TW201410265A - 合併近視控制光學元件及蕈毒鹼藥劑的鏡片 - Google Patents

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Abstract

眼用裝置，例如隱形眼鏡可以併入近視控制光學元件，並與習知亦可控制近視的治療劑結合，以形成藥物輸送機制來抑制或阻止個人的近視加深。可以將任何數量併入近視控制光學元件的隱形眼鏡與治療劑結合，該治療劑例如阿托品、阿托品硫酸鹽單水合物及/或哌崙西平。

Description

合併近視控制光學元件及蕈毒鹼藥劑的鏡片
本發明係關於眼用鏡片，更具體而言係關於設計來減緩、延緩或防止近視加深的眼用鏡片。本發明的眼用鏡片包含結合蕈毒鹼劑的近視控制光學元件，該蕈毒鹼劑包括阿托品(atropine)、阿托品硫酸鹽單水合物以及哌崙西平(pirenzepine)，以對近視加深增快的控制產生效果。
近視係一種眼睛之光學的或折射的缺陷，其中從影像發出的光線在彼等到達視網膜之前即聚焦到一點。近視通常會發生是因為眼球的軸向長度過長或角膜的前表面太陡。近視影響高達33%的美國人口，而且在世界的一些地方影響高達75%的人口。這種屈光異常的原因是未知的；然而，最有可能是由於遺傳和環境因素的組合。可利用減度數球面透鏡來矯正近視。減度數透鏡將入射光線發散，從而將鏡像的焦點移回黃斑部。如本文所述，這些矯正鏡片治療近視，但無法阻止近視加深。
已經提出和發展出許多減緩或延緩近視加深的方法，尤其是用於兒童。這些方法包括利用多焦點鏡片、利用內部引入一或多個像差的鏡片、利用控制像差的鏡片、利用偏軸度數鏡片、角膜塑型、運動眼睛以及利用藥理或藥物療法。
如許多發表的研究所示，使用多焦點鏡片和具有像差者已被證明有一些缺點，其中鏡片可能損害佩戴者的遠程視力，並且對於年齡匹配的對照組在軸向伸長或屈光差異上僅有約30%至50%的有限治療功效。上文所述的其他方法也有一些缺點，包括不適(如角膜塑型)和潛在的不良副作用(如藥理或藥物療法)。具體而言，阿托品(一種非選擇性的蕈毒鹼劑)已經在多項研究中顯示對於治療近視是有用的。
因此，對於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的療法仍有需求存在，該療法結合一或多個個別療法的效益，以達到所期望的效果，同時最少化目前可用療法的缺點。
本發明併入近視控制光學元件及選擇性或非選擇性蕈毒鹼劑的隱形眼鏡克服了一些與現有技術相關聯的缺點。
依據一個態樣，本發明係針對一種用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片。該眼用鏡片包含由第一材料形成並併入近視控制光學元件的隱形眼鏡以及被摻入混合物的抗蕈毒鹼劑，該混合物係被添附或被摻入形成該隱形眼鏡的該第一材料中之至少一者，使該抗蕈毒鹼劑在預定的期間洗脫進入眼睛。
世界各地有數以百萬計的人們佩戴矯正鏡片例如眼鏡或隱形眼鏡來矯正自己眼睛的屈光異常。屈光異常是由角膜變形及/或眼球的焦距與眼睛的屈光力不匹配所引起的。例如，陡峭的角膜或眼球的軸向長度過長會導致近視，平坦的角膜或眼球的軸向長度短會導致遠視，以及不規則或環形彎曲的角膜會引起散光。目前對於這些屈光異常的標準治療涉及配戴矯正鏡片，例如隱形眼鏡或眼鏡。對於這些屈光異常，更積極的治療包括眼科手術，其可能涉及利用雷射燒蝕重塑角膜或插入植入式人工水晶體，從而提供病人改善的視力。然而，這些裝置、技術及/或程序只能解決這些屈光異常或偏差的症狀，而無法矯正眼球的軸向伸長和隨後的近視加深。這些外科手術的介入也可能造成重大不良事件的風險。另外，即使通過任何的這些裝置及/或技術矯正，但遺傳和環境的影響(例如過度的近焦活動，包括電腦工作和視頻遊戲)以及缺乏戶外活動可能會對眼睛的生長有進一步的負面影響。換句話說，近視會持續地發展及/或惡化。
本發明係針對一種組合的隱形眼鏡產品，由水凝膠材料例如etafilcon A或矽水凝膠例如narafilcon A及/或naratilcon B、galyfilcon A或senofilcon A所製成，其併入近視控制光學元件、多焦/雙焦光學系統、單一視覺光學系統及/或散光光學系統與選擇性或非選擇性的藥理試劑，該選擇性或非選擇性的藥理試劑例如阿托品、阿托品硫酸鹽單水合物、哌崙西平及/或類似功能的化合物，目的在於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者。
更具體而言，為了利用藥理作用從而增加病人的接受度以及增加近視控制的治療成果，數種選擇性或非選擇性的拮抗劑化合物(包括以上所提出的)可以更小且更安全的劑量與近視控制光學元件組合使 用，。例如每個隱形眼鏡在0.0005至0.5毫克之間，其對應於鏡片重量的0.002至0.83百分比本發明鏡片的特殊優點是由於光學和治療劑之間的協同效應而增加治療的效果，同時保持可接受的功能調節，並具有最少的或沒有視覺假影，視覺假影為當這些治療劑以在溶液中高於0.5%的劑量使用時(其對應於0.25毫克施加到眼睛的治療劑)瞳孔擴大的結果。
