CN112716978A - 一种复方阿托品类药物滴眼液及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方阿托品类药物滴眼液及其制备方法与应用，属于医药领域，包含0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～10％(w/v)人工牛磺组合，以及一种或多种其他药物组分；本发明还涉及一种治疗近距工作诱导的短暂性近视的复方阿托品类药物滴眼液的制备方法。本发明的药物组合物能够有效地治疗和/或预防近距工作诱导的短暂性近视，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗近距工作诱导的短暂性近视的复方阿托品类药物滴眼液及其制备方法与应用。
背景技术
近视是指在不使用调节功能的状态下，远处来的平行光线在视网膜感光层前方聚焦，简言之，眼在休息状态下，平行光线在视网膜前方聚焦。屈光偏离0D多远才算是近视，国际上对此还没有统一的标准。以-0.25D或0.50D为准较为实际(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第3页)。
假性近视又称调节性近视(accommodative myopia)或功能性近视(functionalmyopia)，指在常态下为近视，使用调节麻痹药(1％阿托品眼药滴眼剂，每日三次，连续三天；或每日一次，连续七天)后近视消失，呈现为正视或远视；在调节麻痹药作用消失后又很快恢复为近视。在我国，假性近视约占5％-10％的青少年近视，主要见于病程在一年以内，屈光度在-1.00D以下的近视。一般认为，假性近视是近视发生、发展的初级阶段(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第28页；中华医学会眼科学分会眼屈光学组《真、假性近视定义与分类标准》)。
近距工作诱导的短暂性近视(Nearwork Induced Transient Myopia,NITM)为一段时间近距工作后，由于晶状体不能快速有效地减少自身屈光力而表现出的幅度较小的、暂时性的远点向眼前移近，是已知涉及交感神经与副交感神经系统相互作用的调节滞后现象，近距工作诱导的短暂性近视指的是近距工作后屈光度数(等效球镜:球镜+1/2柱镜)的改变，其大小即为近距工作后的屈光度数与近距工作前屈光度数的差值(请参见林仲等，近距工作诱导的短暂性近视的研究现状，中华眼科杂志，2012年7月，第48卷第7期，第657页)。
关于近距工作诱导的短暂性近视，目前尚未引起足够的重视，目前大部分采用药物治疗手段，集中在西医疗法和采用人工牛黄等中医药对眼部进行营养保健缓解疲劳法(简称保健疗法)。比如CN109157503B公开了一种阿托品类药物。不同的组合物组成对低浓度阿托品类药物的防治近距工作诱导的短暂性近视的功效的影响也是差别较大。
临床研究过程中发现，阿托品类药物浓度过高而对眼部瞬时作用量过大，会伴有很多不良反应和副作用，比如变应性皮炎、眼睛调节力下降、散瞳作用过强、过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎(如有视物不清、畏光、流泪等症状)、视野模糊、瞳孔散大、视网膜光损害等；如果阿托品类药物浓度过低而对眼部瞬时作用量过小，则药效会受到较大影响，效果变差甚至没有效果。由于进行阿托品药物防治近距工作诱导的短暂性近视方面的药理学和药效学研究难度比较大，且阿托品药物的眼部作用量与安全药效之间的关系一直缺乏权威的研究报道和临床试验数据支持，目前市场上一直没有获得相关药监部门批准的相关适应症的上市药品。因此需要寻找一种可行的解决办法，既可以有效防治近距工作诱导的短暂性近视，又可以减少药物对眼睛的副作用。
目前保健疗法主要采用可以改善眼内各组织细胞营养和代谢的维生素B、视黄醇、牛黄酸等来增强眼组织功能，针对眼部肌肉功能弱化等原因引起的视觉疲劳现象，缓解视疲劳，同时加强眼部周围的营养供给和环境优化，从而达到缓解近视的目的。保健疗法虽然对人体没有副作用，但是对近视的治疗效果见效比较缓慢或者不明显，而且需要长期使用，对于近视增长比较迅速、需要及时进行控制和治疗的青少年儿童而言，可能需要有更佳的选择。
发明内容
为满足临床需求，本发明提供一种治疗近距工作诱导的短暂性近视的复方阿托品类药物滴眼液，本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，阿托品类药物与人工牛黄相结合制成复方低浓度阿托品类药物滴眼液可明显降低近视发展速度，有效治疗近距工作诱导的短暂性近视，效果明显优于单方阿托品滴眼液。
本发明的技术方案如下：
一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～10％(w/v)人工牛磺。
优选的，其原料包括0.005％～0.015％(w/v)阿托品类药物与0.1％-1％(w/v)人工牛磺。
优选的，其原料还包括：
酸碱调节剂，其量以pH调节至3.5～4.0为准；
渗透压调节剂，其量以渗透压调节至296～308mOsm/L为准；
增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；
抑菌剂，其量为0％～0.1％(w/v)；
辅料，其量为0.1％-0.3％(w/v)，以粘度调节至6～10mps为准。
优选的，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种。
优选的，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种。
优选的，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)。
优选的，所述辅料为玻璃酸钠。
一种复方阿托品类药物滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按在滴眼液中的含量在无菌纯净水中依次加入阿托品类药物0.001％～1％(w/v)、人工牛磺0.01％～10％(w/v)，加入酸碱调节剂，将其pH调为3.5～4.0，充分搅拌，混合均匀；
(2)加入渗透压调节剂，将其渗透压调为296～308mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到终溶液；
(3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
一种复方阿托品类药物滴眼液在制备治疗和/或预防近距工作诱导的短暂性近视药物中的应用。
优选的，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选的，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；优选的，所述滴眼剂滴于结膜囊内。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员或近视易感人员；
