CN109091675A - 一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法。该滴眼液主要由低浓度阿托品、叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、珍珠液和多种维生素(A、B1、B6、B12、E)按一定比例加工制备而成。本发明的复方滴眼液所使用的药物符合中国药典和美国药典的规定，利用多种天然药物活性因子与阿托品类药物对视力的功能性协同治疗增效作用，有效减少阿托品药物用药量，降低对人眼副作用，既能解除睫状肌痉挛，改善眼球营养，又可以有效缓解视疲劳、清目明目、清热解毒，具有增强人眼免疫和抗眼部疾病的能力，有效增强了防治青少年儿童近视的功效，同时该滴眼液安全性能高、保质期长、与眼部环境生物相容性好，具有积极的推广和应用价值。

Description

一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法。

背景技术

随着电脑、手机、电子游戏机等各种电子设备进入社会和家庭，这些电子设备在给人们工作和学习带来极大方便的同时，也对人们的视力造成了一些影响。由于长期使用这些电子设备，用眼过度，视觉在长时间处于超负荷工作之后出现一种持续衰弱状态，主要症状为：视物模糊、眼干涩、充血、畏光，通常还伴随全身症状，例如注意力难以集中、精神萎靡、记忆力减退、失眠、情绪烦躁等，极大的影响了人们的生活和身体健康。

近年来由于社会环境的变化、生活节奏的加快、视频终端的普及以及学习和工作压力逐渐增大，用眼过度造成视力疲劳进而导致近视的患者呈日趋增多的趋势，特别是青少年近视发病率增长尤其突出。据中国卫生部、教育部联合调查显示，目前中国学生近视发病率接近60％，仅次于日本，居世界第2位；患者人数超过6千万，居世界之首，因近视致盲者达30万人。西方国家的近视发病率也在不断上升。

环境因素和遗传因素是引起青少年近视的两个重要因素，特别是环境因素，长时间工作学习的近距离用眼是引起青少年近视的主要原因。目前对近视的治疗手段分手术和非手术两种，因为青少年正处于生长发育阶段，眼的屈光系统尚未稳定，手术治疗并非首选。非手术对近视的治疗，除了医疗器械治疗手段，目前大部分采用药物治疗手段，集中在西医疗法和采用天然药物活性因子如中医药对眼部进行营养保健缓解疲劳法(简称保健疗法)。

西医疗法主要采用如阿托品类药物。经过新加坡、美国等国的专家学者多年的临床研究证实，阿托品类药物是目前最为有效的防治青少年儿童近视的药物。但是临床研究过程中发现，阿托品类药物虽然可以有效防治青少年儿童的近视，但是如果阿托品类药物浓度过高而对眼部瞬时作用量过大，会伴有很多不良反应和副作用，比如变应性皮炎、眼睛调节力下降、散瞳作用过强、过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎(如有视物不清、畏光、流泪等症状)、视野模糊、瞳孔散大、视网膜光损害等；如果阿托品类药物浓度过低而对眼部瞬时作用量过小，则药效会受到较大影响，效果变差甚至没有效果。由于进行阿托品药物防治青少年儿童近视方面的药理学和药效学研究难度比较大，且阿托品药物的眼部作用量与安全药效之间的关系一直缺乏权威的研究报道和临床试验数据支持，目前市场上一直没有获得相关药监部门批准的相关适应症的上市药品。因此需要寻找一种可行的解决办法，既可以有效防治青少年儿童近视，又可以减少药物对眼睛的副作用，从而提高阿托品类药物的市场利用度。

目前保健疗法主要采用可以改善眼内各组织细胞营养和代谢的天然药物活性因子来增强眼组织功能，针对眼部肌肉功能弱化等原因引起的视觉疲劳现象，缓解视疲劳，同时加强眼部周围的营养供给和环境优化，从而达到缓解近视的目的。保健疗法虽然对人体没有副作用，但是对近视的治疗效果见效比较缓慢或者不明显，而且需要长期使用，对于近视增长比较迅速、需要及时进行控制和治疗的青少年儿童而言，可能需要有更佳的选择。