1200‧‧‧鏡片
1202‧‧‧光學區
1204‧‧‧透鏡區
1206‧‧‧中央區
1208‧‧‧外圍區
1210‧‧‧邊界
1212‧‧‧邊界
從以下的本發明較佳實施例之詳細說明中，並配合附圖所示，將更清楚明白本發明之前述及其他特徵與優勢。
圖1A和圖1B分別表示阿托品硫酸鹽單水合物和阿托品之化學結構。
圖2為依據本發明各種溶劑在ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡和1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡中的圖形表示。
圖3A圖示依據本發明載入藥物的1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡之透射率和波長之間的關係。
圖3B圖示依據本發明載入藥物的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡之透射率和波長之間的關係。
圖4A圖示依據本發明載入藥物的1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡中之溶菌酶吸收。
圖4B圖示依據本發明載入藥物的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡中之溶菌酶吸收。
圖5圖示依據本發明從載入藥物的1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡之長期藥物釋放。
圖6圖示依據本發明從載入藥物的1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌 隱形眼鏡之短期藥物釋放。
圖7圖示依據本發明從載入藥物的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡之長期藥物釋放。
圖8圖示依據本發明從載入藥物的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡之短期藥物釋放。
圖9圖示依據本發明在超過12小時的期間從載自酸性條件的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡和1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡之阿托品累積釋放。
圖10A圖示依據本發明從ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡以不同濃度釋放的阿托品硫酸鹽單水合物之累積釋放。
圖10B圖示依據本發明從1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡以不同的濃度釋放的阿托品之累積釋放。
圖11A圖示依據本發明從浸泡的ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡釋放的阿托品硫酸鹽單水合物之累積釋放。
圖11B圖示依據本發明從浸泡的1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡釋放的阿托品硫酸鹽單水合物之累積釋放。
圖12為包含近視控制光學元件的眼用鏡片之圖形表示。
本發明係關於以中等至低的水平，例如小於0.25毫克/隱形眼鏡，將治療劑，例如阿托品及/或哌崙西平併入於近視控制隱形眼鏡，以有效地減緩或阻止近視加深。阿托品是一種天然存在的托品烷生物鹼，並且被歸類為非選擇性的抗蕈毒鹼劑，其藉由阻斷在眼睛的肌肉中發現的毒蕈鹼受體而運作，而且其涉及控制瞳孔的大小和鏡片的形狀。 藉由眼部滴入，已經在研究中證明阿托品對於近視治療是有用的。眼部滴入阿托品導致藥物輸送到全身血液循環和相關不良作用的風險，例如心跳過速、體溫升高和情緒激動。因此，較佳的輸送方法可以經由隱形眼鏡。更具體來說，一種組合隱形眼鏡產品，由水凝膠材料例如etafilcon A或矽水凝膠例如narafilcon A或B、galyfilcon A或senotilcon A製成，並併入近視控制光學元件與具有選擇性或非選擇性拮抗劑劑如阿托品或功能類似的化合物，以減緩或阻止近視加深。基本上，據信，低劑量近視控制藥物與近視控制光學元件的結合將具有理想的效果，其將產生更大的治療功效，並個別降低光學系統或藥物之潛在副作用。此外，由於患者將受益於裝置的光學系統所提供的近視屈光矯正，與局部滴入藥理活性劑如阿托品相比可以提高符合性。
