CN110755377A - 一种低浓度硫酸阿托品滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种低浓度硫酸阿托品滴眼液及其制备方法，低浓度硫酸阿托品滴眼液由40mg硫酸阿托品、9g氯化钠以及适量注射用水制成1000ml的0.004%硫酸阿托品滴眼液。其制备方法：将氯化钠、硫酸阿托品溶解后，过滤，自滤器上添加注射用水使成1000ml，除菌过滤，无菌分装于具有多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼剂瓶。本发明的0.004%硫酸阿托品滴眼液适用于治疗假性近视、治疗时间延长，也可治疗青少年低度真性近视。同时多剂量无防腐剂滴眼液，生产成本低，经济使用，有效地避免防腐剂造成的眼表损伤。

Description

一种低浓度硫酸阿托品滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿托品类药物滴眼液，具体涉及一种低浓度硫酸阿托品滴眼液及其制备方法。
背景技术
近视不仅影响患者的生活质量，而且随着度数增加，眼轴不断增长，引起的可致盲性眼病如裂孔性视网膜脱离、黄斑病变和开角型青光眼等并发症的发病风险也相应增加，最终可能会导致视力减退或失明。我国儿童青少年近视呈高发和低龄化趋势，严重影响儿童青少年的身心健康，已成为全社会关注的焦点。
研究证实，阿托品类药物是目前最为有效的预防青少年儿童近视的药物。通过使用阿托品类药物治疗，能够让青少年儿童原本紧张的睫状肌得到迅速的恢复，并在睡眠过程中对其调节功能进行进一步恢复。而且研究发现，在一定的浓度限度范围内，阿托品类药物在溶液中的浓度越高，治疗和预防近视的效果越好。但是与此同时，临床研究过程中发现，高浓度的阿托品类药物会伴随有很多不良反应和副作用，比如变应性皮炎、干眼症、眼睛调节力下降、散瞳作用强、眼压升高、近视度数反跳、过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎(如视物不清、畏光、流泪等症状)、视野模糊、瞳孔散大、视网膜光损害等，给青少年儿童的健康带来危害和安全隐患，导致阿托品类药物滴眼液的广泛应用受到限制。
发明内容
针对现有技术中的不足之处，本发明提供一种低浓度硫酸阿托品滴眼液及其制备方法，利用低浓度硫酸阿托品作为一种非特异性M胆碱能受体拮抗剂，具有控制近视发展效果明显、不反跳、安全、可以长期使用的特点，制成0.004%硫酸阿托品滴眼液。
为了达到上述目的，本发明技术方案如下：
一种低浓度硫酸阿托品滴眼液，由以下各物质组成：硫酸阿托品、氯化钠以及注射用水。
所述低浓度硫酸阿托品滴眼液由40mg硫酸阿托品、9g氯化钠以及适量注射用水制成1000ml的0.004%硫酸阿托品滴眼液。
本发明还提供了一种低浓度硫酸阿托品滴眼液的制备方法，具体为：将氯化钠、硫酸阿托品溶解后，过滤，自滤器上添加注射用水使成1000ml，除菌过滤，在百级净化环境下，无菌分装于具有多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼剂瓶。
有益效果：本发明提供的0.004%硫酸阿托品滴眼液长期使用能有效控制青少年近视发展；出现睫状肌麻痹、畏光、近物模糊等不良反应少。多剂量无防腐剂滴眼液，生产成本低，经济使用，有效地避免防腐剂造成的眼表损伤。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
一种低浓度硫酸阿托品滴眼液，由40mg硫酸阿托品、9g氯化钠以及适量注射用水制成1000ml的0.004%硫酸阿托品滴眼液。其制备方法，具体为：将氯化钠、硫酸阿托品溶解后，过滤，自滤器上添加注射用水使成1000ml，除菌过滤，无菌分装于具有多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼剂瓶。
本实施例的0.004%硫酸阿托品滴眼液的性质：
（1）性状：无色的澄明液体；
（2）pH值（应为4.5~6.5）：5.8。
鉴别硫酸阿托品的方法：