发明内容

本发明针对阿托品类药物滴眼液在预防和治疗青少年儿童近视的过程中，若药物浓度过高而对眼部瞬时作用量过大，导致阿托品对眼睛的副作用比较大，药物安全性无法保证，而若药物浓度过低而对眼部瞬时作用量过少，则见效慢，药效差甚至没效果，导致阿托品类药物滴眼液的应用范围受限的弊端，采用天然药物活性因子与阿托品类药物相结合制成复方低浓度阿托品类药物滴眼液，利用两者功效相辅相成的方法来安全有效防治青少年儿童的近视。

本发明第一方面涉及一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其包括0.001％～10％(w/v)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，以及一种或多种天然药物活性因子。

在优选的实施方案中，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的如莨菪碱等莨菪烷衍生物类生物碱等。所述与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药可以为如托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱。

在优选的实施方案中，所述天然药物活性因子包括：叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素E、珍珠液、冰片或薄荷。所述天然药物活性因子还可以为其他具有类似营养保健、缓解视疲劳功能，且经过确认能与阿托品类药物具有非常好的生物相容性、协同性和安全性，不与阿托品类药物发生疗效方面的冲突的天然药物，包括中药或者其他天然药物。

在优选的实施方案中，本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液由以下各物质组成：

(A)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，0.001％～10％(w/v)；

(B)天然药物活性因子，按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计：枸杞子1:0.01～1:100(m/v)、薄荷1:1～1:2000(m/v)、珍珠液1:1～1:500(m/v)；按在滴眼液中的含量计：叶黄素或叶黄素衍生物0.001％～10％(w/v)、牛磺酸0.001％～10％(w/v)、维生素A 0.001％～10％(w/v)、维生素B1 0.001％～10％(w/v)、维生素B6 0.001％～10％(w/v)、维生素B12 0.001％～10％(w/v)、维生素E 0.001％～10％(w/v)、冰片0.001％～10％(w/v)；

(C)酸碱调节剂，其量以pH调节至6.0～8.0为准；

(D)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准；

(E)增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；

(F)抑菌剂，0％～0.1％(w/v)；

余量为水。

在优选的实施方案中，所述阿托品类药物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)。

在优选的实施方案中，各天然药物活性因子在滴眼液中的含量如下：按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计：枸杞子1:0.05～1:50(m/v)、薄荷1:5～1:1000(m/v)、珍珠液1:5～1:200(m/v)；按在滴眼液中的含量计：叶黄素或叶黄素衍生物0.01％～5％(w/v)、牛磺酸0.01％～5％(w/v)、维生素A 0.01％～5％(w/v)、维生素B1 0.01％～5％(w/v)、维生素B6 0.01％～5％(w/v)、维生素B12 0.01％～5％(w/v)、维生素E 0.01％～5％(w/v)、冰片0.01％～5％(w/v)。

在优选的实施方案中，各天然药物活性因子在滴眼液中的含量如下：按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计：枸杞子1:0.1～1:10(m/v)、薄荷1:10～1:200(m/v)、珍珠液1:10～1:100(m/v)；按在滴眼液中的含量计：叶黄素或叶黄素衍生物0.1％～2％(w/v)、牛磺酸0.1％～2％(w/v)、维生素A 0.1％～2％(w/v)、维生素B1 0.1％～2％(w/v)、维生素B6 0.1％～2％(w/v)、维生素B12 0.1％～2％(w/v)、维生素E 0.1％～2％(w/v)、冰片0.001％～2％(w/v)。

在优选的实施方案中，所述酸碱调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种，优选磷酸二氢钠或硼酸，所述酸碱调节剂的用量以pH调节至6.0～8.0为准，优选酸碱调节剂的用量以pH调节至6.5～7.5为准。

