CN110974970A - 复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用。其中，该复方药物组合物滴眼液以质量体积比计包括：0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～2％的M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药和水。本发明的复方药物组合物滴眼液，应用于青少年儿童和长期用眼的成年人群，既可以有效增强改善视力疲劳、视物模糊、防治和延缓近视的效果，又可以加快消除眼部不适，有效治疗眼部外伤、细菌病毒感染引起的虹膜睫状体炎，减轻眼部炎症反应和角膜溃疡，改善免疫状态等作用效果。

Description

复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂之眼科用药技术领域，具体而言，涉及一种复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用。
背景技术
羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)为非离子型纤维素，是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，外观为白色的粉末，无嗅无味，它可溶于冷水中形成具有一定粘性的溶液。HPMC是一种常用的眼药制剂，具有增稠、pH稳定、保水、优良的成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点，其水溶液透明度高、性能稳定，与泪液中的粘弹性物质(主要是粘蛋白)接近，因其无毒、安全性高、刺激性小、不良反应少而广泛应用于生物医药行业。
目前在已上市的产品中，HPMC一方面既可作为主药(如：羟丙甲纤维素滴眼液)制备人工泪液、促进泪液分泌、改善视力疲劳、舒缓由于长期阅读、使用电脑计算机、过度用眼或置身于空调环境中等情况而导致的眼睛疲倦和干涩的症状，通过聚合物的吸附作用附着于眼球表面，模拟结膜粘蛋白的作用，从而改善眼部粘蛋白减少的状态；通过明显降低角膜表面接触角而增加角膜的润湿作用，从而增加角膜前泪膜的稳定性，润滑作用良好，使眼部舒适，并且羟丙甲纤维素滴眼液的屈光指数与人眼角膜相似，不会影响视力；另一方面，HPMC又可作为增稠剂用于其它滴眼液的生产，起到增稠、延长药物在眼内滞留时间的作用。
透明质酸钠(又名玻璃酸钠、玻尿酸钠、糖醛酸钠)，是一种线性多糖，广泛存在于动物和人体中，是人体内分布最广的一种酸性黏糖，为白色纤维状或粉末状固体，有很强的吸湿性，溶于水，具有良好的保湿作用，其溶液具有高黏弹性及仿形性，为眼科手术的常用辅助剂，有保护角膜内皮细胞及眼内组织，减少手术并发症，促进伤口愈合的作用，常用于白内障囊内、囊外摘除术，人工晶体植入术，青光眼手术，角膜移植术等眼科领域中，为具有较高临床价值的药物。在已上市的产品中，透明质酸钠滴眼液可以用于预防和治疗眼睛疲劳、干眼症等疾病，加快损伤角膜恢复，提高角膜前的泪膜稳定性和角膜润湿性，降低眼泪蒸发速率，并缩短角膜上皮细胞的愈合时间。此外，透明质酸钠能与纤维连结蛋白结合，加速上皮细胞的粘附和延展，存留大量水分子而具有较好的保水作用。有研究显示，在某些情况下，眼部使用透明质酸钠可一定程度促进角膜上皮损伤的愈合，防止眼睛干燥。目前，透明质酸钠广泛应用于生物医药领域特别是眼科领域之中。
目前由于人们用眼习惯及生活压力等方面的变化，由于泪液的质和量的异常引起的泪膜不稳定，泪液分泌减少、泪液蒸发亢进等原因引起的眼部疾病日渐增多，如果发展严重，就会导致如干眼症、结膜炎等一系列的眼部疾病。从眼睛干涩、有异物摩擦感之类的不快感的症状开始发展，如果恶化会对日常生活带来非常大的障碍，主要表现为眼球和眼眶周围的不适或疼痛感、眼红、流泪、视物模糊、头疼、恶心呕吐、眩晕怕光、视物双像等，并伴有精神萎靡、嗜睡、记忆力减退、失眠等精神症状。
近年来由于社会环境的变化、生活节奏的加快、视频终端的普及以及工作和学习压力逐渐增大，近距离用眼过度造成了许多眼部疾病如眼压升高、视力疲劳、眼睛干涩、眼睛不适、眼睛流泪、眼部疼痛、甚至近视、干眼症、结膜炎等，并且这些眼科疾病的患者呈日趋增多的趋势。
发明内容
本发明旨在提供一种复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用，以提供一种安全有效的复方药物组合物滴眼液。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种复方药物组合物滴眼液。该复方药物组合物滴眼液以质量体积比计包括：0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～2％的M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药和水。
进一步地，与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物为选自由多元醇类、卡波姆类、烷基纤维素类及其钠盐、白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖类、硫酸葡聚糖和硫酸软骨素类组成的组中一种或者多种；优选的，多元醇类为聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇或丙二醇；优选的，烷基纤维素类及其钠盐为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素；优选的，壳聚糖类为海藻酸钠；优选的，与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物为氯化钠、右旋糖酐或聚乙烯醇。
进一步地，M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药为阿托品类药物或托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱；优选的，阿托品类药物为选自由硫酸阿托品、硫酸颠茄碱、混旋莨菪碱、硫酸DL-莨菪碱、阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱组成的组中的一种或多种。
