CN108883102A - 用于治疗远视眼的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗远视眼和其他视力缺陷的组合物和方法。该组合物优选包括醋克立定和多元醇和/或睫状肌麻痹剂。该组合物任选地包括表面活性剂、粘度增强剂、渗透压调节剂和防腐剂。

Description

用于治疗远视眼的组合物和方法

背景技术

随着人年龄的增长，除了远视力得到矫正或裸视远视力极好以外，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了。例如，10岁的人可以聚焦距离其眼睛仅3英寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍然保持极好的远视力；40岁的人为6英寸(0.15米)；以及60岁的人为不方便的39英寸(1.0米)。在具有极好的裸视远视力的个体中最小焦距渐增的状况被称为远视眼，粗略翻译为“老花眼”。

极好的裸视远视力也被称为正视眼。不能聚焦于远焦点被称为近视，以及不能聚焦于近焦点被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距离眼睛1米或更远的任何焦点，以及近视力是距离眼睛小于1米的任何焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。从远点到近点或之间的任何焦点的焦距的变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度通过取焦距长度(以米为单位)的倒数进行计算。例如，从10岁的眼睛到60岁的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。

第一次抱怨远视眼的最高发生率发生在42-44岁的人群中。发生远视眼是由于随着人年龄的增加，眼睛利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩眼睛的调节能力降低了。该调节能力的降低导致正常增厚方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体的前部表面的曲率增加。受到远视影响的重要近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读印刷品(16英寸)。

远视眼是衰老的一种正常和不可避免的结果，对于许多四十多岁的人来说是他们正在变老的第一个标志。一项研究发现，在2005，世界范围内有10亿人以上患有远视眼。该研究预测，在2050年之前这一数字将几乎会翻倍。如果超过45岁的每个人都被视为远视，那么在2010年，仅美国就有大约1.22亿人患有远视眼。由于婴儿潮出生的一代人达到这个临界年龄，所以这个数字只会继续增加。

远视眼背负着由于在需要聚焦于远点和近点的许多任务上快速进行方面的能力的缺陷所导致的耻辱，其一旦发生就几乎立即发生了。在远视病人中，只有通过使用眼镜、隐形眼镜或在进行侵入性手术后才能执行这些任务。一种这样的光学修正(opticalmodification)单眼视力程序可通过眼镜、隐形眼镜或甚至手术的使用来执行。单眼视力程序矫正一只眼睛用于近焦距，矫正另一只眼睛用于远聚焦。然而，单眼视力矫正通常伴随着深度视觉和远视力的损失，尤其是在昏暗的光线中(例如夜间)。已开发的缓解远视的其他手术治疗包括：(1)人工晶状体的植入(博士伦股份有限公司的注册商标)；(2)角膜重塑(Presby准分子激光角膜原位磨镶术和传导性角膜成形术)；(3)巩膜带扩张；以及(4)角膜镶嵌物的植入((Flexivue PresbiBio有限责任公司的注册商标，AcuFocus股份有限公司和Vue+的注册商标)。由AcuFocus制造的角膜镶嵌物通过在角膜上嵌入小孔以增加焦深。

采用通用缩瞳剂诸如匹鲁卡品(非选择性毒蕈硷乙酰胆碱受体激动剂)、卡巴可(非选择性毒蕈硷乙酰胆碱受体激动剂)以及及碘依可酯(乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以达到相似的效果。这些通用缩瞳剂可以诱导针孔状瞳孔在足够浓度下实现瞳孔低于2mm以及潜在的扩展景深，就像镶嵌物，但是在浓度足够造成直径为2mm或更小的针孔状瞳孔，这些试剂引起睫状肌收缩增加以及诱导任何剩余储量的调节，在仍然保持部分调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。睫状肌痉挛的副作用引起偏头痛，像眶上神经痛，以及来自于超过针孔状瞳孔矫正能力的诱导性近视的模糊的远视力，之后需要使用具有更短的作用或更多边际效用的较弱的浓度的，例如匹鲁卡品。在这种情况下，即使轻度远视也有助于抵消诱导性近视，而即使非常小的近视增量(这是很常见的)也会加重近视。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可能与前房变浅和拉扯视网膜的锯齿缘有关，将导致视网膜撕裂和/或视网膜脱离。

缩瞳剂已被描述于适用于治疗远视眼的多种专利和专利申请中。美国专利6291466和6410544公开了使用匹鲁卡品调节睫状肌收缩以将眼睛恢复到其静止状态，以及潜在地恢复其调节能力。

美国专利8524758描述了使用匹鲁卡品和非甾体抗炎药、双氯芬酸，以减少来自睫状肌痉挛的偏头痛和增加睫状肌收缩被管制的时间。国际PCT申请公开WO/2013/041967描述了使用匹鲁卡品与羟甲唑啉或美洛昔康以暂时克服眼部状况例如远视眼。

美国专利8299079(HEK Development有限责任公司)描述了直接作用的通用缩瞳剂例如匹鲁卡品、卡巴可和依可碘酯(phospholineiodide)与浓度为0.05％至3.0％w/v的阿尔法2选择性血管收缩因子溴莫尼定一起使用。然而，约0.20％(或任何为或大于0.05％)w/v的溴莫尼定浓度的使用引起通常伴有偏头痛，强烈眶上和/或头部疼痛的睫状肌痉挛，并经常导致增加的反弹充血(rebound hyperemia)。例如，反弹发红发生于每日两次使用溴莫尼定0.20％w/v的25％的病人中(Allergan，有限公司的注册商标)。

美国专利申请公开2014/0113946描述了匹鲁卡品和阿尔法1和轻度阿尔法2激动剂收缩因子羟甲唑啉的使用，显示出在距离清晰度和持续时间上的限制，因此大部分轻度远视者需要使诱导性近视无效(表1)。

在16只接受治疗的眼睛中，只有3只眼睛是-0.25至-0.50屈光度，以及8只眼睛为轻度近视。在-0.50屈光度的眼睛中，两只眼睛减少到20.40距离。此外，由于全部效果在大约4小时后减小，因此持续时间有限。瞳孔尺寸范围在2.0mm至2.7mm之间，其中增强的近距离效应和距离清晰度从聚焦深度最小到不存在。

缩瞳治疗远视眼的这些尝试全部引起数个屈光度的瞬时近视，导致远视力降低至大约法定失明或更差，以损害在它们作用的整个期间提高的近视力为代价，通常持续数小时。这种近视效应会因远距离敏锐度指数的下降而被放大，就未经治疗的裸视视力而言，具有即使很小的名义近视的增长。例如，一个患有轻度近视的人(例如，等效球径为-0.25D，-0.50D)通常与不配戴眼镜的远视力有关，典型地，在滴入1％的匹鲁卡品之后，将会有远视力的几条线的消失(例如，等效球径为-0.75D。)。

以往用于治疗青光眼的缩瞳剂，除匹鲁卡品，特别是醋克立定外，也与睫状肌痉挛、眶上和/或头痛以及近视模糊有关。此外，醋克立定在溶液中是不稳定的。一般情况下，醋克立定被储存在双瓶的系统中；一个瓶子含有冻干的醋克立定，并且第二个瓶子含有在局部滴入前复原冻干的醋克立定所需的稀释剂。然而，它作为远视眼的缩孔剂使用的首要问题是伴随的疼痛，以及在某些情况下可能会引发距离模糊。

