CN103576337B - 结合了近视控制光学件和毒蕈碱剂的镜片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了眼科装置，例如接触镜片，所述眼科装置可包括与还已知用于控制近视的治疗剂相结合的近视控制光学件，以形成药物递送机构，从而抑制或阻止个体的近视发展。可将结合了近视控制光学件的任意数量的接触镜片与治疗剂相结合，所述治疗剂例如阿托品、一水硫酸阿托品和/或哌仑西平。

Description

结合了近视控制光学件和毒蕈碱剂的镜片
背景技术
1.技术领域
本发明涉及眼科镜片，更具体地涉及设计成减慢、延缓或预防近视发展的眼科镜片。本发明的眼科镜片包括与毒蕈碱剂相结合的近视控制光学件，以达到增强近视发展控制的效果，其中毒蕈碱剂包括阿托品、一水硫酸阿托品和哌仑西平。
2.相关领域的描述
近视或近视眼为眼睛的光学缺陷或屈光缺陷，其中来自图像的光线在到达视网膜之前聚焦到一个点。一般来讲，由于眼球球体的轴向长度过长或者角膜的前表面过陡便会产生近视。在美国，近视影响了高达百分之三十三(33)的人群，并且在世界某些地方影响了高达百分之七十五的人群。这种屈光不正的原因尚不可知；但是，很可能是由于遗传因素和环境因素的综合作用。可利用负光焦度的球面镜片来矫正近视。负光焦度的镜片将射来的光线发散，从而将图像的焦点转回到黄斑部。如本文所述，这些矫正型镜片治疗近视，却不能预防近视的发展。
现已提出并开发了许多用于减慢或延缓(尤其是儿童)近视发展的方法。这些方法包括使用多焦点镜片、使用具有引入其中的一种或多种像差的镜片、使用控制像差的镜片、使用离轴焦度镜片、对角膜矫形、锻炼眼睛以及使用药理或药物疗法。
使用多焦点镜片和那些具有像差的镜片已证明存在一些不足，因为这些镜片可能损害佩戴者的远距视觉，并且如许多已公开的研究所表明，相对于年龄相仿的对照组，这些镜片针对眼轴伸长或屈光差值具有约百分之三十(30)到百分之五十(50)的有限的治疗效果。上述的其他方法也存在不足，包括就角膜矫形而言的不适感以及就药理或药物疗法而言的潜在的不良副作用。具体地，阿托品，一种非选择性毒蕈碱剂，已在许多研究中被表明有助于近视治疗。
因此，需要一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的疗法，该疗法结合了一种或多种个体疗法的优点以获得所需的效果，同时最大程度地减少了当前可用疗法的不足。
发明内容
本发明的结合了近视控制光学件和选择性或非选择性毒蕈碱剂的接触镜片克服了与现有技术相关联的多种不足。
根据一个方面，本发明涉及一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片。该眼科镜片包括接触镜片和抗毒蕈碱剂，所述接触镜片由第一材料形成，并结合了近视控制光学件，所述抗毒蕈碱剂结合到混合物中，混合物为附连到或结合到形成接触镜片的第一材料中的至少一者，抗毒蕈碱剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中。
全球有数亿人佩戴矫正型镜片例如眼镜或接触镜片以矫正眼睛的屈光不正。屈光不正由角膜变形和/或眼球焦距与眼睛屈光力的失配引起。例如，较陡的角膜或过长的眼球轴向长度导致近视，较平坦的角膜或短的眼球轴向长度导致远视，并且不规则或环形的弯曲角膜导致散光。当前对这些屈光不正的标准治疗包括佩戴矫正型镜片，例如接触镜片或眼镜。对这些屈光不正的更为积极的治疗包括眼部手术，该眼部手术可涉及利用激光烧蚀或插入有晶状体眼人工晶状体来执行角膜矫形，从而改善患者的视力。但是，这些装置、技术和/或手术仅解决了这些屈光不正或偏差的症状，并未矫正眼球的轴向伸长以及近视的后续加重。这些外科干预还可能造成重大的不良事件风险。此外，即便通过这些装置和/或技术中的任一种进行了矫正，但遗传和环境影响，例如进行过近聚焦的活动，包括计算机工作、视频游戏，以及缺乏户外活动仍可能对眼睛的生长造成更深的负面影响。换句话讲，近视继续发展和/或恶化。
本发明涉及一种由水凝胶材料(例如依他菲康A)或硅水凝胶(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格里菲康A或塞诺菲康A)制成的组合型接触镜片产品，所述水凝胶材料或硅水凝胶将近视控制光学件、多焦点/双焦点光学件、单光光学件和/或散光光学件与选择性或非选择性药理学制剂(例如阿托品、一水硫酸阿托品、哌仑西平和/或类似的功能化合物)结合，旨在实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者。