进一步地，羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物的质量体积比为0.1％～2％，更优选为0.1％～0.5％；透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药的质量体积比为0.05％～1％，更优选为0.1％～0.5％。
进一步地，M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药阿托品类药物的质量体积比为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％；进一步优选为0.01％～0.1％。
进一步地，复方药物组合物滴眼液还包括酸碱调节剂、渗透压缓冲剂、增稠剂和抑菌剂中的一种或多种。
进一步地，酸碱调节剂的用量为调节复方药物组合物滴眼液的pH至3.0～8.0，优选为4.2～5.7，更优选为4.2～5.0，进一步优选为4.3～4.8，再优选为4.4～4.8；渗透压缓冲剂的用量为调节复方药物组合物滴眼液的渗透压至250～380mOsm/L，优选为270～340mOsm/L，更优选为280～330mOsm/L，进一步优选为285～325mOsm/L；增稠剂的用量为调节复方药物组合物滴眼液的粘度至1～60mps，优选为5～30mps；抑菌剂的用量以质量体积比计为0％～1％，优选为0.00％～0.05％；更优选为0.00％～0.03％，进一步优选为0.00％～0.01％。
进一步地，酸碱调节剂为选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸与盐酸缓冲液、草酸与草酸钠缓冲液、碳酸钠与碳酸氢钠缓冲液组成的组中的一种或多种，任选的，上述钠盐更换为钾盐；优选的，酸碱调节剂为磷酸盐缓冲盐体系、硼酸盐缓冲盐体系、柠檬酸盐缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系、磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系、硼酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐与柠檬酸盐三者混合缓冲盐体系；更优选为磷酸盐缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系或者磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系；进一步优选的，磷酸盐缓冲盐体系为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成的磷酸盐缓冲盐体系；硼酸盐缓冲盐体系为硼酸与硼砂缓冲液组成的硼酸盐缓冲盐体系；柠檬酸盐缓冲盐体系为柠檬酸与柠檬酸钠组成的柠檬酸盐缓冲盐体系；更优选的，磷酸盐与硼酸盐与柠檬酸盐三者混合缓冲盐体系中磷酸盐体系：硼酸盐体系：柠檬酸盐体系的体积比为1：1：1。
进一步地，渗透压缓冲剂为选自由氯化钠、甘露醇、白蛋白、聚乙二醇、葡萄糖和硼酸组成的组中的一种或多种。
进一步地，抑菌剂选自由硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵和苯扎溴铵组成的组中的一种或多种。
进一步地，复方药物组合物滴眼液还包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾中的一种或多种。
进一步地，复方药物组合物滴眼液的机型为滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏、眼膜剂或眼用凝胶。
根据本发明的另一个方面，提供了一种复方药物组合物滴眼液的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)分别称取羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物加入温度为60-90℃60％～90％处方量的注射用水，搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含质量体积比计0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、质量体积比计0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物的水溶液；2)将步骤1)中的水溶液冷却至室温后，加入M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药，使M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药的质量体积比为0.001％～2％。
进一步地，还包括：3)向步骤2)所得溶液中加入渗透压缓冲剂，将渗透压调为250～380mOsm/L；优选的；还包括：4)向步骤3)所得溶液中加入酸碱调节剂，并用稀盐酸将pH调为3.0～8.0；优选的，还包括：5)向步骤4)所得溶液中加入抑菌剂以及乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾中的一种或多种后进行灭菌并灌装，即得复方药物组合物滴眼液成品；优选的，灭菌的方法为滤膜过滤、热压灭菌、干热法灭菌、辐射法灭菌、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法。
根据本发明的再一方面，提供了一种上述复方药物组合物滴眼液在用于制备改善长期用眼人群的视力疲劳、增强滋润眼球促进视力恢复、增强眼睛耐受力、增强加快消除眼部不适、增强延缓和防治人眼近视、增强保护眼部健康、治疗虹膜睫状体炎、有效减轻眼部炎症反应的药物中的应用。
进一步地，人群为成年人群和未成年人群。
本发明的复方药物组合物滴眼液，应用于经常近距离用眼的青少年儿童，可以使延缓和防治青少年儿童近视的效果更加明显，更加快速有效；对于长期用眼的成年人群，长期滴用后既可以有效增强改善视力疲劳、滋润眼球促进恢复，加快消除眼部不适等作用效果，又可以使眼睛更加明亮、看物体更加清晰、眼睛耐受力增强，症状快速缓解且不易复发，改善了复方药物之间的疗效作用机制，作用效果更加强化、快速、明显，安全性能高、稳定性好、保质期长、与眼部环境生物相容性更好，在眼部疗效更持久，实用性更强，给需要长时间用眼的未成年和成年人群眼部健康提供了更加安全和有效的保障，具有非常广泛的应用前景。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