重要的是要瞭解本發明的例示性實施例之描述中的術語。例如，假使提出治療劑為1重量百分比，則此為治療劑在溶液中的濃度，其又相當於0.5毫克曝露於眼睛的治療劑，而其又對應於隱形眼鏡中1.66重量百分比的藥物，或對於重量約30毫克的etafilcon A鏡片為0.5毫克/鏡片。因此，假使提出治療劑為0.5重量百分比，則此為治療劑在溶液中的濃度，這又相當於0.25毫克曝露於眼睛的治療劑，而這又對應於隱形眼鏡中0.83重量百分比的藥物或0.25毫克/鏡片，假使提出治療劑為0.01重量百分比，則此為治療劑在溶液中的濃度，這又對應於0.005毫克曝露於眼睛的治療劑，而這又對應於隱形眼鏡中0.016重量百分比的藥物或0.005毫克/鏡片。
依據本發明，治療劑例如阿托品提供了兩種形式；亦即阿托品和阿托品硫酸鹽單水合物，可以溶解在適當的溶劑或溶劑系統中，例如 四氫呋喃(THF)和水(1/3，體積/體積)、乙醇(EtOH)和水(1/1，體積/體積)、pH<2的酸性水、甘油或較佳為緩衝鹽溶液。然後可將藥物/溶劑混合物併入到隱形眼鏡。為了將藥物/溶劑併入到隱形眼鏡，可以將用去離子水沖洗過的鏡片放置在具有緩衝鹽溶液的容器中，例如泡罩包裝中，該緩衝鹽溶液包含阿托品及/或阿托品硫酸鹽單水合物，其濃度範圍為溶液中約0.001重量百分比至約0.50重量百分比。一旦將隱形眼鏡放在泡罩包裝的溶液中，即密封並消毒泡罩包裝。泡罩包裝中的鏡片在從約1小時至約48小時的時間範圍期間吸收藥物。一旦將隱形眼鏡放在病患的眼睛上，阿托品及/或阿托品硫酸鹽單水合物就會在給定的時間內從鏡片洗脫。形成鏡片的材料以及放在鏡片上的任何附加塗層決定藥物被上載的機制和時機。
有許多隱形眼鏡可被用於防止或延緩近視加深。例如，在Menezes的美國專利第7,637,612號中公開，可以藉由提供多焦點鏡片來實質防止近視加深，該多焦點鏡片在光學區中心具有遠視度數，該光學區被至少一提供正縱向球面像差的區域環繞。鏡片之此至少一區域提供正縱向球面像差，當從最靠近鏡片光學中心的區域邊緣移動到該區域的最外邊緣時，該正縱向球面像差連續地逐步增加。
角膜塑型是擬合隱形眼鏡的實施，其係設計來刻意改變中央角膜的形狀。藉由使角膜中央的曲率平坦，角膜的光學度數可以降低。此具有減低眼睛近視度數的效應。專門設計的硬式隱形眼鏡通常佩戴過夜，並在早晨移去。硬式鏡片施加在角膜上的壓力暫時壓平角膜中央。這壓平導致近視減少，此近視減少在未來一到三天逐漸回復。此鏡片係每1到3天配戴一次。有研究表明，患者配戴角膜塑形鏡片不僅減少了近視，而且也減少近視加深的速度。Collins等人的美國專利 公開第2010/0328604號公開使用從角膜塑型處理之前的光學度數減去角膜塑型處理之後眼睛的光學度數所衍生的角膜形貌或眼睛的波前測量設計的鏡片，並因此可被用來減緩近視加深。每個鏡片包含被外圍區環繞的中央光學區，該外圍區進一步被邊緣區和位在佩戴者的眼睛上的凹形表面環繞。在光學區中任何位置的鏡片度數是藉由從角膜塑型處理之前的光學度數減去角膜塑型處理之後眼睛的光學度數所衍生的，以推衍出該區中每個位置上的光學度數。
Collins等人的美國專利公開第2010/0195044號公開使用適合近視或遠視的矯正因子以及瞳孔大小的波前測量設計的鏡片，以減緩或阻止近視加深。在本發明中，每個鏡片包含具有中央光學區的凸形表面以及放在病患眼睛上的凹形表面，該中央光學區被外圍區環繞，該外圍區進一步被邊緣區所環繞。位於光學區任一位置之鏡片度數係以軸向頂點之平均遠端波前導出之度數(wavefront derived power)總和加上修正量加以描述，其中該修正量係由單一、複數之部份或複數個位於任一位置的遠端及近端之平均波前導出之度數差異，以及位於頂點的近端及遠端之波前導出之度數差異導出。進一步完善的設計可以基於瞳孔的大小。自然狀態下，近端調節層級之瞳孔大小通常小於遠距調節層級之瞳孔大小。因此，對於依眼窩視覺(同軸)之光學設計，當測量近端波前時，基於近端波前用以控制眼睛生長的光學度數改變可限制在對應於呈現較小瞳孔時之光學區直徑。於此內中心區域外，光學設計可回復至適於遠端視覺狀態。
Collins等人的美國專利第6,045,578號公開一種藉由引發正球面像差來治療和防止近視的方法。近視眼睛的角膜被裝配有外表面形成有遠離鏡片和角膜軸線的增加屈光度數之鏡片。進入鏡片中央部分的 旁軸光線聚焦在視網膜上而產生清晰的物體圖像。進入角膜周圍部分的邊緣光線聚焦在角膜和視網膜之間的平面，並在視網膜上產生圖像的正球面像差。此正球面像差對眼睛產生的生理效應往往會抑制眼睛的生長，從而減輕眼睛變長的傾向。
Collins等人的美國專利申請公開第2009/0141235號公開一個藉由與近視和近視加深相關的眼瞼來抵銷至少部分的某些作用在眼睛上的力來控制近視加深的方法。分散眼瞼的力量包括藉由上和下眼瞼中之至少一者吸收和重定向施加於眼睛的力。分散眼瞼的力量包括將可能會由上和下眼瞼中之至少一者以其他方式施加於眼睛的力量分散於隱形眼鏡，該隱形眼鏡吸收該力量而非眼睛。分散眼瞼的力量還包括將可能會由上和下眼瞼中之至少一者以其他方式施加於眼睛的力量再分配到非眼睛的物體和眼睛上不影響近視的區域。許多的材料性能可以被利用來分散眼瞼的力量，包括但不限於厚度、模數、彈性體性質、氣動性質以及水力性質。分散由上和下眼瞼施加於眼睛的力量可以藉由整體加厚鏡片、或藉由在一或多個界定區中加厚鏡片來實現。鏡片加厚的另一種方法是改變鏡片材料的模數，再次地可以區域性或整體性地，或在一或多個界定的區域中。鏡片材料的模數被改變到更高或更低的值。