美国专利9089562描述一种醋克立定和睫状肌麻痹剂组合使用的组合物，由此在优选的实施方式中，1.45％的醋克立定和0.042％的托吡卡胺组合使用。睫状肌麻痹剂的添加量在极低的浓度(小于0.10％)时，意外地仍然导致瞳孔缩小以及允许有用距离和在没有睫状肌痉挛的情况下改善的近视力(经常偏头痛，像眶上神经痛，可以是非常疼痛和致残的)，睫状肌痉挛是由于单独使用醋克立定引发的。此外，相对而言，醋克立定和睫状肌麻痹剂需要特别窄的规定比和浓度范围，由此，在制造和管理过程中的困难，尤其是需要冻干醋克立定以允许醋克立定的稳定存储以及必须的低温沉淀剂的伴随效应，冷凝蛋白质例如多元醇(在优选的实施方式中为甘露醇)导致美国9089562的规定范围和浓度比的药效降低，这是本发明的发现。由于这些医疗和实用效率低下，发现醋克立定组合物需要相同或略高的醋克立定浓度且浓度低于美国9089562，或在某些情况下没有睫状肌麻痹剂剂，同时允许修改制剂以冻干醋克立定，将优选随着必要的商业上的稳定的制剂用于远视眼的治疗。然而，迄今为止，还没有睫状肌麻痹剂的用量低于美国9089562限定的用量的醋克立定组合物被有效用于治疗远视眼，因为，如上所述，单独使用醋克立定，特别是年轻人和中老年人(年龄在45至58)，重度睫状肌痉挛以及可能在一些情况下造成调节诱导距离模糊。

因此，本领域需要非侵入性且方便的具有最低限度的副作用的远视眼的治疗。具体地，需要能够使罹患远视眼的人聚焦于近距离物体而无明显副作用的眼科组合物，所述副作用例如为减弱的远视力、视力模糊、疼痛、发红、受损的夜间驾驶或不适于昏暗光线的视力、引起鼻噻或视网膜脱落的风险。此外，本领域需要减少或消除和醋克立定一起使用的、潜在的加强有效期和效力以及用于稳定醋克立定组合物的储存方法的睫状肌麻痹剂，其中，这种组合物优选地同时增强远焦深和近焦深，允许瞳孔缩小至1.50至2.0mm范围，同时没有临床上显著的副作用。

发明内容

在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法。

在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括毒蕈碱激动剂，其中所述毒蕈碱激动剂优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体。在一些更优选的实施方式中，所述毒蕈碱激动剂对M1的选择性比M3更高。在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。

在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括选自醋克立定、他沙利定、沙可美林、西维美林、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、77-LH-28-1和LY593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物的毒蕈碱激动剂。

在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括仅激活M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。

在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和睫状肌麻痹剂，优选地，醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，睫状肌麻痹剂的浓度为约0.004％至约0.025％w/v，优选为约0.004％至约0.02％w/v，以及更优选地，睫状肌麻痹剂为托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和多元醇，优选地，醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，优选地，多元醇的浓度为约1.0％至约10.0％w/v，更优选为浓度为约2.0％至约3.0％w/v，其中该组合物不含睫状肌麻痹剂。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和多元醇，优选地，醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，多元醇优选为浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选为2.5％w/v的甘露醇，以及约0.004％至约0.025％的睫状肌麻痹剂，优选约0.004％至约0.02％w/v，以及更优选地，睫状肌麻痹剂为托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括约1.65％至约1.8％醋克立定和约2.0％至约3.0％w/v多元醇和约0.004％至约0.025％w/v的睫状肌麻痹剂，优选地，约0.004％至约0.008％w/v，以及更优选地，睫状肌麻痹剂为托吡卡胺，优选为0.01％w/v。

在一些其他更优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，进一步包括约1.0％至约6.0％w/v非离子型表面活性剂和/或约0.1％至约2.25％w/v粘度增强剂。

在一些更优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括约1.75％w/v醋克立定、约2.5％w/v多元醇、约2.75％w/v聚山梨醇酯80和约1.80％w/v羟丙基甲基纤维素，并且在所有制剂中可以将羟丙基甲基纤维素替代为约1.25％至约1.45％的高分子量羧甲基纤维素。

在一些更优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括约1.75％w/v醋克立定、约0.004％至约0.007％w/v托吡卡胺、约2.75％w/v多元醇、约2.5％w/v聚山梨醇酯80和约1.25％至约1.45％w/v羧甲基纤维素，或1.80％w/v羟丙基甲基纤维素。

在一些其他的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法，包括向有需要的患者施用本发明的组合物。

在一些其他的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法，包括向有需要的患者施用本发明的眼科组合物，其中，患者的近视力敏锐度提高了约3行分辨率或更多，持续至少6小时。

一种治疗有需要的主体的眼睛的屈光不正的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物，其中眼睛的屈光不正选自远视眼、近视、远视、散光或它们的组合。

本发明进一步提供了一种治疗远视眼的方法，包括向有需要的患者施用本发明的组合物。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；以及

任选地约0.004％至约0.015％w/v托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂；

约0.1％至约2.25％w/v羟丙基甲基纤维素；以及

任选地约0.004％至约0.015％w/v托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂，优选地，所述非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、维他命E TPGS和聚乙二醇，更优选为聚山梨醇酯80，更优选为约1.0％至约5.0％w/v聚山梨醇酯80，以及最优选为约2.0％至约4.0％w/v聚山梨醇酯80；

约0.1％至约2.25％w/v羟丙基甲基纤维素，更优选为约0.75％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素，以及最优选为约1.0％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.10％至约0.12％w/v山梨酸；

约0.005％至约0.02％w/v苯扎氯铵；以及

任选地约0.004％至约0.015％w/v托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂，优选地，所述非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、维他命E TPGS和聚乙二醇，更优选为聚山梨醇酯80，更优选为约1.0％至约5.0％w/v聚山梨醇酯80，以及最优选为约2.0％至约4.0％w/v聚山梨醇酯80；

约0.1％至约2.25％w/v羟丙基甲基纤维素，更优选为约0.75％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素，以及最优选为约1.0％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.10％至约0.12％w/v山梨酸；

约0.005％至约0.02％w/v苯扎氯铵；

一种或多种抗氧化剂，选自由乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二水合物、柠檬酸钠和柠檬酸盐缓冲剂组成的组，优选选自由乙二胺四乙酸二水合物和柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂组成的组；以及

任选地约0.004％至约0.015％w/v托吡卡胺。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

任选地，约0.004％至约0.015％w/v托吡卡胺；

约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂；

约0.1％至约2.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.10％至约0.12％w/v山梨酸；以及

约0.005％至约0.02％w/v苯扎氯铵，

其中，所述组合物保持在约2至约8摄氏度的温度下。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约4.0％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.12％w/v山梨酸；

约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物；

约0.02％w/v苯扎氯铵；以及

约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约4.0％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.12％w/v山梨酸；

约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物；

约0.02％w/v苯扎氯铵；

约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂；以及

约0.01％w/v托吡卡胺。

在一个优选的实施方式中，羟丙基甲基纤维素的浓度为约0.1％至约2.25％w/v，更优选为约0.75％至约1.5％w/v，最优选为约1.0％至约1.25％w/v。优选地，在滴入之前，上述羟丙基甲基纤维素的浓度可以使粘度为约1至10000cps，优选为约200至约500cps，以及最优选为约400cps。

在另一个优选的实施方式中，本发明的眼科组合物包括一种或多种抗氧化剂，选自由乙二胺四乙酸(“EDTA”)、乙二胺四乙酸二水合物、柠檬酸钠和柠檬酸盐缓冲剂组成的组，优选为0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物；以及0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂。

在另一个优选的实施方式中，非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、维他命E TPGS和聚乙二醇，优选为聚山梨醇酯80，更优选为4.0％w/v聚山梨醇酯80。