之前本发明的发明人通过大量的研究及调研，已经发现低浓度阿托品类药物是目前最为有效的防治青少年儿童近视的方法，并且已经申请专利保护，针对青少年儿童的人群，低浓度阿托品类药物滴眼液可以快速调节青少年儿童眼部功能性痉挛，缓解由于长时间近距离用眼和用眼不卫生，导致的眼部睫状肌过度收缩、痉挛引起的假性近视。进一步地，本发明人通过之后大量的研究发现，对于长期用眼的青少年儿童等未成年人群和成年人群，羟丙甲纤维素和透明质酸钠滴眼液中加入低浓度阿托品类药物组成的复方药物组合物滴眼液，长期使用后可以产生预想不到的效果。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种复方药物组合物滴眼液。该复方药物组合物滴眼液以质量体积比计包括：0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～2％的M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药和水。
本发明创造性地提出在羟丙甲纤维素和透明质酸钠滴眼液中加入低浓度阿托品类药物组成复方药物组合物滴眼液，针对长期或者经常用眼的未成年人群，既可以更加有效延缓和防治青少年儿童由于长时间看书、学习、看电脑、手机等造成的眼部过度疲劳、睫状肌过度收缩，痉挛造成的假性近视，又可以针对长期用眼的成年人群，滴用后既可有效增强改善视力疲劳、滋润眼球促进恢复，加快消除眼部不适等作用效果，又可使眼睛更加明亮、看物体更加清晰，眼睛耐受力更强，症状快速缓解且不易复发，改善了复方药物之间的疗效作用机制，在眼部疗效更持久，实用性更强，给需要长时间用眼的人群眼部健康提供了更加安全和有效的保障，具有非常广泛的应用前景。
在本发明一优选的实施方式中，在羟丙甲纤维素和透明质酸钠滴眼液中加入低浓度阿托品类药物组成的复方药物组合物滴眼液，由以下各物质组成(在本发明中w/v的比例以g/mL计量)：
(A)羟丙甲纤维素及与其具有相似功效和结构的活性药物，0.001％～10％(w/v)；
透明质酸钠及与其具有相似功效和结构的活性药物，0.001％～10％(w/v)；
阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，0.001％～2％(w/v)；
(B)酸碱调节剂，用量为0.01％～10％，并用稀盐酸调节pH至3.0～8.0为准；
(C)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至250～380mOsm/L为准；
(D)增稠剂，其量以粘度调节至1～60mps为准；
(E)抑菌剂，0％～1％(w/v)；
余量为水。
还可任选地加入乙二胺四乙酸(EDTA)或者乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾等物质中的一种或多种；灭菌方法为滤膜过滤或者热压方法，也可为干热法、辐射法、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法等；无菌分装方法为单剂量无菌分装，也可以为多剂量无菌分装或者其他无菌分装方式。
根据本发明一种典型的实施方式，羟丙甲纤维素及与其具有相似功效和结构的活性药物，还可以为多元醇类(如聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇、丙二醇)、卡波姆类、烷基纤维素类及其钠盐(如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)、白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖类(海藻酸钠)、硫酸葡聚糖、硫酸软骨素类等中任意一种或者多种的组合。与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物为氯化钠、右旋糖酐或聚乙烯醇。
在优选的实施方式中，羟丙甲纤维素及与其具有相似功效和结构的活性药物在滴眼液中的含量为0.1％～2％(w/v)，更优选为0.1％～0.5％(w/v)。
在优选的实施方式中，透明质酸钠及与其具有相似功效和结构的活性药物在滴眼液中的含量为0.05％～1％(w/v)，更优选为0.1％～0.5％(w/v)。
根据本发明一种典型的实施方式，M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药为阿托品类药物或托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱；优选的，阿托品类药物为选自由硫酸阿托品、硫酸颠茄碱、混旋莨菪碱、硫酸DL-莨菪碱、阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱组成的组中的一种或多种。
在优选的实施方式中，阿托品类药物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)，更优选为0.01％～0.1％(w/v)。
根据本发明一种典型的实施方式，酸碱调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸(与盐酸缓冲液)、草酸与草酸钠、碳酸钠与碳酸氢钠等缓冲液中的一种或者几种或者几种缓冲盐体系的混合，上述钠盐也可以更换为其他金属盐或者钾盐；优选磷酸盐缓冲盐体系(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)或硼酸盐缓冲盐体系(硼酸与硼砂缓冲液(四硼酸钠))或柠檬酸盐缓冲盐体系(柠檬酸与柠檬酸钠)，或者磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系，或者磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系，或者硼酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系，或者磷酸盐与硼酸盐与柠檬酸盐三者混合缓冲盐体系；更优选磷酸盐缓冲盐体系(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)或者磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系或者磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系；其中混合缓冲盐三者之间的比例(磷酸盐体系：硼酸盐体系：柠檬酸盐体系)方式为，将三者混合体系计为100％，以其中磷酸盐体系与硼酸盐体系两种体系之间的比例计算(余下的为柠檬酸盐体系比例)，为：100％：0％～33％：33％～0％：100％(v/v)，两种缓冲盐混合体系优选比例为1：1，三种缓冲盐混合体系优选比例为1：1：1。