优选的，所述近距离用眼人员为近视患者或者非近视患者；
优选的，所述近视易感人员为6－18岁的人员。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防近距工作诱导的短暂性近视的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的药物的步骤，其中，所述药物为阿托品或其可药用盐，或者为含有阿托品或其可药用盐的药物组合物；
优选的，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选的，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物；
优选的，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
通过采用以上技术方案，本发明达到的技术效果如下：
1、本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，通过阿托品药物与人工牛黄的相互协同作用，取长补短，相得益彰，在防治近距工作诱导的短暂性近视方面，既可以放松眼部睫状肌，又可以补充眼部营养，改善眼部机能，从而有效缓解距工作诱导的短暂性近视；
2、由于本发明精选的人工牛黄有一定的抗氧化性，可以增强活性药物成分在滴眼液中的稳定性，减缓阿托品成分受光、氧、热以及其它因素的影响而发生改变，从而使复方低浓度阿托品药物滴眼液稳定性提高；
3、本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，可以有效预防和治疗近距工作诱导的短暂性近视、滋养眼部细胞、增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，标本兼治并且安全性更高。
具体实施方式
人工牛黄：中药名。本品由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛黄酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。为黄色疏松粉末。现代药理研究证明牛黄有镇静解热、抗惊厥、增强心肌收缩力、降血压、促进胆汁分泌、抗炎、抗感染、兴奋呼吸、提高机体免疫了、调节内分泌、止血、降血脂、降血糖等多种作用。其中牛黄酸：一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养元素，有维护健康的功效。科学研究发现牛黄酸对眼睛、肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。牛黄酸通过抑制视细胞的凋亡，对视网膜光损伤和视细胞凋亡有明显的保护作用。补充牛黄酸后，能使体内血糖降低，晶状体内超氧化物歧化酶(SOD)活力显著升高，丙二醛(MDA)含量明显降低，晶状体混浊程度明显改善，有效保护视网膜。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1单方硫酸阿托品滴眼液
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠，调节pH为4.0，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入0.3％(w/v)透明质酸钠，调节粘度为10mps，加入0.05苯扎氯铵％(w/v)，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得单方硫酸阿托品滴眼液。
实施例2复方硫酸阿托品滴眼液1
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，以在滴眼液中的含量计，加入人工牛黄0.1％(w/v)，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入硼酸缓冲盐，调节pH为4.0，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入0.3％(w/v)透明质酸钠，调节粘度为10mps，加入0.05苯扎氯铵％(w/v)，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方硫酸阿托品滴眼液1。
实施例3复方硫酸阿托品滴眼液2
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.015％(w/v)的水溶液，以在滴眼液中的含量计，加入人工牛黄0.01％(w/v)，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入硼酸缓冲盐，调节pH为3.5，加入氯化钠，调节渗透压为300mOsm/L，加入0.2％(w/v)透明质酸钠，调节粘度为8mps，加入0.05苯扎氯铵％(w/v)，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方硫酸阿托品滴眼液2。
实施例4复方硫酸阿托品滴眼液3
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.005％(w/v)的水溶液，以在滴眼液中的含量计，加入人工牛黄1％(w/v)，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入硼酸缓冲盐，调节pH为3.8，加入氯化钠，调节渗透压为296mOsm/L，加入0.1％(w/v)透明质酸钠，调节粘度为6mps，加入0.05苯扎氯铵％(w/v)，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方硫酸阿托品滴眼液3。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1稳定性考察
为了考察本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液制剂的稳定性，采用随机抽样的方法，从采用实施例1-4的方法制得的复方低浓度滴眼液中抽取若干瓶，并且选择对比例中单方制备的硫酸阿托品滴眼液作为对照，采用高效液相色谱法-外标法对复方滴眼液中的主药成分之一硫酸阿托品进行含量跟踪检测(药品成分含量变化范围≥5％视为开始发生变化，≥10％则视为失效)，对实施例1-4的稳定性进行考察。
表1：加速稳定性试验结果
考察条件：温度40℃±2℃ 相对湿度75％±5％