在另一个优选的实施方式中，不含托吡卡胺的本发明的眼科组合物具有约4.0到约8.0的pH，含托吡卡胺的组合物具有约4.0到约6.0的pH，并且更优选地，不管托吡卡胺的含量为多少，组合物具有5.0的pH。

在某些优选的实施方案中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定，优选其浓度为约0.25％至约2.0％w/v，多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选为2.5％w/v的甘露醇，以及非离子表面活性剂，优选为选自由聚山梨酸酯、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇乙二醇烷基醚、泰洛沙泊、以及2-[[10,13-二甲基]-17-(6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊二烯[a]菲-3-基]氧基]乙醇(2-[[10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecah ydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]ethanol)，更优选为聚山梨醇酯80或聚乙二醇35蓖麻油，更优选为浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约1.0％至约7.0％w/v，甚至更优选为约2.5％或约3.5％w/v。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定，优选其浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选为1.75％w/v，多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选为2.5％w/v的甘露醇，托吡卡胺，优选其浓度为约0.004％至约0.025％w/v，更优选为约0.005％至约0.007％w/v，非离子表面活性剂，优选为聚山梨醇酯80，更优选为其浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约2.0％至约6.0％w/v，甚至更优选为约2.5％至约4.0％w/v，以及粘度增强剂，优选选自由纤维素衍生物、透明质酸、卡波姆和树胶组成的组，更优选为高分子量羧甲基纤维素或卡波姆940，更优选为其浓度为约1.0％至约2.0％w/v，以及更优选为约1.35％至约1.45％w/v，以及甚至优选为约1.42％w/v，或其他粘度剂如羟丙基甲基纤维素，优选其浓度为约1.0％至约2.0％，以及更优选为约0.50％至约1.95％，其中，在滴入眼睛之前，组合物的初始粘度可以是约25至约10000厘泊(centipoise)，以及更优选为约100至约5000厘泊，以及可以是非牛顿性的和/或诱导泪液分泌导致最小的模糊，和/或在滴入后在高剪切(眨眼)和低剪切(眨眼之间)时具有最小的模糊。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定，优选其浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选为1.75％w/v，多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v、更优选为2.5％w/v的甘露醇，托吡卡胺，优选其浓度为约0.004％至约0.025％w/v，更优选为约0.005％至约0.007％，非离子表面活性剂，优选为聚山梨醇酯80，更优选其浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约2.0％至约6.0％w/v，甚至更优选为约2.5％至约4.0％w/v，粘度增强剂，优选选自由纤维素衍生物、透明质酸、卡波姆940和树胶组成的组，更优选为高分子量羧甲基纤维素或卡波姆940，优选为其浓度为约1.0％至约2.0％w/v，以及更优选为约1.35％至约1.45％w/v，以及甚至优选为约1.42％w/v，或其他粘度剂如羟丙基甲基纤维素，优选其浓度为约0.5％至约1.75％，以及更优选为约0.75％或1.5％，最优选为约1.0％至约1.5％，以及最优选为约1.05％至1.25％，其中，在滴入眼睛之前，组合物的初始粘度可以是约25至约10000厘泊，以及更优选为约100至约5000厘泊，以及可以是非牛顿性的，在滴入后在高剪切(眨眼)和低剪切(眨眼之间)时具有最小的模糊，以及防腐剂，优选选自由苯扎氯铵(“BAK”)、山梨酸和氧氯配合物(oxychlorocomplex)组成的组。

在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和托吡卡胺。

在其他优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括浓度为约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定以及睫状肌麻痹剂。

在其他优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定以及约0.004％至约0.08％w/v的睫状肌麻痹剂，优选为约0.004％至约0.049％w/v，以及更优选为约0.004％至约0.025％w/v。

在其他优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定以及约0.25％至约2.0％w/v和约0.004％至约0.08％w/v、优选为约0.004％至约0.049％w/v、更优选为约0.004％至约0.025％w/v的睫状肌麻痹剂。

在其他优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定以及约0.25％至约2.0％w/v和浓度为约0.004％至约0.08％w/v、优选为约0.004％至约0.049％w/v、更优选为约0.004％至约0.025％w/v的托吡卡胺。

在某些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法，包括向有需要的主体施用本发明的组合物。

在某些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法，包括向有需要的主体施用本发明的眼科组合物，其中主体的近视力敏锐度提高了约4行分辨率或更多，持续至少8小时，其中发现添加0.50％至10％、更优选1.0％至6.0％、更优选3.0％至5.0％的非离子表面活性剂；以及任选地下述一个或多个：通过使用1.25％的羟丙基甲基纤维素增加的粘度，例如在优选的实施例中约400cps；以及BAK、山梨酸的防腐剂组合以及EDTA和柠檬酸中的一种或多种的抗氧化剂组合的添加；从而进一步改善了i)减少发红；ii)在没有距离模糊的情况下提高了近距线改善；iii)极好的舒适度；以及iv)增强持续时间中的一种或更多。

在某些其他实施方式中，本发明提供了一种治疗有需要的主体的眼睛的屈光不正的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物，其中眼睛的屈光不正选自远视眼、近视、远视、散光或它们的组合。

在某些其他实施方式中，本发明提供了一种治疗眼睛的屈光不正的方法，包括向有需要的患者施用药学有效量的本发明的组合物，其中瞳孔尺寸缩小到1.5至约2.5毫米，优选为缩小到1.7至约2.2毫米，以及其中屈光不正选自由对于轻度至中度远视，距离矫正视力的范围为3.0D或更小；轻度至中度近视为-5.0D或更小；规则散光为3.0D或更小；正视眼的未矫正远视力为+0.50至-0.50球径(spheq)，具有0.75D或更小的规则散光；角膜不规则散光、扩张引起的角膜不规则、透明引起的角膜不规则、高阶像差和屈光手术引起的高阶像差组成的组。

本发明进一步提供了一种瞳孔缩小继而提高视觉景深(即焦深)的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物。

本发明进一步提供了一种减少眼用醋克立定给药的副作用的方法，其通过调整激动剂对于眼睛睫状体的作用来使得睫状肌痉挛、睫状肌引起的眶上神经痛和/或睫状肌引起的头痛显著减少或消除。

本发明进一步提供了一种允许双眼生理性局部远视眼矫正的方法。

本发明进一步提供了一种消除由于距离模糊而需要单眼限制的方法，或减少到轻度远视的治疗抵消引起的通常与匹鲁卡品或匹鲁卡品和阿尔法激动剂组合相关的近视模糊。

本发明进一步提供了一种在不降低远视力锐度的情况下通过增加调节来改善近视力的方法。这是通过同时增加增量调节而实现的，调节使其在足以提供附加的近视力增强的同时，保持诱导速率和总调节度，由此相关的近视模糊不能突破同时引起瞳孔缩小针孔效应的能力而影响过滤屈光不正和保持距离清晰度。

本发明进一步提供了一种在改善裸视近视力的同时提高视觉深度感知的方法，包括向有需要的主体的两只眼睛(双眼视觉)中施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中这种双眼视觉进一步增强了超过任何一只眼睛的近视力。

本发明进一步提供了一种提高患有屈光不正(视力异常)的主体的视力的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物。

本发明进一步提供了一种提高患有屈光不正的主体的视力的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物，其中所述屈光不正选自由近视、远视、规则散光、不规则散光和高度规则散光组成的组。