在优选的实施方式中，优选酸碱调节剂的用量为0.1％～10％(w/v)，更优选0.5％～5％(w/v)；采用稀盐酸调节pH至4.2～5.7为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.2～5.0为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.3～4.8为准，如4.3、4.4、4.5、4.6、4.7为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.40～4.80，如4.40、4.41、4.42、4.43、4.44、4.45、4.46、4.47、4.48、4.49、4.50、4.51、4.52、4.53、4.54、4.55、4.56、4.57、4.58、4.59、4.60、4.61、4.62、4.63、4.64、4.65、4.66、4.67、4.68、4.69、4.70、4.71、4.72、4.73、4.74、4.75、4.76、4.77、4.78、4.79、4.80为准(pH值以pH检测仪可检测到的精度为准，也可以换算为其他等同的pH数值单位，或者以加入量为准的pH值)。
根据本发明一种典型的实施方式，渗透压缓冲剂为氯化钠、甘露醇、白蛋白、聚乙二醇(PEG)、葡萄糖(葡聚糖)、硼酸(硼砂)中的一种或者几种，优选硼酸(硼砂)或者氯化钠或者聚乙二醇或者甘露醇，或者硼酸(硼砂)与氯化钠的混合，混合比例为0：1～1：0(w：w)，优选为0.5～1：2～1(w：w)，更优选为1：1(w：w)；优选渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至270～340mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至280～330mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至285～325mOsm/L为准，如(285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325)mOsm/L(渗透压值以渗透压检测仪可检测到的精度为准，也可以换算为其他等同的渗透压数值单位，或者以加入量为准的渗透压值)。
根据本发明一种典型的实施方式，可以不加入抑菌剂，也可以根据需要加入抑菌剂，若加入抑菌剂，则所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选硼酸或者苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.00％～0.05％(w/v)，优选0.00％～0.03％(w/v)，更优选0.00％～0.01％。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种上述滴眼液的制备方法，及羟丙甲纤维素和透明质酸钠滴眼液中加入低浓度阿托品类药物组成的复方药物组合物滴眼液的制备方法，其包括以下步骤：
1)分别称取羟丙甲纤维素及与其具有相似功效和结构的活性药物、透明质酸钠及与其具有相似功效和结构的活性药物固体，加入60％～90％处方量的注射用水(温度60-90℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，并搅拌混合均匀，配成含羟丙甲纤维素0.001％～10％(w/v)、透明质酸钠0.001％～10％(w/v)的水溶液；
2)将步骤1)料液冷却至室温后，加入阿托品类药物配成浓度为0.001％～2％(w/v)的水溶液；
3)向步骤2)所得溶液中加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为250～380mOsm/L；
4)然后向步骤3)所得溶液中加入酸碱调节剂，并用稀盐酸将其pH调为3.0～8.0；
5)最后将步骤4)所得溶液中加入0％～1％(w/v)的抑菌剂以及任选的0％～1％(w/v)的乙二胺四乙酸(EDTA)或者乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾等物质中的一种或多种后进行灭菌并灌装，即得低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
其中灭菌方法为滤膜过滤或者热压方法，也可为干热法、辐射法、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法等；无菌分装方法为单剂量无菌分装，也可以为多剂量无菌分装或者其他无菌分装方式。
本发明的滴眼液也可相应为以下剂型的眼用制剂：如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液，或通过其他合适的制备方法制成眼膏、眼膜剂、眼用凝胶等。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种上述复方药物组合物滴眼液在用于制备改善长期用眼人群的视力疲劳、增强滋润眼球促进视力恢复、增强眼睛耐受力、增强加快消除眼部不适、增强延缓和防治人眼近视、增强保护眼部健康、治疗虹膜睫状体炎、有效减轻眼部炎症反应的药物中的应用。。其中，根据人群为成年人群和未成年人群。
本发明还涉及复方药物组合物滴眼液的用途，针对长期用眼的人群，通过改善复方药物之间的疗效作用机制，滴用后可以有效增强改善视力疲劳、滋润眼球促进视力恢复、增强加快消除眼部不适等作用效果。对于未成年人群，可以使延缓青少年儿童近视的效果更加强化、明显、快速有效；对于成年人群，则可以使眼睛更加明亮、看物体更加清晰，眼睛耐受力增强，症状快速缓解且不易复发，提高学习和工作效率。
为更好地理解本发明，下文将结合实施例对本发明进行详细描述，但应理解的是，这些实施例仅为对本发明进行示例说明，而非意在限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在本发明中，如无其他说明，则所有操作均在室温、常压、避光条件下实施。
储备液