更具体地，要利用药理作用并从而获得更高的患者接受度以及更佳的近视控制治疗结果，可结合近视控制光学件以更小且更安全的剂量使用多种选择性或非选择性拮抗剂化合物，包括上面示出的那些，例如每个接触镜片介于0.0005mg至0.5mg之间(相当于镜片的0.002重量％至0.83重量％)。本发明的镜片的具体优点在于提高了治疗效果(由于光学件与治疗剂之间的协同效应)，同时当以在溶液中的量高于0.5％的剂量使用这些治疗剂时(相当于施用到眼睛的治疗剂为0.25mg)，保持了可接受的功能性调节，该调节具有最小化的或不具有因瞳孔扩张所致的人为视觉效果的。
附图说明
下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。
图1A和1B分别代表一水硫酸阿托品和阿托品的化学结构。
图2为根据本发明的牌接触镜片和1-DAY牌接触镜片中各种溶剂的图示。
图3A针对根据本发明的载有药物的1-DAY牌接触镜片，以图形方式示出了透光率与波长之间的关系。
图3B针对根据本发明的载有药物的牌接触镜片，以图形方式示出了透光率与波长之间的关系。
图4A针对根据本发明的载有药物的1-DAY牌接触镜片，以图形方式示出了溶菌酶吸附量。
图4B针对根据本发明的载有药物的牌接触镜片，以图形方式示出了溶菌酶吸附量。
图5以图形方式示出了根据本发明的载有药物的1-DAY 牌接触镜片的长期药物释放量。
图6以图形方式示出了根据本发明的载有药物的1-DAY 牌接触镜片的短期药物释放量。
图7以图形方式示出了根据本发明的载有药物的牌接触镜片的长期药物释放量。
图8以图形方式示出了根据本发明的载有药物的牌接触镜片的短期药物释放量。
图9以图形方式示出了在酸性条件下加载的阿托品在12小时时间段内从根据本发明的牌接触镜片和1-DAY 牌接触镜片中释出的累积释放量。
图10A以图形方式示出了不同浓度的一水硫酸阿托品从根据本发明的 牌接触镜片中释出的累积释放量。
图10B以图形方式示出了不同浓度的阿托品从根据本发明的1-DAY牌接触镜片中释出的累积释放量。
图11A以图形方式示出了浸透一水硫酸阿托品的根据本发明的牌接触镜片的累积释放量。
图11B以图形方式示出了浸透一水硫酸阿托品的根据本发明的1-DAY牌接触镜片的累积释放量。
图12为包括近视控制光学件的眼科镜片的图解示意图。
具体实施方式
本发明涉及将治疗剂，例如阿托品和/或哌仑西平以中至低水平(例如接触镜片的每个镜片少于0.25mg)结合到近视控制接触镜片中，以有效地减慢或阻止近视发展。阿托品是一种天然存在的莨菪烷生物碱，其被归类为非选择性抗毒蕈碱剂，该抗毒蕈碱剂通过阻断毒蕈碱受体而发挥作用，该毒蕈碱受体存在于眼睛肌肉中且参与控制瞳孔尺寸和镜片形状。通过眼部滴注方式施用的阿托品已在许多研究中被证明有助于治疗近视。阿托品的眼部滴注致使药物向体循环递送，并存在产生相关不良反应的风险(诸如心动过速、体温升高及躁动)。因此，更可取的递送方法可以是经由接触镜片。更具体地，通过一种组合型接触镜片产品，该产品由水凝胶材料(例如依他菲康A)或硅水凝胶(例如那拉菲康A和/或那拉菲康B、格里菲康A或塞诺菲康A)制成，所述水凝胶材料或硅水凝胶将近视控制光学件与选择性或非选择性拮抗剂(诸如阿托品或类似的功能化合物)结合，以减慢或阻止近视发展。基本上，据信低剂量的近视控制药物连同近视控制光学件的组合将具有期望的作用，这些作用将带来更好的治疗功效，并且使来自光学件或药物的潜在副作用分别降低。此外，由于患者将得益于装置的光学件所提供的近视屈光矫正，故较之于药理学制剂(例如阿托品)的局部滴注，页应性可得到改善。
重要的是应理解本发明的示例性实施例的描述中的术语。例如，如果治疗剂示出为1重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.5mg，继而相当于接触镜片中的药物为1.66重量％或者对于重约30mg的依他菲康A镜片而言相当于每个镜片0.5mg。因此，如果治疗剂示出为0.5重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.25mg，继而相当于接触镜片中的药物为0.83％重量％或者每个镜片0.25mg，并且如果治疗剂示出为0.01重量％，则这是其在溶液中的浓度，继而相当于接触眼睛的治疗剂为0.005mg，继而相当于接触镜片中的药物为0.016重量％或者每个镜片0.005mg。