在优选的实施方案中，所述渗透压缓冲剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种，优选氯化钠或葡萄糖，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准，优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至300～360mOsm/L为准。

在优选的实施方案中，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、壳聚糖中的一种或几种，优选透明质酸钠或聚乙二醇，所述增稠剂的用量为以粘度调节至6～10mps为准，优选所述增稠剂的用量为以粘度调节至7～9mps为准。

在优选的实施方案中，可以不加入抑菌剂，也可以根据需要加入抑菌剂，若加入抑菌剂，则所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)，优选0.01％～0.03％(w/v)。

本发明第二方面涉及一种制备如本发明第一方面所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液的方法，其包括以下步骤：

(1)按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计，将枸杞子1:0.01～1:100(m/v)、薄荷1:1～1:2000(m/v)用蒸馏水洗干净，然后将其放入提取容器如煎药机中，加入相当于总固体3～20倍质量的注射用水，提取其中的药效成分例如通过文火煎煮0.5～3小时，过滤得到无渣药液之后加入珍珠液1:1～1:500(m/v)，精确量取该混合溶液体积；

(2)按在滴眼液中的含量，在所得滤液中依次加入阿托品类药物0.001％～10％(w/v)、叶黄素或叶黄素衍生物0.001％～10％(w/v)、牛磺酸0.001％～10％(w/v)、维生素A0.001％～10％(w/v)、维生素B1 0.001％～10％(w/v)、维生素B6 0.001％～10％(w/v)、维生素B12 0.001％～10％(w/v)、维生素E 0.001％～10％(w/v)、冰片0.001％～10％(w/v)，充分搅拌，混合均匀；

(3)然后加入酸碱调节剂，将其pH调为6.0～8.0；再加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为280～380mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到混合溶液；

(4)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓度阿托品类药物滴眼液成品。

在本发明的优选实施方案中，天然药物活性因子提取方式可以采用煎煮的方式，也可以采用超声波辅助提取，或者其他提取方式；对于叶黄素、维生素A等脂溶性物质，由于在水中溶解度比较小，可以采用相关辅助性手段增加活性因子在水中的溶解度；为了提高复方滴眼液的安全性和有效性，还可任选地加入乙二胺四乙酸(EDTA)或者乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)等其他具有辅助作用物质中的一种或多种；灭菌方法为滤膜过滤或者热压方法，也可为干热法、辐射法、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法等；无菌分装方法为单剂量无菌分装，也可以为多剂量无菌分装或者其他无菌分装方式。

本发明的滴眼液可为以下剂型的眼用制剂：如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液，或通过其他合适的制备方法制成眼膏、眼膜剂、眼用凝胶等。

本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。

其中本发明中精选的天然药物活性因子的药理作用如下：

叶黄素：又名“植物黄体素”，分子式为C₄₀H₅₆O₂，是一种强效抗氧化剂，既对眼部有很好的保护作用，又可预防机体器官衰老和细胞衰老，在国际市场上，叶黄素有“国际黄金”的美誉。人类的眼睛(如水晶体、视网膜、黄斑)中的叶黄素浓度非常高。现代研究表明：叶黄素能够防止眼睛的生理结构和功能变异，化解眼睛的光损伤，对视网膜中的黄斑有重要保护作用，能减轻光线对视网膜黄斑部光敏感细胞所造成的伤害，还能抑制眼部有害自由基的生成。但是叶黄素在人体无法自行合成，缺乏时易引起黄斑退化和视力模糊，进而出现视力退化，近视等症状。

枸杞子：既是传统名贵中药材，又是一种营养滋补品。枸杞子性平味甘，具有滋补肝肾、益精明目、目昏不明、润肺的功效。枸杞子中含有14种氨基酸，并含有甜菜碱、玉蜀黄素、酸浆果红素等特殊营养成分，含有丰富的胡萝卜素、多种维生素和钙、铁等健康眼睛的必需营养物质，故有明目之功，俗称“明眼子”。历代医家治疗肝血不足、肾阴亏虚引起的视物昏化和夜盲症，常常使用枸杞子。