采用如下的制备工艺制备复方药物滴眼液、单方药物滴眼液、空白滴眼液来对比安全性、稳定性和疗效作用的差异的研究，即：
1.分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠或者只称取羟丙甲纤维素，或者只称取透明质酸钠或者不称取固体，加入80％处方量的注射用水(温度70℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，并搅拌混合均匀，配成含羟丙甲纤维素0.5％(w/v)、透明质酸钠0.1％的水溶液；
2.将步骤1所得的料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；
3.向步骤2所得溶液中依次加入渗透压缓冲剂(渗透压调为300mOsm/L)、酸碱调节剂(并用稀盐酸将其pH调为4.5)；
混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得，药物组合物滴眼液分别记为(下述滴眼液中药物含量见上述步骤)：
滴眼液A：羟丙甲纤维素+透明质酸钠+硫酸阿托品
滴眼液B：羟丙甲纤维素+硫酸阿托品
滴眼液C：透明质酸钠+硫酸阿托品
滴眼液D：羟丙甲纤维素
滴眼液E：透明质酸钠
滴眼液F：硫酸阿托品
滴眼液G：空白无菌水溶液
稳定性考察
采用随机抽样的方法，从上述“储备液”-滴眼液A/B/C/F条件制得的不同滴眼液中分别各抽取若干瓶，常温、常压、避光保存，储存时间为：18个月。采用高效液相色谱法-外标法对滴眼液中的主药成分硫酸阿托品进行含量及产生的杂质副产物跟踪检测，并进行方法学验证实验考察。(注：硫酸阿托品含量未发生显著变化(含量≥95％)，硫酸阿托品的含量发生显著变化(含量＜90％))，RSD≤2％。结果显示：不同组合物的滴眼液的稳定性顺序为：A＞B≈C＞F；结果显示由羟丙甲纤维素+透明质酸钠+硫酸阿托品组成的复合药物滴眼液稳定性更好，产生的杂质副产物更少。
眼刺激性考察
采用随机抽样的方法，从上述“储备液”-滴眼液A/B/C/D/E/F/G条件制得的不同滴眼液中各抽取若干瓶。取健康幼龄家兔6只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。观察正常时结膜的色泽及血管分布。然后将眼睑拉成环形，并用手指压住鼻泪管(以防药液流入鼻泪管而吸收)。一侧眼睛为对照，滴入生理盐水；另一侧眼睛分别滴入上述不同滴眼液，每次使用的滴眼液的体积为0.1mL，1min后放手任药液自然流出。给药后30min内，每隔5min检查1次眼泪分泌。给药后3h内，每隔1h轻轻翻开眼皮，通过裂隙灯显微镜和低倍显微镜等专业设备进行观察和检测，观察并检查家兔眼的眼角膜、虹膜、结膜的局部反应，以无明显的充血、流泪、羞明、水肿等刺激症状者为合格。根据刺激性实验的严重程度判断，结果显示各组滴眼液均无任何刺激性。
毒理学实验研究
继续取上述稳定性试验研究放置12个月后并且同一批次的滴眼液分别各抽取若干瓶。
(一)急性毒性试验：取健康幼龄家兔12只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分成空白对照组和给药组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组滴入上述“储备液”-滴眼液A/B/C/D/E/F条件制得的滴眼液，剂量是成人拟定日滴用量的50倍，观察7天，观察动物是否发生异常变化。
(二)长期毒性试验：取健康幼龄家兔24只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分为四组：空白对照组和给药组，并将给药组分为高剂量组、中剂量组和低剂量组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组分别滴入上述“储备液”-滴眼液A/B/C/D/E/F条件制得的不同滴眼液，其中高剂量组、中剂量组和低剂量组的剂量分别是成人日滴用量的10倍、20倍和30倍。每日一次，连续八周后停药并观察两周恢复期可逆反应，观察期间动物外观、体重、进食量、血液学、生化学、主要脏器系数及病理组织形态学是否有异常发现，根据各个数据的综合评定结果显示：各组滴眼液安全性良好，无任何不良反应。
临床药效对比研究
采用随机抽样的方法，从上述优化试验后得到的优化配方，并可以保证安全性的“储备液”-滴眼液A/B/C/D/E/F/G条件制得的不同滴眼液中分别各抽取若干瓶，在已有临床实验数据，保证儿童用药安全的基础上，委托医疗机构，采用随机双盲的方法，进行临床试验。
试验对象为1:年龄在6～12周岁的近视儿童，近视进展为：至少有一只眼睛近视的屈光度范围为【-1.0D～-5.0D】，将上述不同滴眼液滴入患有近视的眼睛内，一日1～2次，一次1～3滴。使用18个月后，滴入不同滴眼液的未成年儿童的眼睛近视的屈光度变化幅度及眼部舒适度改善情况如下表1所示，置信区间95％。
试验对象2：年龄在30～40周岁的成年人群，日均用眼时间较长，特别是长时间面对电脑手机等视频终端近距离用眼的时间超过15～18小时；眼部易干涩，且滴入滴眼液无任何过敏和不良反应的的人群；将上述不同滴眼液滴入长时间用眼后感觉不舒适的眼睛内，一日1～2次，一次1～3滴。使用18个月后，滴入不同滴眼液的成年人群的眼睛舒适度改善情况如下表2所示，置信区间95％。
结果显示，本发明的药物组合物滴眼液对于未成年和成年人群均有非常好的疗效，达到了意想不到的增强效果。
表1：不同药物组合物滴眼液对未成年人群临床药效的影响
不同药物组合物滴眼液 屈光度变化幅度 滴入后舒适度(分)
A 【-0.79±0.26D】 9～10
B 【-0.81±0.42D】 7～8
C 【-0.72±0.49D】 7～8
D 【-0.79±1.01D】 5～6
E 【-0.81±0.99D】 5～6
F 【-0.72±0.59D】 4～5
G 【-2.68±1.04D】 1～2
表中“滴入后舒适度”针对人群滴入后的真实感受，随机双盲的客观评分标准打分：1～10分，1表示舒适度改善较小，10表示舒适度改善非常大，数字越大，表示舒适改善度越明显，滴眼液的药效越强。
表2：不同药物组合物滴眼液对成年人群临床药效的影响
不同药物组合物滴眼液 屈光度变化幅度 滴入后舒适度(分)
A / 9～10
B / 7～8
C / 7～8
D / 6～7
E / 6～7
F / 5～6
G / 1～3
表中“滴入后舒适度”针对人群滴入后的真实感受，随机双盲的客观评分标准打分：1～10分，1表示舒适度改善较小，10表示舒适度改善非常大，数字越大，表示舒适改善度越明显，滴眼液的药效越强。