根据本发明，治疗剂可溶解在适当的溶剂或溶剂体系(例如四氢呋喃(THF)和水(1/3，v/v)，乙醇(EtOH)和水(1/1，v/v)，pH＜2的酸性水，甘油或者优选缓冲盐水溶液)中，其中所述治疗剂例如阿托品可以两种形式提供：即阿托品和一水硫酸阿托品。然后可将药物/溶剂混合物结合到接触镜片中。要将药物/溶剂结合到接触镜片中，可将经去离子水浸泡的镜片放置在装有缓冲盐水溶液的容器(例如泡罩包装件)中，所述缓冲盐水溶液包含阿托品和/或一水硫酸阿托品，这两者在溶液中的浓度为约0.001重量％至约0.50重量％。一旦将接触镜片放置在泡罩包装件内的溶液中，便对泡罩包装件进行密封和消毒。泡罩包装件中的镜片在约一(1)小时至约四十八(48)小时的时间段内摄取药物。一旦将接触镜片放置在患者的眼睛上，阿托品和/或一水硫酸阿托品便在给定的时间段内从镜片中洗脱出来。形成镜片的材料以及设置在镜片上的任何附加涂层决定了药物上载的机制和时间。
存在多种可用来预防或延缓近视发展的接触镜片。例如，在授予Menezes的美国专利7,637,612中，公开了多焦点镜片可基本上防止近视发展，该多焦点镜片在视区中央具有远距视觉焦度区域，且该区域被至少一个提供正纵向球面像差的区域包围。镜片的该至少一个区域提供了正纵向球面像差，随着视线从该区域中离镜片光学中心最近的边界移动至该区域的最远边界时，正纵向球面像差会持续逐渐增大。
角膜矫正术是对装配接触镜片的操作，这些接触镜片被设计成有意地改变中央角膜的形状。通过使中央角膜的曲率更平而使角膜的光焦度减小。这具有减轻眼睛近视程度的效果。特殊设计的刚性接触镜片通常佩戴一晚上，然后在早晨移除。刚性镜片施加到角膜上的压力使中央角膜暂时变平。该变平使近视减轻，这种效果在接下来的一到三天内逐渐下降。每一到三天佩戴一次这种镜片。研究已显示，佩戴角膜矫正镜片的患者不仅近视减轻，而且近视发展的速度也降低。授予Collins等人的美国专利申请公布2010/0328604公开了使用角膜地形图或眼睛的波前测量值设计的镜片，所述眼睛的波前测量值是用接受角膜矫正术治疗前的眼镜的光焦度减去接受角膜矫正术治疗后的眼睛的光焦度得到的，因此该镜片可用于减慢近视发展。每个镜片包括中心视区和坐置于佩戴者眼睛上的凹形表面，其中所述中心视区被周边区包围，所述周边区又被边缘区包围。用接受角膜矫正术治疗前的眼睛的光焦度减去接受角膜矫正术治疗后的眼睛的光焦度，得到光学区中每个位置处的光焦度，进而得到在光学区中的任意位置处的镜片光焦度。
授予Collins等人的美国专利申请公布2010/0195044公开了使用波前测量值的镜片设计，所述波前测量值可根据近视觉和远视觉的校正因子以及瞳孔尺寸而改变，从而减慢或阻止近视发展。在本发明中，每个镜片包括凸形表面和支承在患者眼睛上的凹形表面，其中凸形表面具有中心视区，中心视区被周边区包围，周边区又被边缘区包围。在光学区内任何位置处的镜片光焦度用顶点远距离平均化的波前导出光焦度加上校正值的和来描述，该校正值得自在每个位置处的远距离与近距离平均波前导出光焦度之间的差值的单倍、部分倍数或倍数，以及顶点近距离与远距离波前导出光焦度之间的差值。该设计的进一步完善可以瞳孔尺寸为基础。近距离调节水平的自然瞳孔尺寸通常小于远距离调节水平的自然瞳孔尺寸。因此对于基于中央窝视觉(同轴)的光学设计，基于近波前控制眼睛生长所需的光焦度变化可局限于与测量近波前时存在的较小瞳孔相对应的光学区直径。在该内部中心区以外，可以将光学设计还原为与远距视觉相关的设计。
授予Collins等人的美国专利6,045,578公开了一种通过诱导正球面像差来治疗和预防近视的方法。近视眼的角膜配有镜片，该镜片的外表面远离镜片轴线和角膜形成有更佳的屈光焦度。进入镜片中心部分的近轴光线聚焦在视网膜上，从而形成清晰的物体图像。进入角膜周边部分的边缘光线在角膜与视网膜之间的平面内聚焦，并且在视网膜上形成图像的正球面像差。该正球面像差在眼睛上产生生理作用，这种生理作用往往抑制眼睛的生长，从而减轻眼睛变长的趋势。
授予Collins等人的美国专利申请公布2009/0141235公开了一种装置，该装置通过至少部分地抵消由与近视和近视发展相关联的眼睑作用在眼睛上的某些力而控制近视发展。分散眼睑力包括吸收由上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力并改变其方向。分散眼睑力包括将否则会通过上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力分散到接触镜片，该接触镜片(而不是眼睛)会吸收所述力。分散眼睑力还包括将否则会通过上眼睑和下眼睑中的至少一者施加在眼睛上的力重新分布在不是眼睛的物体上以及不影响近视的眼睛的区域上。可利用许多材料性能来分散眼睑力，包括但不限于厚度、模量、弹性体性能、气动性能以及液压性能。分散通过上眼睑和下眼睑施加在眼睛上的力可通过全面加厚镜片或通过在一个或多个界定区域中加厚镜片来实现。镜片加厚的替代方式是再次局部地或全面地或者在一个或多个界定区域中改变镜片材料的模量。将镜片材料的模量改变为更高或更低的值。