牛磺酸：一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养元素，有维护健康的功效。科学研究发现牛磺酸对眼睛、肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。牛磺酸通过抑制视细胞的凋亡，对视网膜光损伤和视细胞凋亡有明显的保护作用。补充牛磺酸后，能使体内血糖降低，晶状体内超氧化物歧化酶(SOD)活力显著升高，丙二醛(MDA)含量明显降低，晶状体混浊程度明显改善，有效保护视网膜；此外，牛磺酸还可以提高人体免疫力，维持心脏功能，使血液循环正常化，从而消除疲劳。

维生素A：又称视黄醇或抗干眼病因子，是一个具有脂环的不饱和一元醇，包括动物性食物来源的维生素A1、A2两种。维生素A是构成视觉细胞中感受弱光的视紫红质的组成成分，可以防止夜盲症和视力减退，有助于对多种眼疾的治疗。维生素A能维持正常的视觉功能，可促进眼内感光色素的形成，维生素A充足，则视紫红质的再生快而完全，暗适应恢复时间短。缺乏维生素A可引起视力下降、干涩、干眼病、角膜软化症、夜盲症、皮肤干燥等症状。

维生素B1：主要存在于种子的外皮和胚芽中，如米糠和麸皮中含量很丰富，在酵母菌中含量也极丰富，瘦肉、白菜和芹菜中含量也较丰富。在体内，维生素B1以辅酶形式参与糖的分解代谢，有保护神经系统的作用；还能促进肠胃蠕动，增加食欲。维生素B1是视神经及周围神经的营养来源之一，能够改善眼肌麻痹、眼球震颤和视疲劳。

维生素B6：可改善局部神经功能并减轻炎症反应。

维生素B12：能营养角膜的末梢神经，增强角膜末梢神经的抗病能力，促进病情的康复。

维生素E：可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应，使末稍血管扩张，改善血液循环，预防近视发生和发展。

珍珠液，即珍珠水解液，主要成份为珍珠，具有镇心安神、清热解毒、去翳明目、解毒生肌的功能。现代药理学研究表明，珍珠具有延缓衰老，抗氧化、抗肿瘤的作用。同时经过研究发现，珍珠中的硒可以强化视觉神经的传导，改善视力状况；微量元素中的锌可促进视神经的轴浆运输，改善视网膜及视网膜色素上皮细胞的代谢与功能。《中华人民共和国药典》叙述：“珍珠有明目消翳之功能，主治目生云翳”，所以很多学者都将珍珠成为“眼科圣药”。中医上认为珍珠具有“明目解毒”、“治目肤”、“治眼中翳障白膜”等作用。

冰片：冰片有清热通窍、消肿止痛的作用。冰片味辛、苦、微寒；归心、肝、肺经；清香宣散，具有开窍醒神、清热散毒、明目退翳的功效，主治热病高热神昏、中风痰厥惊痫、暑湿蒙蔽清窍、喉痹耳聋、口疮齿肿、疮痈疳痔、目赤肿痛、翳膜遮睛。

薄荷：幼嫩茎尖可作菜食，全草又可入药，治感冒发热喉痛、头痛、目赤痛、肌肉疼痛、皮肤风疹搔痒、麻疹不透等症，此外对痈、疽、疥、癣、漆疮亦有效。薄荷含有薄荷醇，可缓解腹痛、胆囊问题如痉挛，还具有防腐杀菌、利尿、化痰、健胃和助消化等功效。