实施例1
分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠，加入60％处方量的注射用水(温度60℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素0.1％(w/v),透明质酸钠0.05％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.001％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为250mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系1.3％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为3.0，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例2
分别称取硫酸软骨素钠、透明质酸钠，加入90％处方量的注射用水(温度90℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有硫酸软骨素钠0.1％(w/v)，透明质酸钠1％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为1％(w/v)的水溶液；在溶液中加入硼酸，调节渗透压为360mOsm/L，加入柠檬酸盐缓冲体系2.3％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为5.0，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例3
分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠，按照加入固体质量与水体积的组成配比，加入70％处方量的注射用水(温度90℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素2％(w/v),透明质酸钠0.05％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；在溶液中加入聚乙二醇，调节渗透压为320mOsm/L，加入柠檬酸盐缓冲体系3.2％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例4
分别称取羟丙甲纤维素、聚乙烯醇，加入80％处方量的注射用水(温度85℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素0.5％(w/v),聚乙烯醇0.1％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；在溶液中加入硼酸，调节渗透压为310mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系2.5％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例5
分别称取羟丙甲纤维素、右旋糖酐，加入75％处方量的注射用水(温度80℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素0.3％(w/v),右旋糖酐1％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.001％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为305mOsm/L，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.4，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例6
分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠，加入60％处方量的注射用水(温度90℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素2％(w/v),透明质酸钠0.05％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为1％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为305mOsm/L，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.4，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例7
分别称取聚乙烯醇、透明质酸钠，加入90％处方量的注射用水(温度85℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有聚乙烯醇0.5％(w/v),透明质酸钠0.3％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.5％(w/v)的水溶液；在溶液中加入甘露醇，调节渗透压为310mOsm/L，加入硼酸盐缓冲体系1.8％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.8，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例8
分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠，加入90％处方量的注射用水(温度60℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素1％(w/v),透明质酸钠1％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.1％(w/v)的水溶液；在溶液中加入聚乙二醇，调节渗透压为305mOsm/L，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.4，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例9
