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| 颈 | 左 | 3 | 2 | 3 | 4 | 3 | 15 | |
| 右 | 4 | 2 | 3 | 3 | 2 | 14 | ||
| 背 | 左 | 3 | 2 | 2 | 4 | 3 | 14 | |
| 右 | 3 | 2 | 4 | 3 | 2 | 14 | ||
| 抗菌药单方组 | 头 | 左 | 4 | 2 | 2 | 3 | 3 | 14 |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| 颈 | 左 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 13 | |
| 右 | 4 | 2 | 3 | 3 | 3 | 15 | ||
| 背 | 左 | 4 | 2 | 3 | 4 | 2 | 15 | |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| 抗方炎组药单 | 头 | 左 | 4 | 1 | 3 | 3 | 3 | 14 |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| 颈 | 左 | 3 | 2 | 3 | 4 | 2 | 14 | |
| 右 | 4 | 2 | 3 | 3 | 3 | 15 | ||
| 背 | 左 | 3 | 2 | 2 | 4 | 2 | 13 | |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| FD054组 | 头 | 左 | 4 | 1 | 3 | 3 | 3 | 14 |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 2 | 13 | ||
| 颈 | 左 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | |
| 右 | 4 | 2 | 3 | 3 | 3 | 15 | ||
| 背 | 左 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 |
表21.药后7天，家兔眼刺激积分记录表
| 组别 | 标记 | 眼球 | 角膜积分 | 虹膜积分 | 结膜积分 | 总积分 | ||
| 充血 | 水肿 | 分泌物 | ||||||
| 模型对照组 | 头 | 左 | 4 | 2 | 3 | 2 | 3 | 14 |
| 右 | 3 | 2 | 3 | 3 | 3 | 14 | ||
| 颈 | 左 | 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 13 | |
| 右 | 4 | 2 | 2 | 3 | 2 | 13 | ||
| 背 | 左 | 3 | 2 | 2 | 3 | 3 | 13 | |
| 右 | 3 | 2 | 4 | 3 | 2 | 14 | ||
| 抗菌药单方组 | 头 | 左 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 7 |
| 右 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 7 | ||
| 颈 | 左 | 1 | 2 | 2 | 2 | 1 | 8 | |
| 右 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 7 | ||
| 背 | 左 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 7 | |
| 右 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 7 | ||
| 抗炎药单方组 | 头 | 左 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 7 |
| 右 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 8 | ||
| 颈 | 左 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 7 | |
| 右 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 7 | ||
| 背 | 左 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 8 | |
| 右 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 7 | ||
| FD054 | 头 | 左 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 6 |
| 组 | 右 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 7 | |
| 颈 | 左 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 6 | |
| 右 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 6 | ||
| 背 | 左 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 7 | |
| 右 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 7 |
4.结论
试验通过化学方法复制家兔眼损伤模型，观察FD054对家兔眼损伤后炎症反应是否具有抑制作用，并与两单方进行比较，以判断其相互关系。结果表明：FD054每日1次，每次2滴滴于家兔眼睛，连续7天，对损伤眼睛炎症反应有一定的抑制作用，且略好于两单方组，但差异不明显。FD050、FD051、FD052、FD053和FD055与FD054的效果类似。
实施例10、体外抑菌作用
1.实验材料
菌种：肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、肺炎球菌，由山东省医药工业研究所菌种室提供；用分离培养基进行传代，分离纯化至第三代时挑取单个菌落接种MH肉汤内37℃24h培养，取出作菌液，用MH肉汤把原菌液稀释1∶1000使其菌液达106，备用。
培养基：MH肉汤，血琼脂，巧克力琼脂，MH琼脂。
仪器：生化培养箱，唯一性标识SDCDC09200760028。
2.实验方法：
1、样品稀释：采用两倍稀释法用MH肉汤培养基将茵栀黄口服液对倍稀释，依次设原液、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32和1∶64，同时设阳性生长对照管，放灭菌华试管中1ml/管。
2、加入菌液：于每一排加入相对应的制备好的菌液0.1ml，将各管摇匀。
3、培养：将试验样本、阳性对照、阴性对照一起放入37℃培养箱中培养48h，取出后将金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的培养液点种血琼脂平板，其他点种营养琼脂平板，37℃24h培养后以无菌生长的最高稀释度为该样品的MIC。阳性对照应生长良好，阴性对照应无菌生长。
3.结果
所试抗菌药单方滴眼液样品对肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分别为1∶32、1∶64、1∶32和1∶64，所试FD054样品对肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分别为1∶32、1∶32、1∶32和1∶64。具体结果见下表22。
表22.三种受试样品MIC结果
注：“-”为无菌生长，“+”为有菌生长。
| 样品名称 | 菌种 | 原液 | 1∶2 | 1∶4 | 1∶8 | 1∶16 | 1∶32 | 1∶64 | 阳性对照 |
| 抗菌药单方滴眼液(不含防腐剂) | 肺炎克雷伯氏菌 | - | - | - | - | - | - | + | + |
| 大肠杆菌 | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 金黄色葡萄球菌 | - | - | - | - | - | - | + | + | |
| 肺炎球菌 | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 抗炎药单方滴眼液(不含防腐剂) | 肺炎克雷伯氏菌 | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 大肠杆菌 | + | + | + | + | + | + | + | + | |
| 金黄色葡萄球菌 | - | + | + | + | + | + | + | + | |
| 肺炎球菌 | - | + | + | + | + | + | + | + | |
| FD054 | 肺炎克雷伯氏菌 | - | - | - | - | - | - | + | + |
| 大肠杆菌 | - | - | - | - | - | - | + | + | |
| 金黄色葡萄球菌 | - | - | - | - | - | - | + | + | |
| 肺炎球菌 | - | - | - | - | - | - | - | + |
结论实验表明，FD054具有较强的抑菌作用，且作用强度与抗菌药单方滴眼药(不含防腐剂)相似，依碳酸氯替泼诺不干扰加替沙星的抗菌活性。FD050、FD051、FD052、FD053和FD055与FD054的效果类似。
Claims (7)
1.一种混悬水溶液的眼用组合物，其特征是该组合物含有：
(a)氯替泼诺或氯替泼诺的盐，粒径在50微米以下，含量0.2％～2％；
(b)加替沙星或加替沙星的盐，含量0.2％～1％；
(c)一种或多种非离子聚合物做为助悬剂，含量0.5～2.5％；
(d)一种或多种表面活性剂，含量0.02～1.5％；
(e)其余为眼用辅助剂及纯化水；
均为重量体积比。
2.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，氯替泼诺的盐指的是依碳酸氯替泼诺，含量为0.5％；加替沙星的用量为0.3％，均为重量体积比。