本发明通过精选与阿托品类药物合理配伍、复配增效的药食同源的天然药物活性因子，与阿托品类药物混合制备得到复方低浓度阿托品类药物滴眼液。针对阿托品类药物治疗近视方面的疗效比较好，但是副作用比较大的缺点，利用天然药物活性因子改善视神经供血、增强视网膜血管和视神经的耐低氧能力、降低血液黏稠度、清除眼部的氧自由基等，有效防护视网膜损伤、显著缓解视疲劳、清目明目、增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，有效减少阿托品类药物对人眼的滴用量，降低阿托品对人眼的副作用，保护视神经，疗效确切、见效快、治愈率高、标本兼治，改进了国内外现有滴眼液的状况，值得积极推广。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，通过阿托品药物与天然药物活性因子药效相互协同作用，取长补短，相得益彰，在防治青少年儿童近视方面，既可以有效缓解视疲劳，又可以减少阿托品药物的滴用量，降低药物的副作用；

2.由于本发明精选的多数天然药物活性因子均有非常好的天然抗氧化性，可以增强各个活性药物成分在滴眼液中的稳定性，避免各个活性药物成分受光、氧、热以及其它因素的影响而发生变质，从而使复方低浓度阿托品药物滴眼液药效和保存期延长；

3.本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，可以有效预防和延缓青少年近视、保护视网膜、增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，药效强、见效快、疗效确切、标本兼治并且安全性更高。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下文将结合实施例对本发明进行详细描述，但应理解的是，这些实施例仅为对本发明进行示例说明，而非意在限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

在本发明中，如无其他说明，则所有操作均在室温、常压、避光条件下实施。

实施例1

将枸杞子50g、薄荷25g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体4倍质量的注射用水300ml，文火煎煮0.5小时，冷却后过滤并加入珍珠液5g，精确量取该混合溶液体积为295ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入硫酸阿托品0.001％(w/v)、叶黄素0.001％(w/v)、牛磺酸0.001％(w/v)、维生素A 0.001％(w/v)、维生素B10.001％(w/v)、维生素B6 0.001％(w/v)、维生素B12 0.001％(w/v)、维生素E 0.001％(w/v)、冰片0.001％(w/v)，充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方低浓度阿托品类药物滴眼液。

实施例2

将枸杞子3000g、薄荷100g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体20倍质量的注射用水62000ml，文火煎煮0.5小时，冷却后过滤并加入珍珠液1500g，精确量取该混合溶液体积为63430ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入托吡卡胺0.1％(w/v)、叶黄素0.01％(w/v)、牛磺酸0.1％(w/v)、维生素A 0.01％(w/v)、维生素B10.1％(w/v)、维生素B6 0.1％(w/v)、维生素B12 0.1％(w/v)、维生素E 0.1％(w/v)、冰片0.1％(w/v)、充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入硼砂，调节pH为7.3，加入氯化钠，调节渗透压为306mOsm/L，加入甲基纤维素，调节粘度为7mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方低浓度阿托品类药物滴眼液。

实施例3

将枸杞子500g、薄荷200g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体10倍质量的注射用水7000ml，文火煎煮3小时，冷却后过滤并加入珍珠液100g，精确量取该混合溶液体积为7030ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入硫酸阿托品1％(w/v)、叶黄素0.01％(w/v)、牛磺酸1％(w/v)、维生素A 0.01％(w/v)、维生素B1 1％(w/v)、维生素B6 1％(w/v)、维生素B12 1％(w/v)、维生素E 1％(w/v)、冰片1％(w/v)，充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.4，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方低浓度阿托品类药物滴眼液。

实施例4

将枸杞子300g、薄荷100g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体15倍质量的注射用水6000ml，文火煎煮3小时，冷却后过滤并加入珍珠液200g，精确量取该混合溶液体积为6120ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入硫酸阿托品0.1％(w/v)、叶黄素0.001％(w/v)、牛磺酸0.1％(w/v)、维生素A 0.001％(w/v)、维生素B1 0.1％(w/v)、维生素B6 0.1％(w/v)、维生素B12 0.1％(w/v)、维生素E 0.1％(w/v)、冰片0.1％(w/v)，充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入硼砂，调节pH为7.3，加入葡萄糖，调节渗透压为302mOsm/L，加入甲基纤维素，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方低浓度阿托品类药物滴眼液。