Roffman等人的美國專利第5,448,312號公開一種多焦的隱形眼鏡設計，其係由用於遠視和近視的同心球面環形區所組成，其係為了讓視覺系統同時觀看。近區的存在大大地降低了佩戴者調節的辛苦，以能夠使眼睛聚焦在近的物體。
Wooley等人的美國專利第7,625,086號公開一種多焦隱形眼鏡設計和方法，其係由用於遠視和近視的同心球面環形區所組成，其係為 了讓視覺系統同時觀看。近區的存在大大地降低了佩戴者調節的辛苦，以能夠使眼睛聚焦在近的物體。
如上文所述，還有一些隱形眼鏡的設計可以被用來與治療劑結合使用，以防止或減緩近視加深。以下提出的實驗說明將試劑例如阿托品及/或阿托品硫酸鹽單水合物併入於隱形眼鏡的可行性。雖然一般可以將藥物載入包含近視控制光學元件的隱形眼鏡，但以下描述的實驗利用兩種類型的鏡片，以證實各種參數和藥物裝載的結果。使用的兩種類型鏡片為ACUVUE® TrueEye®品牌隱形眼鏡(ATE)和1-DAY ACUVUE® MOIST®品牌隱形眼鏡(1DAM)。ATE鏡片包含narafilcon B，一種聚矽氧水凝膠聚合物，而1-Day鏡片包含etafilcon A，一種高水含量離子水凝膠聚合物和聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。用於實驗的阿托品硫酸鹽單水合物和阿托品之化學結構分別圖示於圖1A和圖1B。使用波長257nm的紫外線光譜來分析全部的樣品。
為了決定將阿托品及/或阿托品硫酸鹽單水合物載入隱形眼鏡的適當溶劑，在各種習知可溶解阿托品及/或阿托品硫酸鹽單水合物的溶劑中進行潤脹。重要的是注意到水是較佳的溶劑。然而，可以需要裝載在不同的溶劑中及/或使用不同的溶劑。在水中洗滌鏡片3天並更換水3次，以去除任何因為儲存在緩衝液中而存在的鹽。然後在37℃的烘箱中乾燥48小時並秤重。在每個鏡片上進行三組重複。在各種溶劑中潤脹鏡片，包括以上提出的那些，並在潤脹期之後藉由測定鏡片的潤脹質量來測定溶劑的吸入。溶劑含量係基於以下方程式而決定
在各種溶劑中評估兩種藥物阿托品(AT)和阿托品硫酸鹽單水合物(ATSM)的約略溶解度。基本上，將給定的溶劑緩慢地加入已知量的藥物中並測定約略溶解度。
基於潤脹和溶解度的研究，使用乙醇/水和THF/水(1：3 v/v)來將ATSM和AT分別載入鏡片。對於裝載，在水中洗滌鏡片並如潤脹研究中進行乾燥。將乾燥鏡片秤重並放入下表1中顯示的裝載溶液中。將鏡片保持在4℃的藥物溶液中持續48小時的期間。裝載之後，乾燥鏡片並再次秤重，以測定藥物吸入量。對於不同的裝載溶液，將1DAM鏡片的鏡片吸入藥物量總結於下表2，並將ATE鏡片的鏡片吸入藥物量總結於下表3。需要注意的是，除了被以相當高的水平載入1DAM鏡片的阿托品硫酸鹽單水合物，相似量亦被載入兩種類型的鏡片，而與裝載方法無關。但是，在某種程度上，裝載方法可被用來控制鏡片中的藥物量，如隨後將更詳細地說明的。
對裝載藥物的鏡片進行透明度和溶菌酶吸附的特性化，以確定在藥物存在下是否有鏡片性質的變化和鏡片相互作用。對於透明度，在350和700nm之間以分光光度法測量吸光度。使用125-I標定的溶菌酶進行蛋白質吸附測量。在0、2以及8小時的藥物釋放之後測定蛋白質吸附。還進行透射電子顯微鏡或TEM分析來評估基質中的藥物分散。
將五個裝載藥物的鏡片全部一起放入1mL的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中並放入在34℃的震盪水浴中。在一定的時間間隔取出樣品並以新鮮的PBS替換。以分光光度法分析釋放的樣品，以測定濃度。同樣地，亦檢視波峰的本質，以測定是否有任何相對於對照組樣品(在適當緩衝溶液中的新鮮製備藥物)的變化。使用不同的裝載濃度來控制藥物裝載和釋放，以測定藥物的釋放速率是否可藉由簡單的變化或容易控制的條件改變。檢查各種藥物濃度。在ATE鏡片的情況中， 檢視或利用在水中各種濃度的ATSM，如表4中提出的。在1DAM的情況中，檢視或利用在乙醇和水(1：1)中各種濃度的AT。對於ATSM從ATE鏡片釋放，將鏡片從裝載溶液移出並進行沖洗，以去除物理性鬆散吸附的藥物。對於1DAM鏡片，將鏡片乾燥，以去除任何殘餘的乙醇，並在釋放研究之前再次進行水合。
此外，理想上可以在重複的基礎上使用鏡片來釋放藥物。因此，裝載ATE鏡片並耗盡藥物，然後在重複的基礎上再次裝載，以測定釋放動力學是否與單次釋放類似。第二次裝載在250mg/mL的ATSM水溶液中於4℃進行整夜，在PBS中浸洗裝載的鏡片，以去除任何鬆散吸附的藥物，然後在37℃釋放進入PBS中。
將溶劑含量研究的結果圖示於圖2。如在該圖中可看到的，1DAM鏡片在乙醇和水中皆潤脹良好，雖然未出奇地基於聚矽氧含量，但ATE鏡片顯示在THF和乙醇中皆有好的潤脹，且在水中有中度潤脹。