授予Roffman等人的美国专利5,448,312公开了一种多焦点接触镜片设计，该多焦点接触镜片设计由适用于远距视觉和近距视觉的同心球面环形区构成，这些同心球面环形区意在被视觉系统同时观察到。近视区的存在显著降低了佩戴者为能够使眼睛聚焦近处物体而作出的调节努力。
授予Wooley等人的美国专利7,625,086公开了一种多焦点接触镜片设计方法，该多焦点接触镜片设计由适用于远距视觉和近距视觉的同心非球面环形区构成，这些同心非球面环形区意在被视觉系统同时观察到。近视区的存在显著降低了佩戴者为能够使眼睛聚焦近处物体而作出的调节努力。
如上所示出，存在可用于与治疗剂结合使用以预防或减慢近视发展的多种接触镜片设计。下述实验示出了将药剂(例如阿托品和/或一水硫酸阿托品)结合到接触镜片中的可行性。虽然通常可将药物加载到包括近视控制光学件的接触镜片中，但下述实验采用了两种不同类型的镜片，以证明药物加载的各种参数和结果。所使用的两种类型的镜片为牌接触镜片(ATE)和1-DAY牌接触镜片(1DAM)。所述ATE镜片包含那拉菲康B(一种有机硅水凝胶聚合物)，并且所述1-Day镜片包含依他菲康A(一种高含水量离子水凝胶聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用于实验中的一水硫酸阿托品和阿托品的化学结构分别在图1A和1B中示出。利用紫外分光光度法在257nm的波长下分析所有样品。
为了确定用于将阿托品和/或一水硫酸阿托品加载到接触镜片中的合适溶剂，在已知用于溶解阿托品和/或一水硫酸阿托品的各种溶剂中执行溶胀。重要的是应注意到，水是优选的溶剂；但是可能有必要加载到替换溶剂中和/或使用替换溶剂。将镜片置于水中清洗三(3)天，期间更换三(3)次水，以便去除因在缓冲剂中储存而因此存在的任何盐。然后，将镜片置于三十七(37)摄氏度的烘箱中干燥四十八(48)小时，然后称重。对每种镜片重复测定三次。使镜片在各种溶剂中溶胀，包括上述那些溶剂，并且在溶胀期后通过确定镜片的溶胀质量来确定溶剂的摄取率。溶剂含量基于以下公式确定：
在各种溶剂中评估阿托品(AT)和一水硫酸阿托品(ATSM)这两种药物的近似溶解度。基本上，将给定的溶剂缓慢添加到已知量的药物中，然后确定近似溶解度。
基于溶胀和溶解度研究，使用了乙醇/水以及THF/水(1∶3v/v)来将ATSM和AT分别加载到镜片中。为执行加载，如在溶胀研究中那样，将镜片置于水中清洗，然后干燥。将干燥后的镜片称重，然后置于如下表1所示的加载溶液中。使镜片在四(4)摄氏度的药物溶液中保持四十八(48)小时。加载结束后，将镜片干燥并重新称重，以确定所吸收药物的量。对于1DAM镜片，下面的表2总结了镜片针对不同加载溶液所吸收的药物量；对于ATE镜片，下面的表3总结了镜片针对不同加载溶液所吸收的药物量。注意，除了一水硫酸阿托品在1DAM镜片中以明显更高的水平加载之外，不论加载方法如何，均有相似的量加载进两种镜片类型中。然而，在一定程度上，可使用加载方法来控制镜片中的药物量，如随后更详细地阐释。
表1：加载药物的溶液
加载溶液1： 溶于水的250mg/ml一水硫酸阿托品
加载溶液2： 溶于THF/水(1/3，v/v)的20mg/ml阿托品
加载溶液3： 溶于EtOH/水(1/1，v/v)的20mg/ml阿托品
加载溶液4： 溶于酸性水(pH＜2)的10mg/ml阿托品
对照物： 仅有接触镜片，不加载药物
表2：加载到DAM镜片中的药物
样品 加载的药物(mg/镜片)
1DAM-1 11.96
1DAM-2 3.64
1DAM-3 5.74
1DAM-4 0.48
表3：加载到ATE镜片中的药物
样品 加载的药物(mg/镜片)
ATE-1 4.10
ATE-2 4.06
ATE-3 3.26
ATE-4 0.46
加载了药物的镜片以透明度和溶菌酶吸附率来表征，以便确定在存在药物的情况下镜片性能和镜片相互作用是否发生了改变。就透明度而言，通过分光光度法测量了在350nm与700nm之间的吸光度。利用标记为125-I的溶菌酶来执行蛋白质吸附率测量。在药物开始释放的零(0)、二(2)和八(8)小时之后确定蛋白质吸附率。还执行了透射电子显微镜或TEM分析，从而评估药物在基质中的分散效果。