分别称取聚乙烯醇、羧丙基甲基纤维素，加入60％处方量的注射用水(温度90℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有聚乙烯醇0.1％(w/v),羧丙基甲基纤维素0.1％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为2％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为305mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系2.9％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.7，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例10
分别称取羟丙甲纤维素、透明质酸钠，加入80％处方量的注射用水(温度85℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羟丙甲纤维素0.5％(w/v),透明质酸钠0.3％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为312mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系2.4％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例11
分别称取羧丙基甲基纤维素、右旋糖酐，加入80％处方量的注射用水(温度85℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有羧丙基甲基纤维素0.5％(w/v),右旋糖酐0.3％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为315mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系2.4％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
实施例12
分别称取硫酸软骨素钠、右旋糖酐，加入80％处方量的注射用水(温度85℃)，充分搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含有硫酸软骨素钠0.5％(w/v),右旋糖酐0.3％(w/v)的水溶液，搅拌混合均匀；将料液冷却至室温后，加入硫酸阿托品配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为310mOsm/L，加入磷酸盐缓冲体系2.4％(v/v)，并用稀盐酸调Ph为4.7，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
采用与上述稳定性、眼刺激性、毒理安全性及临床药效类似的试验方法分别对实施例1～12所述的不同药物组合物的滴眼液的技术效果进行试验，结果如下表3所示。
表3：不同药物组合物滴眼液的技术效果汇总
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表中“滴入后舒适度”针对人群滴入后的真实感受，随机双盲的客观评分标准打分：1～10分，1表示舒适度改善较小，10表示舒适度改善非常大，数字越大，表示舒适改善度越明显，滴眼液的药效越强。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1.本发明的复方药物组合物滴眼液，通过在羟丙甲纤维素和透明质酸钠溶液中加入低浓度阿托品类药物，改善了药物安全和疗效作用机制，可以增强改善视力疲劳、加快消除眼部不适的效果，清目明目，保护视网膜，长期使用后可以使眼睛更加明亮、看物体更加清晰，药物作用效果更强、安全性更高、见效更快，增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，标本兼治；
2.本发明的复方药物组合物滴眼液，既可以应用于青少年儿童等未成年儿童，又可以应用于成年人群，可以有效改善眼部健康，延缓近视，在守护眼部健康的同时，有效提高工作效率；
3.本发明的复方药物组合物滴眼液，通过优化配方和制备工艺，稳定性好、保质期长、改进了目前国内外已有的针对羟丙甲纤维素和透明质酸钠药物滴眼液的现有状况，提高了复方药物组合物滴眼液的适用性和实用性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种复方药物组合物滴眼液，其特征在于，以质量体积比计包括：0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物、0.001％～2％的M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药和水。
2.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物为选自由多元醇类、卡波姆类、烷基纤维素类及其钠盐、白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖类、硫酸葡聚糖和硫酸软骨素类组成的组中一种或者多种；
优选的，所述多元醇类为聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇或丙二醇；
优选的，所述烷基纤维素类及其钠盐为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素；
优选的，所述壳聚糖类为海藻酸钠；
优选的，所述与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物为氯化钠、右旋糖酐或聚乙烯醇；
更优先的，所述与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物与所述与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物选自不同的物质。
3.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药为阿托品类药物、托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱；