本发明进一步涉及消除由角膜不规则性、混浊或高度规则散光引起的包括与中心1.5mm光学区相邻或其外周的区域的光学像差，从而通过在遭受不规则散光或高度更规则散光的那些主体中滤除异常光学引起视敏度和视力质量提高，所述不规则散光或高度更规则散光例如发生在例如圆锥形角膜、光性屈光性角膜切削术引起的角膜混浊、弥漫性板层角膜炎(“DLK”)(准分子激光角膜原位磨镶术后DLK)、其他医源性角膜引起的不规则性例如白内障手术、青光眼滤过泡、植入性青光眼阀、去除或不去除的角膜镶嵌物、扩张后角膜手术(准分子激光角膜原位磨镶术)以及继发感染的状况中。

本发明进一步用于提高敏度，相对于现有的未矫正的屈光不正。基于该提高的敏度，现在需要具有降低的舒适感的环面隐形眼镜用于散光和可在每次眨眼期间移动的光学的病人在许多情况下可以仅需要非环面的软隐形眼镜或不需要隐形眼镜。进一步地，需要透气性隐形眼镜的那些人可以不再需要隐形眼镜或仅需要更舒适的软隐形眼镜。有高度散光的病人现在可以不需要矫正或需要降低的散光矫正。有低度至中度近视的病人可以需要更少的矫正或不再需要矫正。有低度至中度远视眼(远视)的病人可以不需要矫正或需要降低的矫正。

本发明提供了一种提高眼睛视力的方法和眼科组合物。在一个优选实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法和眼科组合物。在更优选的实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定的眼科组合物。

本发明提供了一种治疗不规则散光、圆锥角膜扩张和有或没有散光的低度近视或远视的方法，包括向有需要的主体施用本发明的眼科组合物。

本发明进一步提供了一种稳定醋克立定的方法，包括在第一腔室中提供的包括约1.75％w/v醋克立定和约2.5％w/v甘露醇的第一组合物，以及在第二腔室中提供的包括约0.01％w/v托吡卡胺、约4.0％w/v聚山梨醇酯80、约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素、约0.10％至0.12％w/v山梨酸、约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物、约0.02％w/v苯扎氯铵和约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂的第二组合物，其中在混合第一组合物和第二组合物时，醋克立定的效力至少保持一个月。

本发明进一步提供了一种稳定醋克立定的方法，包括在0℃至8℃储存本发明的组合物。

本发明进一步提供了一种抑制微生物和真菌生长的方法，包括以下步骤：

提供眼科组合物，其包括约1.75％w/v醋克立定，约2.5％w/v甘露醇，约0.01％w/v托吡卡胺，约4.0％w/v聚山梨醇酯80，和约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

加入约0.10％至0.12％w/v山梨酸；以及

加入约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物和约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂中的一种或多种。

附图说明

图1是有或没有托吡卡胺以及有或没有载体的匹鲁卡品和醋克立定对45岁以上病人的近视力和远视力的效果的图示。

图2是非离子表面活性剂和粘度增强剂对近视敏锐度和作用持续时间的效果的图示。行-小时表示行的改善的效果持续时间。

图3是制剂#L33-#L94的功效指数的图示。方块的颜色表示舒适水平，白色是好，交叉阴影是合理，黑色是差。

具体实施方式

本发明提供了治疗远视眼、不规则散光和/或屈光不正的组合物和方法，包括向有需要的病人施用药学组合物，所述药学组合物包括优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体、相比M3优选激活M1的毒蕈碱激动剂，最优选醋克立定或其衍生物。惊奇地且出乎意料地发现发现醋克立定提供了增强的远视逆转，同时白天或晚上(观看包括一个或多个直接的或反射的光源时)使用本发明的组合物的副作用可忽略不计。

传统上，醋克立定被用于治疗青光眼。当使用醋克立定治疗青光眼时，通常将其储存在双瓶系统中；一个瓶子含有冻干的醋克立定，并且第二个瓶子含有在局部滴入前复原冻干的醋克立定所需的稀释剂。Romano J.H.,Double-blind cross-over comparison ofaceclidine and pilocarpine in open-angle glaucoma,Brit J Ophthal,Aug 1970,54(8),510-521。本发明的另一方面是提供一种水相醋克立定组合物，其与冷链储存组合时是稳定的。本发明的又一个方面是提供一种通过结合有效的辅料、pH范围和温度范围来稳定水相醋克立定的方法。

本发明的组合物和方法通过提高远视病人的焦深来治疗远视眼，通过将在黑暗中或昏暗光线中减小瞳孔扩大的眼科组合物施用到眼睛，在没有调节的情况下产生特定程度和持续时间的瞳孔缩小，提供了美容增白和/或诱导发红预防。本发明的组合物和方法同样不会引起显著的瞳孔反弹、快速耐受、睫状肌痉挛、诱导近视或远视力降低。另外，本发明的组合物和方法允许在视敏度和双眼(两只眼睛)的深度知觉治疗方面的进一步改善。本发明的眼科组合物令人惊奇地在前虹膜平面产生了约1.5至约2.4mm的瞳孔以及在角膜表面产生了约2.0mm的瞳孔。不拘泥于特定的理论，临床效果似乎既涉及调节性色调(accommodative tone)的调节性增加，也涉及增强针孔近焦深以改善近视力，估计为约-1.25D或更小，但能力受限以保持在针孔矫正的距离的范围之内。发现约为-1.00D或更小，使得总和增加，在某些情况下可以使得近视力增加+2.00D或更高而没有距离模糊；以及减少或消除发红，否则发红是使用缩瞳剂的标志。具有这样的调节以及调节性色调的峰值限制的本发明的瞳孔缩小优于和Flexivue 角膜镶嵌物的针孔效应，允许在不调暗峰值的情况下进行双眼目治疗。具有调制的调节的本发明的瞳孔缩小也优于镶嵌物，因为实际瞳孔的收缩不会导致由镶嵌物形成的前角膜针孔的光散射边界造成的伴随的严重的夜间视力干扰。进一步地，瞳孔缩小提供了更大的视野和更多聚焦光的传送，并且使用本发明的制剂发明发现最佳瞳孔范围为约1.5mm至2.1mm，具有可忽略的轻微和非常可容忍的变暗和增强的对比度、远距离视力、减少夜间眩光和改善的近视力。

醋克立定的使用对纵向睫状肌具有最小作用，从而与一般毒蕈碱激动剂例如匹鲁卡品和卡巴可相比降低了视网膜脱离的风险。进一步包含睫状肌麻痹剂导致了仅0.04mm的眼前房变浅。与传统的具有或不具有阿尔法激动剂的匹鲁卡品相比，醋克立定，尤其根据本发明增强的，还具有较大的量级、持续时间和最小瞳孔直径的控制，以及长期使用具有较少的眼前房炎症。本发明的组合物实现了这些优点，同时对调节具有可忽略的作用，从而避免了通常在病人中看到的作为对匹鲁卡品和/或卡巴可诱导的瞳孔缩小的响应的距离模糊。本发明的组合物通过同时允许针孔近视力深度知觉受益和适度调节增加低于通过缩小瞳孔诱导的近视距离模糊的阈值来实现这些优点，由此，不希望拘泥于特定的理论，相信在优选的实施方式中，缩小速率和调节增加的速率保持同步平衡，以允许否则将引起调节模糊的用于远视眼矫正的现有技术的缩瞳剂的针孔矫正。因此，发现这种组合避免了通常在患者中看到的在没有本发明的制剂发明的情况下作为对匹鲁卡品和/或卡巴可诱导的瞳孔缩小的响应的距离模糊，以及过度调节性近视和表现为眶上神经痛或普遍的偏头痛样头痛的睫状肌痉挛。