将一共五个加载了药物的镜片放入1mL的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并放在三十四(34)摄氏度的振动型恒温水浴中。每隔一定时间取出样品并替换为新的PBS。通过分光光度法分析释放样品以确定浓度。另外还检查了峰的性质，以确定是否相对于对照样品(在合适的缓冲溶液中新配制的药物)出现了任何变化。利用不同的加载浓度来控制药物的加载和释放，以确定是否可通过只改变条件或轻松控制条件来改变药物的释放率。检查了各种药物浓度。就ATE镜片而言，如表4中所示出，检查或利用了以各种浓度溶于水中的ATSM。就1DAM而言，检查或利用了以各种浓度溶于乙醇和水(1∶1)中的AT。对于ATSM从ATE镜片中的释放，将镜片从加载溶液中移除，随后进行冲洗以除去松散地物理吸附的药物。对于1DAM镜片，将镜片干燥以除去任何残余乙醇，然后在进行释放研究之前将镜片再水化。
表4：为确定加载浓度的作用而使用的浓度
此外，可能期望针对药物的释放在重复的基础上使用这些镜片。因此，加载ATE镜片并耗尽药物，然后在重复的基础上重新加载，以确定在单次释放后的释放动力学是否相似。第二次加载发生在溶于水的250mg/mLATSM溶液中，在四(4)摄氏度下加载过夜。将加载好的镜片浸入PBS中以除去任何松散吸附的药物，然后将所述镜片释放到三十七(37)摄氏度的PBS中。
溶剂含量研究的结果在图2中示出。如在图中可见，1DAM镜片在乙醇和水中均很好地溶胀，但基于有机硅含量不出所料的是，ATE镜片在THF和乙醇中均表现出良好的溶胀，且在水中表现出中等溶胀。
溶解度结果在下面的表5中示出。这两种形式的阿托品的溶解度存在明显差异，没有溶剂显示出溶解这两种药物的明显趋势。值得注意的是，药物的硫酸盐一水合物形式一般而言在溶剂中且具体地在含水溶剂中显示出高得多的溶解度，而药物的未改性形式在THF和乙醇中的溶解度较大。注意，虽然甘油显示出良好的药物溶解度，但显然这种溶剂将难以从镜片上彻底除去，因此并未使用。针对药物加载，使用了THF和水的混合物以及乙醇和水(1∶3，v/v)的混合物，以便实现对高溶胀与期望的药物溶解度的需求之间的平衡。
表5：
图3A和图3B中总结的透明度结果证明，当加载有不同的药物溶剂组合时，任一种镜片材料的透明度相对于对照物均未出现变化。因此，显而易见的是，无论是存在阿托品还是一水硫酸阿托品均不会对镜片材料的透明度产生负面影响。然而，值得注意的是：当使用酸性溶液加载ATE镜片时透明度略有降低。
蛋白质(溶菌酶)吸附率结果在图4A和图4B中示出。不出所料，1DAM镜片与ATE镜片相比通常吸附更多的蛋白质。根据所检查的加载方法，在存在药物的情况下，蛋白质吸附率存在一些细微变化。例如，当以乙醇溶液或酸性溶液加载时，1DAM镜片最初表现出减少的溶菌酶吸附率，但是与镜片相关联的溶菌酶水平随着药物的释放而增大。在所有释放时刻处以及在使用所有加载方法时，与ATE镜片相关联的蛋白质水平相对于对照物均有增大的趋势。目前还不清楚这些增大情况是接触加载溶剂的结果还是由于药物的存在而引起。尽管在存在阿托品和一水硫酸阿托品的情况下，1DAM镜片存在细微差异，但是这些差异相对较小且似乎是溶剂依赖性的。然而，对于ATE镜片，通常在存在药物时，溶菌酶摄取率增大，该现象在所有的释放时刻均被观察到。
值得注意的是，对所有样品的透射电子显微镜或TEM分析证明药物颗粒均匀分散在基质内。
为确定药物释放浓度，将五个加载了药物的镜片置于1mL的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中，并放在34℃的振动型恒温水浴内。每隔一定时间取出1mL溶液，并替换为新的PBS溶液。通过分光光度法分析溶液样品，以确定释放的药物的浓度。
图5示出了AT和ATSM从1DAM镜片的缓慢或非爆发性释放，图6示出了AT和ATSM从1DAM镜片的爆发期释放。图5示出的1DAM镜片的释药结果证明，更具亲水性的ATSM分子以更大的量更为快速地释放。可测量的释放在长于六十(60)小时的时间段内出现。所有情况下的释放体现为在快速的爆发性释放之后跟随着相对缓慢的逐步释放。
图7示出了AT和ATSM从ATE镜片的缓慢或非爆发性释放，图8示出了AT和ATSM从ATE镜片的爆发期释放。如图7所示，与1DAM镜片相比，使用ATE镜片实现的ATSM的释放率稍低。换句话讲，从对诸图的比较中可以看出，尽管事实是药物加载量大致相同，但是自ATE镜片释放的药物量较少。此外，在小的初始爆发释放之后，所有分子从ATE镜片的释放相对恒定，并且尽管事实是ATE镜片摄取几乎相同量的AT和ATSM，但是所述释放在白天佩戴期间较为缓慢。