实施例5

将枸杞子200g、薄荷50g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体5倍质量的注射用水1250ml，文火煎煮2小时，冷却后过滤并加入珍珠液30g，精确量取该混合溶液体积为1245ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入硫酸阿托品0.01％(w/v)、叶黄素0.01％(w/v)、牛磺酸0.01％(w/v)、维生素A 0.01％(w/v)、维生素B1 0.01％(w/v)、维生素B6 0.01％(w/v)、维生素B12 0.01％(w/v)、维生素E 0.01％(w/v)、冰片0.01％(w/v)，充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方低浓度阿托品类药物滴眼液。

实施例6-9

按照实施例5中的制备方法来进行实施例6-9，分别制备具有不同组成的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其各自组成如下表所示：

对比实施例1

将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.3％(w/v)的水溶液，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得单方硫酸阿托品滴眼液。

对比实施例2

将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得单方硫酸阿托品滴眼液。

对比实施例3

将枸杞子200g、薄荷50g用蒸馏水洗干净，然后将其放入煎药机中，加入相当于固体5倍质量的注射用水1250ml，文火煎煮2小时，冷却后过滤并加入珍珠液30g，精确量取该混合溶液体积为1245ml；在滤液中以在滴眼液中的含量计，依次加入叶黄素0.01％(w/v)、牛磺酸0.01％(w/v)、维生素A 0.01％(w/v)、维生素B1 0.01％(w/v)、维生素B6 0.01％(w/v)、维生素B12 0.01％(w/v)、维生素E 0.01％(w/v)、冰片0.01％(w/v)，充分搅拌，混合均匀，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得复方滴眼液。

稳定性考察

为了考察本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液制剂的稳定性，采用随机抽样的方法，从采用实施例5的方法制得的复方低浓度滴眼液中抽取若干瓶，并且选择对比实施例1中单方制备的硫酸阿托品滴眼液作为对照，采用高效液相色谱法-外标法对复方滴眼液中的主药成分之一硫酸阿托品进行含量跟踪检测(药品成分含量变化范围≥5％视为开始发生变化，≥10％则视为失效)，并进行方法学验证实验考察。以温度、光照、pH及储存时间为变化量，对该药物稳定性进行考察。温度变化范围为：20～100℃，pH变化范围为:3～9，光照加速试验：照射强度4000～5000的光橱内，储存时间为：0～18个月。

结果显示：兼顾人体眼睛对滴眼液的耐受程度范围和滴眼液本身的稳定性考虑，在pH范围为6～8(优选6.5～7.5)，温度范围为20～40℃(优选20～25℃)，避免强光照射的情况下，本发明的复方低浓度硫酸阿托品滴眼液的储存时间可以≥12个月保持不发生失效；而在单方的硫酸阿托品滴眼液中，在储存时间为3～4个月左右时，主药硫酸阿托品含量已经为90％，开始失效，在储存时间为12个月时，主药硫酸阿托品含量低于50％，已经失效，检测结果的相对标准偏差RSD≤3％。由此可以得出结论，本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液由于天然药物活性因子的抗氧化性，可以明显增强阿托品药物在滴眼液中的稳定性，避免滴眼液中的各个药物活性成分受光、氧、热以及其它因素的影响而发生变质，从而使复方低浓度阿托品类药物滴眼液药效和保存期延长。