为了实现任何合理的效果持续时间，在大多数情况下，这种传统的匹鲁卡品制剂仍限于小于或等于约4小时，因为瞳孔缩小的调节的高比率需要约1.0％的最小浓度的匹鲁卡品，以最小化但不消除距离引起的近视力模糊和睫状肌痉挛。进一步地，必须单眼滴入匹鲁卡品以将难以忍受的距离模糊最小化至仍然令人烦恼的2-3行的距离模糊。即使单眼滴入，匹鲁卡品仍然可以造成令人烦恼的伴随的距离模糊以及必须限制在约1.0％。在滴入1.0％的匹鲁卡品时，大多数主体的瞳孔大小约为2.3mm或更大，从而限制了任何显著的针孔深度感知受益以及任何诱导的近视射线的针孔过滤。对这些传统的匹鲁卡品的限制为约1.0％，具有伴随的短暂的持续时间，并且仍然令人烦恼但是减少的正视眼或近视眼中(在轻度远视眼中略有中和)的距离模糊，众所周知，在在较高浓度的匹鲁卡品中发生了试图阻止5D至11D的极强的调节。

在优选的实施方式中，通过将缩瞳剂和睫状肌麻痹剂以狭窄且特定的缩瞳剂与睫状肌麻痹剂的比例组合使用，可以进一步减少或完全消除对调节的任何影响，其中，例如US9089562发现的比例，例如对于优选的实施方式约35:1，对于本发明而言，在低温沉淀剂的存在下，该比率大大增加例如至约300％-700％的因子。

通过低于2.3mm的瞳孔缩小和本发明中描述的适度调节，醋克立定能够产生增加的焦深。使用本发明的组合物能够发生特别增强的瞳孔缩小。如果想要减轻轻微的眼睛发红，这种增强的瞳孔缩小使得有可能在非常低的浓度下使用α-2激动剂。在没有这样的激动剂的情况下，其他非活性成分的组合减少或有效地消除引起的发红。进一步地，由于醋克立定明显的和令人惊讶的选择性以及本发明的商业上稳定的醋克立定制剂发明，在眼睛施用本发明的组合物导致净强烈增强的近视力敏锐度，其来自瞳孔缩小针孔效应和中度调节的睫状肌调节。

这些有益效果伴随有滤光瞳孔效应，滤光瞳孔效应消除了来自于调节的任何距离模糊，矫正了残留的屈光不正和可以存在于很多情况下的光学像差，以及改善远距离视力。因此，醋克立定的施用导致瞳孔缩小，而没有过度的调节和伴随的距离模糊。然而，单独施用醋克立定可能导致严重的发红和眶上部神经痛。没有本发明的制剂增强(例如需要睫状肌麻痹剂、低温沉淀剂或两者)，醋克立定可能产生不是在低浓度下低于最佳瞳孔缩小就是在较高浓度下需要超过期望峰值的缩小以获得满意的超过3-4小时的持续时间。然而，已经发现睫状肌麻痹剂的使用对制剂中的通常与活性剂的效果不相关的其他非活性成分高度敏感，特别是低温沉淀剂，因为对于醋克立定而言，在商业上优选减少或消除睫状肌麻痹在优选的实施方式中要求极低的浓度的需求，当存在低温沉淀剂(即多元醇，如甘露醇)时，最低的0.042％足够高导致效力的显着损失。此外，没有本发明的制剂增强的醋克立定导致在昏暗或没有光照下视力变暗，以及高于合理的可容忍的阈值的睫状肌痛，其可持续一小时或更长时间并且类似于严重的偏头痛。

使用非离子型表面活性剂和粘度增强剂的优选实施方式，本发明的一些实施方式通过为多数病人提供约1.50-2.20mm的一致的效果范围提高了发现的优选的瞳孔缩小的程度。使用其他促渗透剂，特别是羟丙基甲基纤维素、高粘度羧甲基纤维素、(聚丙烯酸或卡波姆)，以及增加药物保留时间的各种粘度添加剂，例如黄原胶、瓜尔豆胶、藻朊酸盐及其他本领域技术人员公知的原位凝胶，可以实现相似的益处。本领域技术人员公知，特定粘度剂的精确浓度将取决于所选试剂的分子量和浓度，由此，对于增加的分子量降低的浓度可以具有相同的粘度。由于优选实施方式的流变性质，本发明进一步避免了当大量的醋克立定水平到达鼻粘膜时会发生的鼻噻。

醋克立定和低浓度的选择性α-2肾上腺素受体激动剂(α-2激动剂或α-2肾上腺素激动剂)的组合允许期望的缩瞳作用，伴有减弱的发红或没有发红，所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂例如法多咪啶(fadolmidine)、溴莫尼定或胍法辛。使用低浓度的选择性α-2激动剂导致充血的大幅减少，大大降低了在约0.06％w/v或更高的浓度中发现的反弹充血的风险。另外，使用低浓度的选择性α-2激动剂没有不利地改变由醋克立定造成的瞳孔收缩。相反，溴莫尼定0.20％w/v的使用，当为了夜间视力的瞳孔调节而局部施用时，由于在四周的使用时间内在几乎100％的治疗主体中α-2受体上调，导致瞳孔调节的快速耐受。

意外地，睫状肌麻痹剂的加入，通过进一步减小滴注时的睫状肌痉挛的程度，导致眶上神经痛或有关的不适的减少，没有损害缩瞳响应。更意外地和令人惊讶地是，在美国专利9099662的优选的实施方式中，1.40％醋克立定和约0.040％托吡卡胺的比例(35:1)变成在甘露醇(其中，与4.0％相比，2.5％提供了更好的效果)的存在下，约1.75％醋克立定和约0.004％至0.010％托吡卡胺(分别为350:1、175:1)。

该缩瞳响应的损害的缺乏是想不到的惊奇的发现，因为特定的睫状肌麻痹剂，例如托吡卡胺，在低至0.01％w/v的浓度下具有已知的瞳孔扩大作用(Grünberger J.et al.,The pupillary response test as a method to differentiate various typesofdementia,Neuropsychiatr,2009,23(1),pg 57)。更特别地，睫状肌麻痹剂造成瞳孔散大(即虹膜的放射肌的扩张)。进一步地，睫状肌麻痹剂加入到缩瞳剂中出乎意料地增加了瞳孔保持所需的大小范围的时间，没有变得过于受限。在30-60分钟的最大的缩瞳效应可以以反比关系于睫状肌麻痹剂浓度来滴定测定。本发明中发现的托吡卡胺的浓度明显地造成睫状肌比虹膜辐射肌更放松。事实上，发现虹膜瞳孔散大受到向包含本发明中使用的醋克立定的浓度的组合物中加入托吡卡胺的抑制，反而伴随着在缩瞳作用持续期间更一致的缩瞳水平。此外，相当令人惊奇地，出乎预料地，并且有益地，在整个药物诱导的缩瞳中，托吡卡胺的加入可减小最大量瞳孔缩小的程度而不引发瞳孔放大因而产生更恒定和理想的瞳孔大小。该更一致的瞳孔大小允许有利的近视力和远视力，没有不利的模糊或因在最大瞳孔缩小下看到的大大减小的瞳孔大小(例如1.25mm)的衍射限制导致的分辨率损失。

以前，在US 9089562中，令人惊讶地发现，在优选的实施方式中，至少0.04％w/v的睫状肌麻痹剂的添加导致由于向眼睛施用醋克立定(1.40％)造成的睫状肌副作用的减轻，但是这种制剂不能构成足够稳定的商业用途，并且通常具有最多约5至6小时的持续时间。