检查强酸性溶液是否为提高药物加载/控制从镜片的释放的手段。示出了以溶于HCl的25mg/mL溶液加载的AT的释放结果。可以看出，释放受该加载的影响相对不那么明显，因此这不太可能是改变释放动力学的有效方法。在这种情况下的释放的特征在于有极高的突释，这大概是药物在镜片表面上结晶所致。两种镜片类型之间不存在实际差异。
图10A示出了在加载溶液浓度介于250mg/mL与10mg/mL之间的情况下ATSM从ATE镜片的释放率，而图10B示出了在加载溶液浓度介于20mg/mL与5mg/mL之间的情况下AT从1DAM镜片的释放速率。从图10A和图10B可以看出，使用改变加载浓度的简单技术来控制阿托品和一水硫酸阿托品的释放率是可行的。显然，获得眼睛中的生理相关浓度可通过简单的改变而相对容易地实现。
如上文所简要阐述，每天滴注一(1)次0.5％的阿托品滴剂，显示出减慢近视发展的效果。假设液滴体积为50μL，且每次滴注一(1)滴，那么每天滴入眼睛的阿托品的相应量为大约0.5mg。然而，就滴注所有液滴而言，该体积中有多达百分之九十五(95％)损失掉了。此外，也可假设当药物从接触镜片递送时，药物的多达百分之八十(80％)被损失掉。因此基于这些假设，必须从接触镜片递送出总量介于0.0005mg与0.50mg之间的药物。因此，显而易见的是，从该镜片释放的量适于使用阿托品进行治疗。
分别在图11A和图11B中示出了接触镜片在ATSM溶液中进行溶胀的情况下，数天内从ATE镜片和1DAM镜片的释药情况。显然，在这两种情况下，镜片可以在阿托品溶液中溶胀并释出药物。这可能是递送药物的潜在合适方法。
基于这些实验的结果，似乎阿托品和一水硫酸阿托品从日戴型接触镜片的释放代表了有望成功的递送药物的方法。可对来自两种版本的受测试日戴型镜片的药物释放动力学进行调整，以便在释放介质中提供具有治疗相关浓度的药物。药物的化学结构没有变化，且其摄取和释放如通过紫外分析所示。不过，可能最有意思的结果是在后续进行了镜片的水溶液溶胀的情况下药物还能够被镜片摄取，并以相同的动力学释放。这表明，从可重复使用的镜片中释出药物也可能是可行的。换句话讲，可向患者提供治疗剂的溶液，用于浸泡接触镜片一段给定的时间，然后重复使用该镜片。
如上所述，授予Menezes的美国专利7,637,612描述了一种具有近视控制光学件的镜片。图12示出了Menezes的示例性镜片。
图12示出了具有视区1202和非光学透镜状区1204的镜片1200。视区1202包括中心区1206和周边区1208。中心区1206以镜片的光轴为中心，且具有自镜片的光学中心测量的为约0.5mm至2mm，且优选地为约1mm至1.5mm的半径。中心区1206内的焦度是基本上恒定的远距视觉焦度，为约-0.50屈光度至约-12.00屈光度。由于在周边区1208中加入了正焦度，所以可能期望对中心区1206内的远距视觉焦度进行过校正，即焦度大于对佩戴者的远视视敏度进行校正所需的焦度。过校正的量将取决于中心区1206的直径和所提供的正球面像差的大小。然而，过校正通常为约0.25至约1.00屈光度。
周边区1208具有正纵向球面像差，随着视线从最内层边界1210或最靠近镜片光学中心的边界移动至周边区1208的最外层边界1212时，正纵向球面像差会持续逐渐增大。周边区1208的纵向球面像差的增大范围可为约0.25至约2屈光度，优选地为约0.5至约1.50屈光度，半径为距镜片的光学中心约2.5mm。周边区1208可具有约0.5至约3.5mm、优选地约1至约2mm的宽度。
如图12所示，中心区1206和周边区1208是其间具有离散接合处的区域。在替代实施例中，基本上恒定的远距视觉焦度区域与正纵向球面像差区域之间不存在离散的接合处，基本上恒定的远距视觉焦度区域与正纵向球面像差区域共同形成一个区域。
在设计本发明的镜片时，诱导正纵向球面像差超过对佩戴者的眼像差的校正。因此，对本发明而言，优选地首先确定镜片佩戴者的球面像差，然后再提供校正该像差所需的球面像差。作为另外一种选择，球面像差可使用总体平均值，例如0.1D/mm2。可通过任何已知和方便的方法测量球面像差，包括但不限于使用可商购获得的像差计。
可使用多种数学函数中的任一种来设计本发明的镜片的视区，包括但不限于球面函数、非球面函数、样条函数、圆锥函数、多项式函数等。在一个优选的实施例中，中心区优选地为球面，并且中心区与周边区之间具有平滑的过渡。可用大小连续以及一阶和二阶导数的数学函数来确保平滑的过渡。