眼刺激性考察

取健康幼龄家兔6只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。观察正常时结膜的色泽及血管分布。然后将眼睑拉成环形，并用手指压住鼻泪管(以防药液流入鼻泪管而吸收)。一侧眼睛为对照，滴入生理盐水；另一侧眼睛滴入实施例5中的复方低浓度硫酸阿托品滴眼液，每次使用的滴眼液的体积为0.1mL，1min后放手任药液自然流出。给药后30min内，每隔5min检查1次眼泪分泌。给药后3h内，每隔1h轻轻翻开眼皮，通过裂隙灯显微镜和低倍显微镜等专业设备进行观察和检测，观察并检查家兔眼的眼角膜、虹膜、结膜的局部反应，以无明显的充血、流泪、羞明、水肿等刺激症状者为合格。用四格表法统计，P>0.05，并且家兔眼结膜的血管和淋巴管均未扩张。根据刺激性实验的严重程度判断，结果表明本发明的复方低浓度硫酸阿托品类药物滴眼液对眼睛并无刺激性，并且具有非常好的生物相容性和安全性。

毒理学实验研究

(一)急性毒性试验：取健康幼龄家兔12只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分成空白对照组和给药组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组滴入本发明的复方滴眼液，剂量是成人拟定日滴用量的50倍，观察7天，动物未产生异常变化，表明该复方滴眼液给药是安全的。

(二)长期毒性试验：取健康幼龄家兔24只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分为四组：空白对照组和给药组，并将给药组分为高剂量组、中剂量组和低剂量组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组滴入本发明的复方滴眼液，其中高剂量组、中剂量组和低剂量组的剂量分别是成人日滴用量的10倍、20倍和30倍。每日一次，连续八周后停药并观察两周恢复期可逆反应，观察期间动物外观、体重、进食量、血液学、生化学、主要脏器系数及病理组织形态学均无明显异常发现，给药组各组间与空白对照组比较无明显差异。根据动物试验的临床前实验结果提示，本发明的复方滴眼剂临床拟定人用滴眼剂量是安全低毒的。

应用实施例：

在已有临床实验数据，保证儿童用药安全的基础上，为了进一步证明本发明的复方低浓度阿托品滴眼液的实际效果，委托医疗机构，采用随机双盲的方法，选用实施例5中的复方滴眼液进行临床试验。试验对象为400例年龄在6～12周岁的近视儿童，近视进展为：至少有一只眼睛近视的屈光度范围为【-1.0D～-5.0D】，使用方法为：随机选取其中200例近视儿童作为对照，对剩下的200例近视儿童用药，将本发明实施例5的复方滴眼液滴入患有近视的眼睛内，一日2次，一次2～3滴。使用24个月后，经检测，未滴入本滴眼液的儿童，眼睛近视的屈光度变化幅度为【-2.68±1.04D】，而滴入本滴眼液的儿童的眼睛近视的屈光度变化幅度为【-0.28±0.23D】，置信区间95％，并且专业医生对用药儿童瞳孔扩张的测试结果表明，本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液对用药的近视儿童的眼睛没有明显损害和副作用，同时可以有效预防和延缓儿童近视度数的明显增加。

同样采用以上方法，分别对对比实施例1和对比实施例2中的单方制备的硫酸阿托品滴眼液和对比实施例3中的不含阿托品类药物的复方滴眼液进行临床试验，结果如下表所示：

实施例编号	用药前屈光度范围	用药后屈光度变化幅度
			对比实施例1	【-1.0D～-5.0D】	【-0.21±0.18D】
对比实施例2	【-1.0D～-5.0D】	【-0.78±0.46D】
			对比实施例3	【-1.0D～-5.0D】	【-2.26±0.85D】

之后请专业医生对对比实施例的用药儿童瞳孔扩张的测试结果表明，对比实施例1因长期滴入含有高浓度硫酸阿托品的单方制备的硫酸阿托品滴眼液，对儿童的视网膜有一定的副作用和安全隐患，而且滴入后存在视物不清、畏光、流泪等症状；对比实施例2中具有相同硫酸阿托品浓度的单方制备的硫酸阿托品滴眼液以及对比实施例3中不含阿托品类药物的复方滴眼液相比较，本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液取得了非常好的作用效果。综合对受试者的作用效果、安全性和滴眼液稳定性等方面的数据而言，本发明的滴眼液远远优于单独使用对比实施例1-3中的任一滴眼液的效果，并且优于对比实施例2和3的作用效果累加之和，从而证明了本发明的滴眼液中阿托品类药物与天然药物活性因子之间药效的相互协同作用。另外，通过上述协同作用，本发明的滴眼液可以减少阿托品药物的滴用量，从而降低药物的副作用。