本发明的若干其他发现允许具有增强的效果和持续时间的商业上稳定的醋克立定制剂：

与0.040％的睫状肌麻痹剂加入到1.40％醋克立定的协同作用相同或更令人惊讶的是本发明的发现，该发现是指醋克立定1.50％-2.0％以及优选约1.75％和多元醇，在优选的实施方式中为甘露醇，尤其是在0.5％至4.0％以及最优选为约2.5％的组合，可以实现具有减少的或没有睫状肌副作用的相似的瞳孔范围。当多元醇与醋克立定结合时，然后可以结合以允许醋克立定在没有降解的情况下冻干，同时相对于US 9089562中需要的睫状肌麻痹剂浓度范围的教导，本发明进一步减少或消除了睫状肌麻痹剂的需求。任选地，需要进一步消除温和但可能令人烦恼的睫状肌副作用，特别是在较年轻的老年人中，并且通过单独使用醋克立定和多元醇组合物进一步调节瞳孔缩小，减少并且在大多数情况下消除了任何令人烦恼的最大浓度变暗，因此，多元醇的添加也可用于大大降低(即，不超过0.025％w/v睫状肌麻痹剂，优选0.004％至0.015％，以及最优选0.005％至0.010％)睫状肌麻痹剂的浓度，如在本发明的优选实施方式中发现的。发现在优选的实施方式中，醋克立定约1.50％-2.0％，并且更优选1.75％，以及甘露醇约0.5％-4.0％，并且更优选2.5％，为本发明提供了最佳浓度组合，这对于有效的局部远视眼组合物所期望的约3行近视力改善和5或更多小时的持续时间是必要的但是并不是足够的，其中，其他的制剂发现可以进一步增强期望的临床近视力改善幅度和持续时间；

令人惊讶地发现，在如上述a.所述的组合物中加入粘度剂仅适度地改善幅度和持续时间，然而，当首次添加非离子表面活性剂如聚乙二醇硬脂酸酯或聚山梨醇酯80时，发现了最佳浓度，其为本发明提供了极大改善的幅度和持续时间，与单独添加时相比，粘度剂可以提供更大幅度地更多的持续时间。已经发现，浓度为1.0％至10.0％，更优选约2.5％至5.0％w/v的聚山梨醇酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯是有益的；

当将上述a.和b.的制剂改进结合时，优选的实施方式为如醋克立定1.75％、甘露醇2.5％和聚山梨醇酯802.75％或3.50％。令人惊讶地发现，粘度剂例如高粘度羧甲基纤维素(“CMC”)适度地增强了幅度，并大大增强了持续时间，这与单独使用制剂的上述a.中不同。高分子量CMC浓度为0.75％至1.75％，最优选约1.40％，或羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)为约0.25％至2.0％，更优选约0.50％或1.50％，以及最优选约1.0％至1.25％，当结合时，现在导致约+3行的近视力改善或更多，持续时间为5-10小时，平均为7小时或更久，相对于醋克立定1.0％的约小于4小时；

不希望拘泥于特定的理论，柠檬酸盐与EDTA组合作为优选的实施方式缓冲剂似乎1)减少发红；2)增强山梨酸酯防腐剂的保质期，以及与上述BAK0.005％至0.02％(优选0.02％)相结合，进一步增强近视力行至约4行，并且持续时间至约8至12小时。

此外，在优选的实施方式中，加入0.5％或1.5％氯化钠。任选地，氯化钠可以被硼酸取代，优选为0.35％，或被硼酸钾取代，优选为0.47％；

不愿拘泥于特定的理论，似乎在约2.5％至5.0％的最优浓度下非离子表面活性剂的加入增强醋克立定渗入到眼睛中，这可能与最佳胶束大小有关，特别是一旦达到微胶束或纳米胶束范围。这种增加的渗透和期望的幅度和持续时间的增加相吻合，并且没有托吡卡胺但是存在甘露醇时，具有睫状肌感知的轻微增加和变暗。因此，在存在上述a-d.的组合制剂增强的情况下，其中上述a-d.不再需要睫状肌麻痹剂，以发现的优选的浓度添加非离子表面活性剂可以得到进一步改善，其与US 9089562发现的用量相比具有更低的睫状肌麻痹剂浓度，例如使用约0.042％托吡卡胺和醋克立定1.40％。对于本发明，优选的实施方式包括约1.75％的醋克立定、甘露醇2.5％、约2.5％至5.0％的聚山梨醇酯80、约1.42％的CMC、或约1.8％的HPMC和约0.004％-0.010％、更优选约0.005％至0.007％、最优选约0.005％-0.006％的托吡卡胺。高于临界胶束浓度的胶束形成物可以允许胶束扩散在泪液膜表面，并在低浓度下分散并覆盖该表面，而在较高浓度下，这些胶束沿着表面逐渐收缩和“挤压”。不希望拘泥于特定的理论，相信在最佳浓度下，在重要的多层(分层)发生之前，达到最小胶束直径。相信在最佳浓度下，约100至250nm的纳米胶束沿着表面，实现围绕着高电荷和亲水性的醋克立定，促进其穿透非常亲脂的上皮；

不希望拘泥于特定的理论，在山梨醇酯约0.10％、EDTA约0.10％、优选的醋克立定1.75％、甘露醇2.5％、托吡卡胺0.01％和柠檬酸盐缓冲剂(1至100mM优选3-5mM)的组合物中，添加BAK 0.02％，在BAK临界胶束浓度之上。BAK作为阳离子表面活性剂以及BAK胶束，产生具有+电荷NH4+四价氮的离子胶束梯度，聚集在外面的极性头部和聚集在内部的疏水性尾部上的亲脂性烷基链可以导致显著相似的醋克立定排列，由于它的具有四元NH3亲核的或NH4质子化的氮的偶极子定向的沿着外部的极性头部以及更疏水的羰基C＝O沿着疏水的BAK胶束尾部，这些可以防止、大大减少或适度减少任何非离子醋克立定分子-亲核物质的碰撞-如果在溶液中定向，使得它们随机地与其他醋克立定羰基相撞，将导致该醋克立定通过亲核的攻击它的目标羰基发生化学转化，其可以在这样的亲核物质和其它醋克立定中重现而反复定向，并且没有这种BAK通过0.005％和优选0.01％至0.02％，最优选胶束的定向，将导致失去稳定性。在优选实施方式中，在优选的pH下的所述非离子亲核物质的浓度相对较低，但是这些非离子亲核物质重复地破坏相邻的醋克立定的平衡，而没有自身降解的能力是高的。其结果可以是改善混合溶液的效力1个月以上，一旦在腔室瓶中打开，并且冻干的醋克立定/甘露醇与其余制剂在稀释剂中发生混合，和或溶液改善的稳定性足以商业化，不是在室温就是通过冷链；

发现仅有BAK不能提供足够的细菌和真菌防腐效果，但BAK和山梨酸酯，或仅有山梨酸酯能令人满意地保存本发明的稀释剂或混合溶液；

不愿拘泥于特定的理论，本发明的优选实施方式，例如含有1.25％羟丙基甲基纤维素，在滴注之前可以具有约400cps的粘度，但不同于传统的高粘度人工泪液制剂，例如约为400cps的其可能模糊视力10-20分钟，或约为100cps的其造成类似但稍微减少的模糊，仅造成约60秒的伴有泪液分泌的迅速消散的模糊；其中两者在高剪切时粘度具有非牛顿性降低(例如在眨眼期间大约1/1000秒，以及醋克立定副交感神经触发泪液分泌作为sialogen可能有所贡献。