溶解度結果整理於下表5。兩種形式的阿托品之溶解度有明顯的差異，且沒有溶劑顯示溶解兩種藥物的明確傾向。值得注意的是，藥物的硫酸鹽單水合物形式通常顯示在溶劑中有遠較高的溶解度，特別是水性溶劑，而未修飾形式的藥物在THF和乙醇中較易溶解。注意到的是，雖然甘油顯示出良好的藥物溶解度，但清楚的是，此溶劑最終將難以從鏡片去除，因此未使用甘油。對於藥物裝載，使用THF和水以及乙醇和水(1：3,v/v)的混合物，以平衡高度潤脹與所需藥物溶解度的需求。
總結於圖3A和圖3B的透明度結果證實，當相對於對照組裝載不同的藥物溶劑組合時，任何一種鏡片材料之透明度皆無變化。因此，清楚的是，阿托品或阿托品硫酸鹽單水合物的存在皆不會對鏡片材料的透明度產生不良影響。然而，重要的是注意到；當使用酸性溶液裝載ATE鏡片時，透明度有些微降低。
蛋白(溶菌酶)吸附的結果圖示於圖4A和圖4B。不出意料，1DAM鏡片通常比ATE鏡片吸入更多的蛋白質。在藥物的存在下，視檢視的裝載方法而定，在蛋白質吸附有一些輕微的變化。例如，當在乙醇 或酸性溶液中裝載時，1DAM鏡片最初顯示有減少的溶菌酶吸附，但與鏡片相關的溶菌酶濃度隨著藥物的釋放而增加。在所有的釋放時間和所有的裝載方法中，相對於對照組，與ATE鏡片相關的蛋白質濃度皆有增加的傾向。此時，這些增加是否為曝露於裝載溶劑的結果或者彼等是否起因於藥物的存在皆是未知的。雖然在阿托品和阿托品硫酸鹽單水合物的存在下，在1DAM鏡片中有些微的差異，但彼等是相對較小的，而且似乎與溶劑相關。然而，對於ATE鏡片，當藥物存在時溶菌酶的吸收通常會增加，其在所有的釋放時間皆可觀察到。
重要的是注意到，所有樣品的透射電子顯微鏡或TEM分析皆證實，藥物顆粒均勻分散於基質內。
為了建立藥物釋放濃度，將五個裝載藥物的鏡片放入1ml的磷酸鹽緩衝鹽(PBS)溶液中，並放進在34℃振盪的水浴中。在一定的時間間隔取出1ml的溶液，並用新鮮的PBS溶液替換。用分光光度法分析溶液的樣品，以測定釋放藥物的濃度。
圖5圖示AT和ATSM從1DAM鏡片緩慢或非脈衝釋放，並且圖6圖示AT和ATSM從1DAM鏡片脈衝釋放的期間。圖5所示從1DAM鏡片釋放的結果證明，更親水性的ATSM分子以更大量更快速地釋放。可測量的釋放發生於超過60小時的期間。在所有的情況下，典型的釋放為快速脈衝接著相對緩慢逐步釋放。
圖7圖示從ATE鏡片緩慢或非脈衝釋放AT和ATSM，並且圖8圖示從ATE鏡片脈衝釋放AT和ATSM的期間。如圖7所示，與1DAM鏡片相比，使用ATE鏡片實現的ATSM釋放速率稍低。換句話說，從圖式的比較可以看出，儘管事實上藥物裝載為大致相同的，但從ATE鏡片釋放出的藥物量較少。此外，在小的初始脈衝之後，實現了 從ATE鏡片相對恆定地釋放所有分子，而且儘管事實上ATE鏡片吸收了幾乎相同量的AT和ATSM，但在一段時間的日常佩戴之後釋放變慢了。
檢視高度酸性溶液作為增加藥物裝載/控制從鏡片釋放的工具。圖示在HCl中25mg/mL的溶液中裝載的AT之釋放結果。可以看出的是，釋放相對未受該裝載影響，因此這不可能是改變釋放動力學的有效方法。在這種情況下的釋放係由極高的脈衝進行特性化，可能是由於藥物結晶在鏡片的表面上。兩個鏡片類型之間沒有真正的差異。
圖10A圖示從ATE鏡片釋放ATSM的速率，且裝載溶液濃度在250mg/mL和10mg/mL之間，而圖10B圖示從1DAM鏡片釋放AT的速率，且裝載溶液濃度在20mg/mL和5mg/mL之間。從圖10A和圖10B可以看出，使用改變裝載濃度的簡單技巧來控制阿托品和阿托品硫酸鹽單水合物的釋放速率是有可能的。顯然地，可以藉由簡單的變化而相當容易地實現獲得眼睛中的相關生理濃度。
如上面簡要闡述的，每天滴入1次0.5%的阿托品液滴表現出減緩近視加深的療效。假設液滴體積為50μL並且每個設置滴入1滴液滴，則每天滴入眼睛的相應阿托品量為約0.5毫克。然而，高達此體積的95%隨著所有液滴的滴入而流失。此外，也可以假設高達80%的藥物在從隱形眼鏡輸送時會流失。因此，基於這些假設，總共有0.0005和0.50毫克之間的藥物必須從隱形眼鏡輸送。因此，顯然地，從此鏡片釋放的量是適合使用阿托品治療。
在圖11A和圖11B分別圖示在幾天期間來自隱形眼鏡的釋放，且在ATSM溶液中從ATE鏡片和1DAM鏡片潤脹。顯然地，在這兩 種情況下，鏡片可以在阿托品溶液中潤脹並釋放藥物。這可能是輸送藥物的潛在適當方法。
基於這些實驗結果，從日常佩戴的隱形眼鏡釋放阿托品阿托品硫酸鹽單水合物兩者似乎表示是令人滿意的藥物輸送方法。可以調整藥物從測試的兩種版本每日配戴鏡片釋放的動力學，以給出藥物在釋放介質中的治療相關濃度。吸收和釋放沒有改變藥物的化學結構，如UV分析所示。然而，可能的最有趣結果是藥物被鏡片吸收且隨後在水溶液中潤脹、並以相同的動力學釋放的能力。這表明，從可重複使用的鏡片釋放也可以是可能的。換句話說，可以給予患者治療劑的溶液來浸泡隱形眼鏡持續一段給定的期間，然後重複使用的鏡片。