3.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，非离子聚合物选自聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、或玻璃酸钠。
4.如权利要求1所述的眼用组合物，其特征是，表面活性剂选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、或硬脂酸聚烃氧酯；用量为0.05～1.0％，重量体积比。
5.如权利要求1或2所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法，其特征是：将依碳酸氯替泼经微粉化至粒径在50微米以下，并经无菌处理，与加替沙星、非离子聚合物及其他的眼用辅助剂一同转变成一种适用的眼用剂型。
6.如权利要求5所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法，其特征是，对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理。
7.如权利要求6所述的混悬水溶液的眼用组合物的制备方法，其特征是，无菌化处理可采用105～140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008148292A1 (fr) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Shenzhen Regoo Laboratories Co., Ltd. | Composition ophtalmologique, otique ou nasale et son utilisation |
| CN103565738A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种快速分散的眼用水混悬液药物 |
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| CN106946965A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-07-14 | 深圳市瑞霖医药有限公司 | 制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物 |
| US10688041B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-06-23 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus |
| US10736854B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-08-11 | The Johns Hopkins University | Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus |
| KR20210013339A (ko) * | 2012-05-03 | 2021-02-03 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
| WO2021194948A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Eyegate Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of ocular conditions |
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-
2007
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Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008148292A1 (fr) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Shenzhen Regoo Laboratories Co., Ltd. | Composition ophtalmologique, otique ou nasale et son utilisation |
| KR20210013339A (ko) * | 2012-05-03 | 2021-02-03 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
| US11219597B2 (en) | 2012-05-03 | 2022-01-11 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US10688045B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-06-23 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US10688041B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-06-23 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus |
| US11318088B2 (en) | 2012-05-03 | 2022-05-03 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus |
| KR102373259B1 (ko) * | 2012-05-03 | 2022-03-17 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
| US11219596B2 (en) | 2012-05-03 | 2022-01-11 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
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| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US10736854B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-08-11 | The Johns Hopkins University | Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus |
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| US10646437B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-05-12 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US11878072B2 (en) | 2012-05-03 | 2024-01-23 | Alcon Inc. | Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus |
| US10993908B2 (en) | 2012-05-03 | 2021-05-04 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US10945948B2 (en) | 2012-05-03 | 2021-03-16 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| CN103565738A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种快速分散的眼用水混悬液药物 |
| CN103565741A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液 |
| AU2014342097B2 (en) * | 2013-11-02 | 2017-09-07 | Alcon Inc. | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| EP3062796A1 (en) * | 2013-11-02 | 2016-09-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| CN105916509A (zh) * | 2013-11-02 | 2016-08-31 | 卡拉制药公司 | 用于眼科应用和/或其它应用的组合物以及方法 |
| EP3062796A4 (en) * | 2013-11-02 | 2017-05-03 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| JP2016535777A (ja) * | 2013-11-02 | 2016-11-17 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼科及び／又はその他の応用のための組成物及び方法 |
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| CN106946965B (zh) * | 2017-03-17 | 2019-04-12 | 深圳市瑞霖医药有限公司 | 制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物 |
| CN106946965A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-07-14 | 深圳市瑞霖医药有限公司 | 制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物 |
| WO2021194948A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Eyegate Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of ocular conditions |
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