通用缩瞳剂，例如匹鲁卡品、卡巴可和二乙氧膦酰硫胆碱二酯酶(phospholinediesterase)，能够引起瞳孔缩小，这导致远视病人的近视力提高。然而，出现与这些通用缩瞳剂相关的远视力的从最大缩瞳效应的逆反的下降和使用醋克立定不会看到的眼调节。睫状肌麻痹剂与醋克立定的共同给药意外地导致了远视力的该下降的衰减。

本发明的眼科组合物的优选实施方式的舒适性、安全性和有效性归因于以下组分的存在：非离子型表面活性剂，例如环糊精阿尔法、贝塔或伽马链，优选2-羟丙基贝塔-环糊精(“HPβCD”)，β-环糊精的磺丁基醚衍生物聚乙二醇烷基例如聚乙二醇40硬脂酸酯和聚乙二醇(35)蓖麻油或泊洛沙姆例如泊洛沙姆108和泊洛沙姆407；聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80或35(Brij是美国尤尼卡有限责任公司的注册商标)；粘度增强剂，例如羧甲基纤维素(“CMC”)；张力调节剂，例如氯化钠；防腐剂，例如苯扎氯铵，以及pH为约5.0至约8.0。此外，非离子表面活性剂浓度的增加可导致减少的发红。具体地，将聚山梨醇酯从0.10％增加到0.50-1％导致减少的发红。此外，将CMC或940从0.50％增加至1.5％w/v导致增强近视力，定量改善和持续时间改善。

在眼部局部滴注之前，包括粘度增强剂的本发明的组合物的粘度可以是约1至约10000cps。由于在组合物离开给药装置时受到剪切力，其粘度在眨眼时的高低剪切力下降低到约1至约25cps，以及在眨眼之间的低剪切力下降低50cps至200cps，在局部滴注时允许更大的滴落滞留、更少的溢出量和更少的鼻泪的排出和系统吸收。

定义

如在此所使用的，术语“组合物”意在包括包含特定含量的特定成分的产品，以及直接或间接来自于特定含量的特定成分的组合的任何产品。

如在此所使用的，术语“稳定”是指促进和/或使活性剂保持在溶液中的任何过程。如在此所使用的，术语“稳定”也是指抑制和/或减少包括醋克立定在内的毒蕈碱激动剂降解倾向的任何手段或过程。

如在此所使用的，与含量、重量等相关的被定义为“约”每个具体值的所有数值为加或减10％。例如，短语“约5％w/v”被理解为“4.5％至5.5％w/v”。因此，所要求的值的10％内的量包括在权利要求的范围内。

如在此所使用的“％w/v”指总组合物的重量百分数。

如在此所使用的术语“主体”泛指但不限于人或其他动物。

术语毒蕈硷受体激动剂(“毒蕈碱激动剂”)包括激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体(“毒蕈硷受体”)的激动剂。毒蕈硷受体分为五种亚型，命名为M1-M5。本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5受体优先激活M1和M3受体的那些毒蕈碱激动剂(“M1/M3激动剂”)。M1/M3激动剂包括但不限于醋克立定、呫诺美林、他沙利定、沙可美林、西维美林、阿伐美林、槟榔碱、米拉美林、SDZ-210-086、YM-796、RS-86、CDD-0102A(5-[3-乙基-1,2,4-恶二唑-5-基]-1,4,5,6-四氢嘧啶盐酸盐)、N-芳基尿素-取代的3-吗啉槟榔碱、VUO255-035(N-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰胺)、苄基喹诺酮羧酸(BQCA)、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、氯代吡嗪(包括但不限于L-687、306、L-689-660、77-LH-28-1、LY593039)以及具有一个或多个碳取代的、尤其是包括酯、硫或包括取代的氮和或氧的5或6碳环结构的任何奎宁(quiniclidine)环，或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。优选的M1/M3激动剂是醋克立定。在优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5优先激活M1和M3；甚至相比M3更优选激活M1的那些毒蕈碱激动剂。在一个更优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括只激活M1的毒蕈碱激动剂。

术语“醋克立定”包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括但不限于，作为外消旋混合物、醋克立定(+)对映异构体、醋克立定(-)对映异构体的醋克立定，醋克立定类似物，包括但不限于高度M1选择性的1,2,5噻二唑取代的类似物，类似Ward.J.S.et al.,1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1muscarinic agonists,J MedChem,1998,Jan.29,41(3),379-392公开的那些，以及醋克立定前药，包括但不限于氨基甲酸酯。

术语“选择性α-2肾上腺素受体激动剂”或“α-2激动剂”包括对α-2肾上腺素受体的亲和力超过对α-1肾上腺素受体的亲和力的900倍或更大，或对α-2a或α-2b肾上腺素受体的亲和力超过对α-1肾上腺素受体的亲和力的300倍或更大的所有α-2肾上腺素受体激动剂。该术语还包括选择性α-2肾上腺素受体激动剂的药学上可接受的盐、酯、前药以及其他衍生物。

术语“低浓度”或“低剂量”指约0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，约0.001％至约0.035％w/v；甚至更优选地，约0.01％至约0.035％w/v；甚至更优选地，约0.03％至约0.035％w/v的浓度。

术语“溴莫尼定”包括，不限于，溴莫尼定盐和其他衍生物，具体包括，但不限于，溴莫尼定酒石酸盐、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉D-酒石酸盐和

术语“治疗”(动)和“治疗”(名)指该术语应用的疾病、失调或病况，或此类疾病、失调或病况的一个或多个症状的回转、缓解、抑制或发展减慢。

术语“药学上可接受的”形容不是在生物学上或其他方面上不合需要的材料(即不产生不可接受的水平的不期望的生物效应或有害方式的相互作用)。

如在此所使用的，术语“药学有效量”指足以产生期望的生物效应(例如有益的结果，包括(非限制于)预防、降低、改善或消除疾病或失调的征兆或症状)的量。因此，药学组合物或方法的每种活性组分的总量足以显示有意义的主体益处。因此，"药学有效量"将取决于其被施用的背景。药学有效量可以以一个或多个预防或治疗的施用方式施用。

术语“前药”指包括但不限于本发明的化合物的单体和二聚体的化合物，其具有可分裂的基团，并且在生理学条件下变成在体内有药学活性的化合物。

如在此使用的，“盐”指保持母体化合物的生物有效性和性质并且在施用的剂量下不是生物学或在其他方面有害的那些盐。本发明的化合物的盐可由无机或有机酸或碱制备。

术语“高阶像差”是指选自星爆、光晕(球面像差)、双视、多重图像、模糊视觉、昏迷和三叶形的视野偏差。

术语“冷链”是指从制造到马上施用前在约2至8℃的温度下储存。

本发明的化合物可以以源自无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐的形式使用。短语"药学上可接受的盐"意思是在健全的医学判断范围内适用于与人类或更低级动物的组织接触，没有异常毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1等中详细描述了药学上可接受的盐。

所述盐可在本发明的化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者单独通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、占替诺烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、p-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可用诸如低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴及其他的试剂将碱性的含氮基团季铵化。由此获得水或油可溶的或可分散的产品。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的示例包括诸如盐酸、氢溴酸、透明质酸、苹果酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如草酸、苹果酸、马来酸、甲基磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。

碱加成盐可在本发明的化合物的最后分离和纯化期间通过使含羧酸的部分与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或铵或有机的伯、仲或叔胺反应原位制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。对于碱加成盐的形成有用的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。