如上所述，Menezes的美國專利第7,637,612號描述具有近視控制光學元件的鏡片。圖12圖示Menezes的例示性鏡片。
圖12圖示鏡片1200，其具有光學區1202和非光學的透鏡區1204。光學區1202包含中央區1206和外圍區1208。中央區1206係以鏡片的光軸為中心，並且從鏡片的光學中心測量具有約0.5至2mm的半徑，較佳為約1至1.5mm。中央區1206內之度數為實質上固定的遠視度數，為約-0.50屈光度至約-12.00屈光度。由於外圍區1208中增加了正度數，理想上可為中央區1206提供遠視度數之過度矯正，亦即超過矯正配戴者遠視銳度所需之度數。過度矯正之量取決於中央區1206之直徑及所提供正球面像差之大小。但通常為約0.25至約1.00屈光度。
外圍區1208提供之正縱向球面像差係從外圍區1208之最內側邊界1210，或最接近鏡片光學中心之邊界，朝向外圍區1208之最外側邊界1212持續遞增。縱向球面像差於外圍區1208之增加，在自鏡片 光學中心起算約2.5mm半徑處，可為約0.25至約2屈光度，且較佳的為約0.5至約1.50屈光度。外圍區1208之寬度可為約0.5至約3.5mm，且較佳的是約1至約2mm。
如圖12所示，中央區1206及外圍區1208之間具有分離接面之區域。在另一實施例中，實質上固定之遠視度數與正縱向球面像差之間並無分離接面，兩者係形成為同一區域。
在本發明的鏡片設計中，正縱向球面像差被誘導超出佩戴者的眼睛像差矯正。因此，基於本發明目的，較佳的是先確定鏡片配戴者之球面像差，爾後提供矯正此像差所必需之球面像差。或者，人口平均，例如0.1D/mm2可以用於球面像差。可以藉由任何習知且方便的方法來測量球面像差，該方法包括但不限於使用市購的像差儀。
可以使用數種數學函數中的任一種來設計本發明鏡片的光學區，包括但不限於球面、非球面、樣條、圓錐、多項式及類似者。在一較佳實施例中，該中央區域較佳的是球面，且中央與外圍區域間呈現平緩過渡。此種平緩過渡可利用其數值以及一階和二階導數均屬連續之數學函數計算而得。
雖然本文中描述阿托品、阿托品硫酸鹽單水合物以及哌崙西平，但也可以使用抗蕈毒鹼劑類的其他試劑。例如，依據本發明可以使用其他的抗蕈毒鹼劑，包括消旋山莨菪堿(racanisodamine)、環噴托酯(cyclopentolate)、坎阿托品(homatropine)、東莨菪鹼(scopolamine)、替崙西平(telenzepine)、奴文西平(nuvenzepine)以及利噴西平(rispenzepine)。此外，依據本發明也可以使用其他類別的藥物或治療劑，例如多巴胺促效劑，包括阿樸嗎啡(apomorphine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、喹吡羅(quinpirole)和左旋多巴(levodopa)。
上述的發明係針對眼用鏡片，具體為隱形眼鏡，其包含近視加深光學系統與蕈毒鹼劑的組合，該蕈毒鹼劑包括阿托品和阿托品硫酸鹽單水合物，以產生提高近視加深控制的協同效應。然而，重要的是注意到，可以使用眼用鏡片，具體為隱形眼鏡來輸送輸送各式各樣的治療劑。例如，使該隱形眼鏡可輸送治療、抑制以及防止許多疾病和失調中之一或多者的各種藥物配方、藥物治療及/或活性劑。隱形眼鏡可被用於輸送瞳孔放大劑及睫狀肌麻痺劑，其包括阿托品硫酸鹽(atropine sulphate)、後馬托品(homatropine)、氫溴酸東莨菪鹼(scopolamine HBr)、鹽酸環戊通(cyclopentolate HCl)、托吡卡胺(tropicamide)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine HCl)。使該隱形眼鏡輸送用於治療、抑制及防止過敏中之一或多者的鹽酸氮卓斯汀(azelastine HCl)、富馬酸伊美斯汀(emadastine difumerate)、鹽酸依匹斯汀(epinastine HCl)、酮替芬美斯汀(ketotifen fumerate)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine HCl)、鹽酸奧洛他錠(olopatadine HCl)、順丁烯二酸非尼臘明(pheniramine maleate)以及磷酸安他唑啉(antazoline phosphate)。該隱形眼鏡可被用於輸送肥大細胞穩定劑，例如，色甘酸鈉、洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)及吡嘧司特鉀(permirolast potassium)。該隱形眼鏡可被用於輸送類固醇，其包括地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、氟米(fluoromethalone)、氟米醋酸(fluoromethalone acetate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、羧孕酮(medrysone)、利美索龍(rimexolone)和氟輕鬆安奈德(fluocinolone acetonide)。