结果显示：pH对阿托品的稳定性影响很大，在pH<4时，稳定性优；在pH范围为3.5-4，本发明的实施例2-4的复方低浓度硫酸阿托品滴眼液的稳定性优于实施例1的单方硫酸阿托品滴眼液，实施例4的稳定性最优。由此可以得出结论，本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液由于天然药物活性因子的抗氧化性，可以明显增强阿托品药物在滴眼液中的稳定性。
实验例2眼刺激性考察
以新西兰种家兔为试验对象，随机分为10组，每组5只，各组家兔的年龄、体重无显著差异。
组内每一只家兔的左眼滴入样品0.1ml，右眼为对照，滴入等量的注射用水。
各组滴入受试物后眼睛闭合5-10s，每日2次，连续7天。观察并记录第一次滴眼后1h和每次给药前眼的局部反应情况。
结果判断标准参照《新药(西药)临床前研究指导原则》中眼刺激反应判断标准进行。评分标准如下：
表3：眼刺激反应评分标准
表4：眼刺激性评价标准
| 刺激程度 | 积分 |
| 无刺激性 | 0-3 |
| 轻度刺激性 | 4-8 |
| 中度刺激性 | 9-12 |
| 强度刺激性 | 13-16 |
2.试验结果：
第一次滴眼后1h以及7天后各处理组的眼刺激性考察结果见表5。
表5：眼刺激性考察结果
结果表明：实施例1，2，4为相同浓度的阿托品浓度，含有人工牛黄的实施例2，4较不含人工牛黄实施例1的刺激性小，与生理盐水组的刺激性相当。
实验例3毒理学实验研究
急性毒性试验：取健康幼龄家兔12只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常。随机分成空白对照组和给药组，每组6只。空白对照组滴入生理盐水，给药组滴入本发明实施例4的复方滴眼液，剂量是成人拟定日滴用量的50倍，观察7天，动物未产生异常变化，表明该复方滴眼液给药是安全的。
实验例4近距工作诱导的短暂性近视治疗实验
1.实验药品
按照实施例1-4制备的滴眼液用于滴眼液给药。
2.实验方法
选取75名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS；初始近距工作诱导的短暂性近视值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为5组，每组15例。试验组滴用前述实验药品，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药1个月。在第0天、30天、60天、120天进行近距工作诱导的短暂性近视检测，在设定时间进行近距工作诱导的短暂性近视检测，记录初始近距工作诱导的短暂性近视值、近距工作诱导的短暂性近视衰减时间和矫正到最佳视力所佩戴眼镜的等效球镜度数，以初始近距工作诱导的短暂性近视值降低超过或等于0.20D为有效，可用于计算药物的有效率。
按给药后初始近距工作诱导的短暂性近视值与基线时初始近距工作诱导的短暂性近视相比降低超过或等于0.20D，判定该病例用药有效。
有效率＝有效病例数/用药人数×100％。
其中，基线时近距工作诱导的短暂性近视是指给药前，即0天近距工作诱导的短暂性近视值，基线时初始近距工作诱导的短暂性近视即为给药前0天近距工作后10s内眼屈光度的平均值与近距工作前的屈光度的差值。基线时近距工作诱导的短暂性近视的测量方法与下面给药后各时间点近距工作诱导的短暂性近视测量方法一致。
近距工作诱导的短暂性近视测量：综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度，记录为初始近距工作诱导的短暂性近视，初始近距工作诱导的短暂性近视是近距离工作后10s内的屈光度数与近距离工作前屈光度数的差值，近距工作诱导的短暂性近视衰减时间指的是初始近距工作诱导的短暂性近视减少至零所用时间(衰减时间反映了眼睛近距工作引起暂时性近视后回复到日常水平的快慢。单位：秒)。
3.实验结果
表1：不同处方阿托品滴眼剂有效率
由表1数据可以看出，实施例2-4的复方阿托品滴眼液的起效时间及有效率均优于实施例1的单方阿托品滴眼液，说明滋养眼部细胞及松弛睫状肌具有协同治疗近距工作诱导的短暂性近视的作用，另外，实施例4与实施例2的治疗效果相当，说明提高人工牛黄用量，可降低阿托品的用量。
以上所述仅为发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，对于本领域的普通技术人员来说，需在临床医生的建议和专业指导下，根据本发明的技术方案和技术构思做出其他各种相应的改变，保证本发明所述的功效及说明书中列举的其他有益效果和方案与配伍的可行性，而所有这些改变都应属于本发明权利要求的保护范围。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～10％(w/v)人工牛磺。
2.根据权利要求1所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.005％～0.015％(w/v)阿托品类药物与0.1％-1％(w/v)人工牛磺。
3.根据权利要求2所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料还包括：
酸碱调节剂，其量以pH调节至3.5～4.0为准；
渗透压调节剂，其量以渗透压调节至296～308mOsm/L为准；
增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；
抑菌剂，其量为0％～0.1％(w/v)；
辅料，其量为0.1％-0.3％(w/v)，以粘度调节至6～10mps为准。
4.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种。
6.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)。
8.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述辅料为玻璃酸钠。
9.根据权利要求1-8任意一项权利要求所述的复方阿托品类药物滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按在滴眼液中的含量在无菌纯净水中依次加入阿托品类药物0.001％～1％(w/v)、人工牛磺0.01％～10％(w/v)，加入酸碱调节剂，将其pH调为3.5～4.0，充分搅拌，混合均匀；
(2)加入渗透压调节剂，将其渗透压调为296～308mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到终溶液；
(3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
10.根据权利要求1-8任意一项权利要求所述的复方阿托品类药物滴眼液在制备治疗和/或预防近距工作诱导的短暂性近视药物中的应用。
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