尽管本文对阿托品、一水硫酸阿托品和哌仑西平有所描述，但也可使用抗毒蕈碱剂类的其他药剂。例如，可根据本发明使用其他抗毒蕈碱剂，包括消旋山莨菪碱、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、替仑西平、奴文西平和利喷西平。此外，还可根据本发明使用其他类的药物或治疗剂，例如多巴胺激动剂，包括阿朴吗啡、溴隐亭、喹吡罗和左旋多巴。
上述发明涉及眼科镜片，具体地涉及接触镜片，其包括与毒蕈碱剂相结合的近视发展光学件，以产生用于增强对近视发展的控制的协同效应，其中所述毒蕈碱剂包括阿托品和一水硫酸阿托品。然而，值得注意的是，眼科镜片，具体地接触镜片可用于递送许多各种不同的治疗剂。例如，接触镜片可被配置成递送多种药物制剂、药物和/或活性剂，以实现治疗、抑制和预防若干种疾病和失常中的一者或多者。接触镜片可用于递送扩瞳药和睫状肌麻痹药，包括硫酸阿托品、后马托品、氢溴酸东莨菪碱、盐酸环喷托酯、托吡卡胺和盐酸去氧肾上腺素。接触镜片可被配置为递送盐酸氮卓斯汀、二富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸酮替芬、盐酸左卡巴斯汀、盐酸奥洛他定、马来酸非尼拉敏和磷酸安他唑啉，以实现治疗、抑制和预防变态反应中的一者或多者。接触镜片可用于递送肥大细胞稳定剂，例如色甘酸二钠、洛度沙胺氨丁三醇、奈多罗米钠和吡嘧司特钾。接触镜片可用于递送皮质类固醇，包括地塞米松磷酸钠、地塞米松、氟米龙、乙酸氟米龙、依碳氯替泼诺、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、甲羟松、瑞美松龙和氟新诺龙丙酮。接触镜片可用于递送非甾族抗炎剂，包括氟比洛芬钠、舒洛芬、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、环胞素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和溴麦角环肽。接触镜片可用于递送抗感染药剂，包括妥布霉素、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、庆大霉素、磺胺异噁唑酮二乙醇胺、磺胺乙酰钠、万古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、诺氟沙星、左氧氟沙星、磺胺异噁唑二乙醇胺、乙酰磺胺钠四环素、强力霉素、双氯西林、头孢氨苄、阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、头孢克肟、红霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、庆大霉素、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。接触镜片可用于递送实现治疗、抑制和预防青光眼中的一者或多者的药剂，所述药剂包括肾上腺素(包括双特戊酰肾上腺素)、α-2肾上腺素能受体(包括安普乐定和溴莫尼定)、β-阻断剂(包括倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和噻吗洛尔)、直接缩瞳药(包括卡巴胆碱和毛果芸香碱)、胆碱酯酶抑制剂(包括毒扁豆碱和乙膦硫胆碱)、碳酸酐酶抑制剂(包括乙酰唑胺、布林唑胺、多佐胺和醋甲唑胺)、前列腺素和前列胺(包括拉坦前列素、比马前列素、uravoprost、乌诺前列酮西多福韦和曲伏前列素)。接触镜片可用于递送抗病毒剂，包括福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦钠、盐酸缬更昔洛韦、曲氟尿苷、阿昔洛韦和泛昔洛韦。接触镜片可用于递送局部麻醉剂，包括盐酸丁卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丙美卡因和荧光素钠、本诺克西纳特和荧光素钠、以及本诺克西纳特和钙黄绿素二钠。接触镜片可用于递送抗真菌剂，包括氟康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、伊曲康唑和酮康唑。接触镜片可用于递送止痛药，包括对乙酰氨基酚和可待因、对乙酰氨基酚和氢可酮、对乙酰氨基酚、酮咯酸、布洛芬和反胺苯环醇。接触镜片可用于递送血管收缩剂，包括盐酸麻黄碱、盐酸萘甲唑林、盐酸去氧肾上腺素、盐酸四氢萘唑啉和羟甲唑啉。接触镜片还可用于递送维生素、抗氧化剂和营养物质，包括维生素A、D和E、叶黄素、牛磺酸、谷胱甘肽、玉米黄质、脂肪酸等等。
值得注意的是，接触镜片可结合附加材料或试剂，这些附加材料或试剂用于降低可能与本文所述的任意治疗剂相关联的任何潜在的亮光视觉干扰。例如，可将光致变色剂结合到镜片中，以降低亮光视觉干扰。在另一个替代示例性实施例中，可将中性滤光片染料结合到镜片中以降低亮光视觉干扰。