該隱形眼鏡可被用於輸送非類固醇 類消炎劑，其包括氟比洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、舒絡芬(suprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、環孢素(cyclosporine)、雷帕黴素甲氨蝶呤(rapamycin methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)和溴隱亭(bromocriptine)。該隱形眼鏡可被用於輸送抗感染劑，其包括妥布黴素(tobramycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、慶大霉素(gentamicin)，磺胺異唑啉酮(sulfisoxazolone diolamine)、乙醯磺胺鈉(sodium sulfacetamide)、萬古黴素(vancomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、丁胺卡那黴素(amikacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、磺胺異唑二乙醇胺(sulfisoxazole diolamine)、四環素鈉磺胺(sodium sulfacetamide tetracycline)、多西環素(doxycycline)、雙氯青黴素(dicloxacillin)、頭孢氨芐(cephalexin)、阿莫西林/克拉維酸鉀(amoxicillin/clavulante)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢克肟(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、慶大霉素(gentamycin)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)以及乙胺嘧啶(pyrimethamine)。該隱形眼鏡可被用於輸送用於治療、抑制和防止青光眼中之一或多者的試劑，包括腎上腺素，包括地匹福林(dipivefrin)；α-2腎上腺素受體，包括：阿可樂定(aproclonidine)及溴莫尼定(brimonidine)；β-阻斷劑包括倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)，及噻嗎洛爾(timolol)；直接縮瞳劑，包括卡巴膽鹼(carbachol)和匹羅卡品(pilocarpine)；膽鹼酯酶抑製劑，包括毒扁豆鹼(physostigmine)和二乙氧膦醯硫膽鹼(echothiophate)；碳酸酐酶抑制劑，包括：乙 醯偶氮胺、布林佐胺(brinzolamide)、杜塞醯胺(dorzolamide)，以及醋甲唑胺(methazolamide)；前列腺素(prostoglandins)和前列醯胺(prostamides)，包括拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、uravoprost、烏諾前列酮(unoprostone)、西多福韋(cidofovir)、和曲伏前列素(travoprost)。該隱形眼鏡可被用於輸送抗病毒劑，包括福米韋生鈉(fomivirsen sodium)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、更昔洛威鈉(ganciclovir sodium)、鹽酸纈更昔洛威(valganciclovir HCl)、三氟哩啶(trifluridine)、阿昔洛韋(acyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)。該隱形眼鏡可被用於輸送局部麻醉劑，包括鹽酸丁卡因(tetracaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)和螢光素鈉(fluorescein sodium)、鹽酸奥布卡因(benoxinate)和螢光素鈉(fluorescein sodium)及備能視(benoxnate)和鈣黃綠素二鈉(fluorexon disodium)。該隱形眼鏡可被用於輸送抗真菌劑，包括氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、兩性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(itraconazole)和剋菌寧錠(ketocaonazole)。