以上所述仅为发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，对于本领域的普通技术人员来说，需在临床医生的建议和专业指导下，根据本发明的技术方案和技术构思做出其他各种相应的改变，保证本发明所述的功效及说明书中列举的其他有益效果和方案与配伍的可行性，而所有这些改变都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其包括0.001％～10％(w/v)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，以及一种或多种天然药物活性因子。

2.根据权利要求1所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱；所述与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药为托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱。

3.根据权利要求1所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述天然药物活性因子包括：叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素E、珍珠液、冰片或薄荷。

4.根据权利要求1所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其由以下各物质组成：

(A)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，0.001％～10％(w/v)；

(B)天然药物活性因子，按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计：枸杞子1:0.01～1:100(m/v)、薄荷1:1～1:2000(m/v)、珍珠液1:1～1:500(m/v)；按在滴眼液中的含量计：叶黄素或叶黄素衍生物0.001％～10％(w/v)、牛磺酸0.001％～10％(w/v)、维生素A0.001％～10％(w/v)、维生素B1 0.001％～10％(w/v)、维生素B6 0.001％～10％(w/v)、维生素B12 0.001％～10％(w/v)、维生素E 0.001％～10％(w/v)、冰片0.001％～10％(w/v)；

(C)酸碱调节剂，其量以pH调节至6.0～8.0为准；

(D)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准；

(E)增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；

(F)抑菌剂，0％～0.1％(w/v)；

余量为水。

5.根据权利要求4所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)。

6.根据权利要求4所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种，优选磷酸二氢钠或硼酸，所述酸碱调节剂的用量以pH调节至6.0～8.0为准，优选酸碱调节剂的用量以pH调节至6.5～7.5为准；所述渗透压缓冲剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种，优选氯化钠或葡萄糖，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准，优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至300～360mOsm/L为准；所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种，优选透明质酸钠或聚乙二醇，所述增稠剂的用量为以粘度调节至6～10mps为准，优选所述增稠剂的用量为以粘度调节至7～9mps为准。

7.根据权利要求4所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)，优选0.01％～0.03％(w/v)。

8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液的方法，其包括以下步骤：

(1)按加入的质量m与最终制得的滴眼液的体积v的比计：将枸杞子1:0.01～1:100(m/v)、薄荷1:1～1:2000(m/v)用蒸馏水洗干净，然后将其放入提取容器如煎药机中，加入相当于总固体3～20倍质量的注射用水，提取其中的药效成分例如通过文火煎煮0.5～3小时，过滤得到无渣药液，再加入珍珠液1:1～1:500(m/v)，精确量取该混合溶液体积；

(2)按在滴眼液中的含量在所得滤液中依次加入阿托品类药物0.001％～10％(w/v)、叶黄素或叶黄素衍生物0.001％～10％(w/v)、牛磺酸0.001％～10％(w/v)、维生素A0.001％～10％(w/v)、维生素B1 0.001％～10％(w/v)、维生素B6 0.001％～10％(w/v)、维生素B12 0.001％～10％(w/v)、维生素E 0.001％～10％(w/v)、冰片0.001％～10％(w/v)，充分搅拌，混合均匀；

(3)然后加入酸碱调节剂，将其pH调为6.0～8.0；再加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为280～380mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到混合溶液；

(4)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓度阿托品类药物滴眼液成品。

9.如权利要求1至7中任一项所述的复方低浓度阿托品类药物滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。