1）方法一：取本实施例适量（约相当于硫酸阿托品1mg），置分液漏斗中，加氨试液5ml，混匀，用乙醚10ml振摇提取后，分取乙醚层，置白瓷皿中，挥尽乙醚后，加浓硝酸5滴，水浴蒸干，得黄色残渣，放冷加乙醇2～3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，显紫色。
2）方法二：取本实施例溶液，加醋酸铅试液即生成白色沉淀、分离，沉淀在醋酸铵试液或氢氧化钠试液中溶解。
测定硫酸阿托品含量
（1）取硫酸阿托品对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
（2）精密量取本实施例溶液2.5ml与对照品溶液各2.5ml，分别置预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液(取溴甲酚绿50mg与邻苯二甲酸氢钾1.021g加0.2mol/L氢氧化钠溶液6.0ml使溶解，再加水稀释至100ml，摇匀，必要时滤过) 2.0ml，振摇提取2分钟后，静置使分层，分取澄清的三氯甲烷液；
（3）照紫外-可见分光光度法，在420nm的波长处分别测定吸光度，计算，并将结果与1.027相乘，即本实施例溶液中含有( C17H23NO3 )2·H2SO4·H2O的重量。
（4）测得硫酸阿托品【( C17H23NO3 )2·H2SO4·H2O】含量为标示量的98.4%（应为标示量的90.0~110.0%）。
试验数据
1.1一般资料：选择门诊就诊的7至14岁的近视患儿135例。睫状肌麻痹状态下电脑验光，双眼近视等效球镜度数-0.75一-3.00DS，散光≤1.00D，双眼屈光参差＜1.00D。双眼矫正视力≥5.0，无显性斜视及外隐斜。患儿调节力≥7D。眼部无器质性病变，患儿无全身疾病。眼压正常，无隐形眼镜、双焦或多焦镜片、棱镜组合式透镜佩戴史无近视家族史或父母仅为轻度近视者（＜-3.00D）；患儿及家长知晓试验目的，承诺坚持戴镜并同意在试验过程中不使用任何其他治疗近视手段。所有入选患者均签署知情同意书。
1.2排除标准
（1）经标准对数视力表检查，排除远距离单眼或双眼习惯性矫正视力小于5.0者。（2）裂隙灯检查外眼以及前节，直接检眼镜检查后节有眼部器质性病变患者。（3）存在全身系统疾病和遗传性近视者。（4）弱视患者。（5）双眼视异常的患者。（6）患有神经性疾病及过敏性体质（可能对抗毒覃碱药有禁忌）的患者。（7）有显斜及眼外伤或手术眼、慢性眼病包括过敏性结膜炎的患者。（8）需长期或定期间歇用 药的患者（如哮喘、癫痫）。
1.3方法 入选患儿随机分组，治疗组分为：A组：阿托品组，34例68只眼，给予0.004%阿托品滴眼液每晚睡前1次 ，滴双眼，滴药后压迫泪囊区5min，连续使用1年。B组：棱镜式组合透镜，34例68只眼，给予佩戴棱镜组合透镜，配镜处方：患儿近视眼镜处方加+2.50D 为双眼球镜屈光度，每眼再叠加5△基底向内三棱镜。看近佩戴，每天＜2h。C组：联合治疗组，34例68只眼，给予0.004%阿托品滴眼液滴眼联合棱镜式组合透镜配戴。D组即对照组：33例66只眼，给予常规验光配镜，局部及全身均不使用任何药物和其他治疗。A组连续使用1年，中断累计2 周以上者视为自动退出。棱镜配戴组中断2周以上者视为自动退出。所有患儿均定期复诊，复诊中发现有外隐斜及融合功能不足者均终止试验。所有患者在 受试前均接受全面的眼科检查作为基线标准。所有试验患儿日常生活均佩戴近视矫正眼镜。
1.4观察指标的测定：
（1）视力：国际标准对数视力表检查裸眼视力及矫正视力。（2）矫正视力：所有患者均用阿托品膏睫状肌麻痹三天后行检影验光，3周后再用综合电脑验光仪复验。记录矫正视力。（3）调节力：调节力的测量（负镜片法）：在充分矫正屈光不正的基础上，令受试者双眼注视40cm处近视标，最佳视力上一行，逐渐增加负镜片度数直至被测者不能看清视标。记录最大调节力，最大调节力为所增加的负镜片值加上2.5D。（4）屈光状态：所有患者均用阿托品眼膏睫状肌麻痹三天后，行检影验光，3周后再用综合电脑验光仪复验。依检影结果并参照中华医学会眼科屈光组统一规定，确定屈光性质和程度，即+0.50--－0.50DS为正视，－0.75--－3.00DS为轻度近视，－3.25--－6.00DS为中度近视，＞－6.00DS为高度近视。＞+0.75DS为远视。散光度均以等值球镜度计入同类屈光度内统计。