該隱形眼鏡可被用於輸送止痛劑，包括乙醯胺苯酚(acetaminophen)和可待因(codeine)、二氫可待因酮(acetaminophen)和撲熱息錠(hydrocodone)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)和曲馬多(tramadol)。該隱形眼鏡可被用於輸送血管收縮劑，包括鹽酸麻黃素(ephedrine hydrochloride)、鹽酸萘甲唑林(naphazoline hydrochloride)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)，以及羥甲唑啉(oxymetazoline)。該隱形眼鏡亦可被用於輸送維生素、抗氧化 劑、及營養食品，包括維生素A、D和E、葉黃素、牛磺酸(taurine)、穀胱甘肽(glutathione)、玉米黃質(zeaxanthin)、脂肪酸及上述的類似物。
重要的是注意到，該隱形眼鏡可併入另外的材料或試劑，該材料或試劑之功能為減少任何可能與本文所述的任何治療劑相關的潛在亮光視覺干擾。例如，可將光致變色劑併入鏡片，以減少亮光視覺干擾。在另一個替代的例示性實施例中，可以將中性濾光染料併入於鏡片，以減少亮光的視覺干擾。
儘管所顯示與所說明者為據信最實際且最佳的實施例，但對熟悉此項技術者來說，仍可輕易思及偏離所說明且所顯示的特定設計與方法，且以不脫離本發明的精神與範疇之方式加以運用。本發明並非限制於所說明與繪示的特定構造，而是應建構為符合所有可落入隨附申請專利範圍之範疇內的所有修改。

Claims (14)

  1. 一種用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，該眼用鏡片包含：一隱形眼鏡，由一第一材料形成並併入近視控制光學元件；以及一抗蕈毒鹼劑，被摻入一混合物中，該混合物係被添附或被併入之至少一者至形成該隱形眼鏡的該第一材料，使該抗蕈毒鹼劑在一預定期間洗脫進入眼睛。
  2. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該第一材料包含一水凝膠。
  3. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該第一材料包含一聚矽氧水凝膠。
  4. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑包含阿托品(atropine)。
  5. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑包含阿托品硫酸鹽(atropine sulphate)。
  6. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑包含哌崙西平(pirenzepine)。
  7. 如申請專利範圍第4項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑混合物包含溶解於緩衝鹽溶液的阿托品。
  8. 如申請專利範圍第5項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑混合物包含溶解於緩衝鹽溶液的阿托品硫酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第6項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該抗蕈毒鹼劑混合物包含溶解於緩衝鹽溶液的哌崙西平。
  10. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，進一步包含一併入於該隱形眼鏡的光致變色劑。
  11. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，進一步包含一併入於該隱形眼鏡的中性濾光染料。
  12. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該隱形眼鏡包含一每日配戴鏡片。
  13. 如申請專利範圍第1項之用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，其中該隱形眼鏡包含一可重複使用鏡片。
  14. 一種用於抑制、防止及/或控制近視加深中之至少一者的眼用鏡片，該眼用鏡片包含：一隱形眼鏡，由一第一材料形成並併入近視控制光學元件；以及一多巴胺促效劑，被摻入一混合物中，該混合物係被添附或被併入之至少一者至形成該隱形眼鏡的該第一材料，使該多巴胺促效劑在一預定期間洗脫進入眼睛。
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