优选的，所述阿托品类药物为选自由硫酸阿托品、硫酸颠茄碱、混旋莨菪碱、硫酸DL-莨菪碱、阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物的质量体积比为0.1％～2％，更优选为0.1％～0.5％；
所述透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药的质量体积比为0.05％～1％，更优选为0.1％～0.5％。
5.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药阿托品类药物的质量体积比为0.005％～2％，更优选为0.01％～0.2％；进一步优选为0.01％～0.1％。
6.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述复方药物组合物滴眼液还包括酸碱调节剂、渗透压缓冲剂、增稠剂和抑菌剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂的用量为调节所述复方药物组合物滴眼液的pH至3.0～8.0，优选为4.2～5.7，更优选为4.2～5.0，进一步优选为4.3～4.8，再优选为4.4～4.8；所述渗透压缓冲剂的用量为调节所述复方药物组合物滴眼液的渗透压至250～380mOsm/L，优选为270～340mOsm/L，更优选为280～330mOsm/L，进一步优选为285～325mOsm/L；所述增稠剂的用量为调节所述复方药物组合物滴眼液的粘度至1～60mps，优选为5～30mps；所述抑菌剂的用量以质量体积比计为0％～1％，优选为0.00％～0.05％；更优选为0.00％～0.03％，进一步优选为0.00％～0.01％。
8.根据权利要求6所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸与盐酸缓冲液、草酸与草酸钠缓冲液、碳酸钠与碳酸氢钠缓冲液组成的组中的一种或多种，任选的，上述钠盐更换为钾盐；
优选的，所述酸碱调节剂为磷酸盐缓冲盐体系、硼酸盐缓冲盐体系、柠檬酸盐缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系、磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系、硼酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐与柠檬酸盐三者混合缓冲盐体系；更优选为磷酸盐缓冲盐体系、磷酸盐与硼酸盐混合缓冲盐体系或者磷酸盐与柠檬酸盐混合缓冲盐体系；
进一步优选的，所述磷酸盐缓冲盐体系为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成的磷酸盐缓冲盐体系；所述硼酸盐缓冲盐体系为硼酸与硼砂缓冲液组成的硼酸盐缓冲盐体系；所述柠檬酸盐缓冲盐体系为柠檬酸与柠檬酸钠组成的柠檬酸盐缓冲盐体系；
更优选的，所述磷酸盐与硼酸盐与柠檬酸盐三者混合缓冲盐体系中磷酸盐体系：硼酸盐体系：柠檬酸盐体系的体积比为1：1：1。
9.根据权利要求6所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述渗透压缓冲剂为选自由氯化钠、甘露醇、白蛋白、聚乙二醇、葡萄糖和硼酸组成的组中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂选自由硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵和苯扎溴铵组成的组中的一种或多种。
11.根据权利要求6所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述复方药物组合物滴眼液还包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的复方药物组合物滴眼液，其特征在于，所述复方药物组合物滴眼液的机型为滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏、眼膜剂或眼用凝胶。
13.一种如权利要求1至12中任一项所述的复方药物组合物滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)分别称取羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物加入温度为60-90℃60％～90％处方量的注射用水，搅拌混合均匀后再定容补水至100％，配成含质量体积比计0.001％～10％的羟丙甲纤维素和/或与羟丙甲纤维素具有相似功效和结构的活性药物、质量体积比计0.001％～10％的透明质酸钠和/或与透明质酸钠具有相似功效和结构的活性药物的水溶液；
2)将所述步骤1)中的水溶液冷却至室温后，加入M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药，使所述M胆碱受体激动药和/或M胆碱受体阻断药的质量体积比为0.001％～2％。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，还包括：
3)向所述步骤2)所得溶液中加入渗透压缓冲剂，将渗透压调为250～380mOsm/L；
优选的；还包括：4)向所述步骤3)所得溶液中加入酸碱调节剂，并用稀盐酸将pH调为3.0～8.0；
优选的，还包括：5)向所述步骤4)所得溶液中加入抑菌剂以及乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、胡萝卜素、牛磺酸、维生素E、维生素B6及其他具有辅助功效的维生素、薄荷、天然冰片、甘草酸二钾中的一种或多种后进行灭菌并灌装，即得复方药物组合物滴眼液成品；
优选的，所述灭菌的方法为滤膜过滤、热压灭菌、干热法灭菌、辐射法灭菌、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法。
15.一种如权利要求1至12中任一项所述的复方药物组合物滴眼液在用于制备改善长期用眼人群的视力疲劳、增强滋润眼球促进视力恢复、增强眼睛耐受力、增强加快消除眼部不适、增强延缓和防治人眼近视、增强保护眼部健康、治疗虹膜睫状体炎、有效减轻眼部炎症反应的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述人群为成年人群和未成年人群。
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