1.5随访 所有患者随访1年，每3个月复诊1次，记录试验前后裸眼视力、屈光度、调节力的结果。
1.6疗效评价 实验结束后，裸眼视力提高两行为视为有效，裸眼视力下降两行视为无效。屈光度检查结果与治疗前的屈光度相比较，单眼屈光度的变化在0.50D以内视为有效，凡单眼屈光度的变化＞0.50D为无效。调节力以增加或减少2D视为调节力提高或下降。
试验结果
2.1完成情况
治疗组共102例，其中有7例因依从性差未完成试验随访而退出实验。最终完成试验者95例。
2.2视力
各组试验后裸眼视力变化情况，视力提高A组8眼，B组10眼，C组12眼，D组0眼。视力不变A组50眼，B组52眼，C组48眼，D组46眼。视力下降A组2眼，B组6眼，C组2眼，D组20眼。据以上数据进行秩和检验，其检验值分别为A组115.38，B组122.16，C,115.97，D组165.12。将各治疗组与对照组比较，视力变化情况显示，A、B、C 组治疗后裸眼视力提高与D组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3屈光度的变化
试验后近视屈光度增加以0.5D为标准，A、B、C组治疗后近视屈光度较治疗前增加分别为：（0.29士0.12）D，（0.31士0.15）D，（0.23士0.08）D，无统计学意义（P＞0.05）。治疗组较试验前增加（0.78士0.18）D，差异有统计学意义（P＜0.05）。在治疗组中，组合组的屈光度增加幅度最小（组合组屈光度增加值分别与阿托品组、棱镜组相比，P＜0.01）。而单独使用阿托品和单独使用棱镜式透镜组合组相比，其延缓屈光度增加的效果差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.4调节力的变化
试验后近视调节力增加以2D为标准， A、B、C组治疗后调节力分别提高（3.39士1.12）D、（3.22士0.98）D、（3.89士1.02）D，与治疗前相比有统计学意义（P＜0.05），对照组调节力较治疗前平均下降（-1.18士0.88）D，差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗组中组合组的调节力增加幅度最大（组合组调节力增加值分别与阿托品组、棱镜组相比，差异有统计学意义P＜0.05）。而单独使用阿托品和单独使用棱镜式透镜组合组相比，其增加调节力的效果差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.5不良反应
连续使用阿托品滴眼液能减缓儿童青少年轻度近视的发展且未见明显的不良反应。
总结
本实验所采用的0.004%低浓度的阿托品滴眼液作用时间短，且只睡前使用一次，不影响患儿第2天的正常学习。观察1年，结果显示治疗组视力提高两行以上者有30例，占15.26%。而对照组视力提高两行以上者0例，视力提高人数比例明显低于治疗组。本试验结果显示 0.004%低浓度的阿托品滴眼液每晚1次滴眼，可以有效减缓近视的进一步发展，联合棱镜式组合透镜的使用，能进一步降低近视的度数发展。在一年的实验中未发现明显的不良反应，对控制青少年近视安全有效。

Claims (3)

1.一种低浓度硫酸阿托品滴眼液，其特征在于：由以下各物质组成：硫酸阿托品、氯化钠以及注射用水。
2.如权利要求1所述的低浓度硫酸阿托品滴眼液，其特征在于：由40mg硫酸阿托品、9g氯化钠以及适量注射用水制成1000ml的0.004%硫酸阿托品滴眼液。
3.一种权利要求1至2任一所述的低浓度硫酸阿托品滴眼液的制备方法，其特征在于：将氯化钠、硫酸阿托品溶解后，过滤，自滤器上添加注射用水使成1000ml，除菌过滤，无菌分装于具有多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼剂瓶。
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