尽管所示出并描述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说不言自明，并且可使用这些变更形式而不脱离本发明的精神和范围。本发明并非局限于所述和所示的具体构造，而是应该理解为与可落入所附权利要求书的范围内的全部修改形式相符。

Claims (12)

1.一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，所述眼科镜片包括：
接触镜片(1200)，其由第一材料形成，并结合了近视控制光学件；其中所述接触镜片(1200)具有视区(1202)和非光学透镜状区(1204)，所述视区(1202)包括中心区(1206)和周边区(1208)，所述中心区(1206)以所述镜片的光轴为中心，且具有自所述镜片的中心测量的为0.5mm至2mm的半径，所述中心区(1206)具有-0.50屈光度至-12.00屈光度的恒定的远距视觉焦度，所述周边区(1208)具有正纵向球面像差，其从最靠近所述镜片光学中心的最内层边界(1210)至所述周边区(1208)的最外层边界(1212)持续逐渐增大，其中所述第一材料是硅水凝胶；以及
抗毒蕈碱剂，其结合到混合物中，所述混合物为附连到或结合到形成所述接触镜片(1200)的所述第一材料中的至少一者，所述抗毒蕈碱剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中；所述抗毒蕈碱剂为所述镜片的0.002重量%至0.83重量%。
2.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括阿托品。
3.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括硫酸阿托品。
4.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂包括哌仑西平。
5.根据权利要求2所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的阿托品。
6.根据权利要求3所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的硫酸阿托品。
7.根据权利要求4所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述抗毒蕈碱剂混合物包含溶解在缓冲盐水溶液中的哌仑西平。
8.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，还包含结合到所述接触镜片中的光致变色剂。
9.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，还包含结合到所述接触镜片中的中性滤光片染料。
10.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述接触镜片包括日戴型镜片。
11.根据权利要求1所述的用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，其中所述接触镜片包括能够重复使用的镜片。
12.一种用于实现抑制、预防和/或控制近视发展中的至少一者的眼科镜片，所述眼科镜片包括：
接触镜片(1200)，其由第一材料形成，并结合了近视控制光学件；其中所述接触镜片(1200)具有视区(1202)和非光学透镜状区(1204)，所述视区(1202)包括中心区(1206)和周边区(1208)，所述中心区(1206)以所述镜片的光轴为中心，且具有自所述镜片的中心测量的为0.5mm至2mm的半径，所述中心区(1206)具有-0.50屈光度至-12.00屈光度的恒定的远距视觉焦度，所述周边区(1208)具有正纵向球面像差，其从最靠近所述镜片光学中心的最内层边界(1210)至所述周边区(1208)的最外层边界(1212)持续逐渐增大，其中所述第一材料是硅水凝胶；以及
多巴胺激动剂，其结合到混合物中，所述混合物为附连到或结合到形成所述接触镜片(1200)的所述第一材料中的至少一者，所述多巴胺激动剂被配置成在预定的时间段内洗脱到眼睛中；所述多巴胺激动剂为所述镜片的0.002重量%至0.83重量%。
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