此处所使用的术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基基团或其他合适的取代基。

本发明的组合物

在一个实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定的眼科组合物。在优选的实施方式中，醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选约0.50％至约1.90％w/v，还更优选约1.65％至约1.85％w/v，以及最优选约1.75％w/v。由于醋克立定是不对称性的叔胺，所以+和–光学异构体均存在(在一些研究中(+)更有效，而在其他研究中认为(–)可能更有效)。对于上述浓度，偏振测定证实对于这些浓度(+)和(–)异构体恰好等比。改变该比值可因此使该浓度范围成比例变化。

本发明进一步提供了一种眼科组合物，其包括毒蕈碱激动剂，优选对于组合物来说超出其临界胶束浓度的非离子型表面活性剂，和粘度增强剂；或者可替代地，原位胶凝剂。在优选实施方式中，局部施用的组合物的低切(1/s)初始粘度高于20cps，优选50cps，更优选高于70cps。

适合本发明的非离子型表面活性剂包括环糊精、聚乙二醇烷基、泊洛沙姆或其组合，并且此外还可包括与其他非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯的组合。优选的实施方式包括聚乙二醇40硬脂酸酯以及任选地，泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、有丁酸化盐或没有丁酸化盐的离子带电的(例如阴离子的)贝塔-环糊精2-羟丙基贝塔环糊精(“HPβCD”)、阿尔法环糊精、伽玛环糊精、聚乙二醇35蓖麻油以及聚乙二醇40氢化蓖麻油或其组合。进一步地，与眼科用途相容的其他非离子型表面活性剂的代替物提供相似的制剂好处，其可包括但不限于一种或多种非离子表面活性剂例如泊洛沙姆、泊洛沙姆103、泊洛沙姆123和泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆338、任何泊洛沙姆类似物或衍生物、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、任何聚山梨醇酯类似物或衍生物、环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、任意甲基化β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、γ-环糊精磺丁基醚或葡萄糖基-β-环糊精、任意环糊精类似物或衍生物、聚乙二醇、聚氧丙烯甘油醚、聚山梨醇酯类似物或衍生物、聚乙二醇氢化蓖麻油60、聚乙二醇(200)、聚氧丙烯甘油醚(70)、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚乙二醇氢化蓖麻油60、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、壬苯醇醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、丙二醇单辛酸酯(capryols)、丙二醇单月桂酸甘油酯、聚乙二醇(“PEG”)、35，78，98，700(聚氧乙烯烷基醚)、月桂酸甘油酯、月桂基葡萄糖苷、癸基葡萄糖苷或鲸蜡醇；或两性离子表面活性剂例如棕榈酰肉碱、椰油酰胺DEA、椰油酰胺DEA衍生物椰油酰胺丙基甜菜碱、或三甲基甜菜碱、N-2(2-乙酰胺基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、N-2-乙酰胺基亚氨基二乙酸(ADA)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、2-[双-(2-羟乙基)-氨基]-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(双-Tris)、3-环己基氨基-1-丙烷磺酸(CAPS)、2-环己基氨基-1-乙烷磺酸(CHES)、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟丙烷磺酸(DIPSO)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸(EPPS)、N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸(MES)、4-(N-吗啉代)-丁烷磺酸(MOBS)、2-(N-吗啉代)-丙烷磺酸(MOPS)、3-吗啉代-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)、1,4-哌嗪-双-(乙烷磺酸)(PIPES)、哌嗪-N,N′-双(2-羟丙烷磺酸)(POPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基丙烷磺酸(TAPS)、N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基丙烷磺酸(TAPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸(TES)、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(Tris)、泰洛沙泊、Solulan^TM C-24(2-[[10,13-二甲基]-17-(6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊二烯[a]菲-3-基]氧基]乙醇)和20-80(脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯)。在一些实施方式中，阴离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠和或十二烷基硫酸酯钠(sodium ester lauryl sulfate)的添加是优选的。在其他实施方式中，优选添加聚山梨醇酯80。除了上述非离子表面活性剂之外，任何非离子表面活性剂都适用于本发明，只要非离子表面活性剂的浓度高于该非离子表面活性剂的临界胶束浓度即可。优选地，用于本发明的非离子表面活性剂达到亚微米直径的胶束，更优选直径小于200纳米，更优选直径小于150纳米。

可以取代一个或多个非离子型表面活性剂或除了一个或多个非离子型表面活性剂之外额外添加的眼科原位凝胶，包括但不限于明胶、各种分子量的卡波姆胶(包括卡波姆胶934P和974P)、黄原胶、海藻酸(藻朊酸盐)、瓜尔豆胶、槐树豆胶、壳聚糖、果胶和本领域公知的其他胶凝剂。

在优选实施方式中，非离子型表面活性剂是聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约1至约15％w/v，更优选为约5.5％w/v。

在这样优选的实施方式中，发现聚乙二醇40硬脂酸酯增强了发红减少的效果，优先超过水溶液和其他非离子型表面活性剂例如泊洛沙姆407，尤其是在α-2激动剂存在的条件下。

适合本发明的粘度增强剂包括，但不限于，树胶，例如瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶(“hp-guar”)和黄原胶、海藻酸盐、壳聚糖、凝胶石、透明质酸、葡聚糖、(聚丙烯酸或卡波姆)包括900系列，包括940(卡波姆940)，910(卡波姆910)和934(卡波姆934)，纤维素衍生物例如羧甲基纤维素(“CMC”)、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素2906、羧基丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶凝糖、角叉菜胶、海藻酸、羧基乙烯基聚合物或其组合。

在一个优选的实施方式中，粘度增强剂具有小于100cps，优选约15至约35cps，最优选约30cps的平衡粘度。在一个优选的实施方式中，粘度增强剂为940(卡波姆940)，其浓度为约0.05％至约1.5％w/v，优选为约0.09％至约1.0％w/v，更优选为0.09％、0.25％、0.5％、0.75％、0.9％或1.0％w/v。在一些组合物中，令人惊讶地发现非离子表面活性剂/粘度剂组合可以导致随时间的过去沉淀的形成而相分离。在这种情况下，尤其是对于聚氧基化合物，在优选的实施方式中为聚乙二醇40硬脂酸酯和纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素，使用非多糖衍生物来提高粘度，例如聚丙烯酸衍生物(在优选的实施方式中为卡波姆、卡波姆934或940)可以防止这种分离；或者另一种选择为非聚氧基非离子表面活性剂的使用，例如可以用聚山梨醇酯80替换不是纤维素衍生物就是非纤维素衍生物粘度试剂。

在另一个优选的实施方式中，粘度增强剂为羧甲基纤维素，其浓度为约1％至约2％w/v，更优选1.35％至约1.45％w/v，以及最优选1.42％w/v或1.40％w/v。

在另一个优选的实施方式中，粘度增强剂为羟丙基甲基纤维素，其浓度为约0.5％至约1.75％，更优选约0.75％或1.5％，还更优选约1.0％至约1.5％，并且最优选为约1.25％。

不希望拘泥于特定的理论，看起来醋克立定上的杂环氮的奎尼丁核(quinuclidine nucleus)具有如此丰富的电子，其很容易攻击周围的化合物以及自身。

本发明的发现是可以单独或组合使用若干改性剂(modifications)以增强冷链稳定储存，包括在优选的实施方式中，除醋克立定1.40％-1.75％、托吡卡胺0.025％-0.10％和任选地非离子表面活性剂，例如聚乙二醇40硬脂酸酯0.5％-10％，优选5.5％之外，下述中的一个或多个(参见表1)：

酸性pH，优选小于5.5，优选小于5.0，以及最优选pH为约4.75；

粘度增强剂，优选在25C下粘度约为15-50cps，以及更优选为20-45cps，其中优选的实施方式是卡波姆9400.09％-1.5％；

多元醇的添加，在一个优选的实施方式中甘露醇2.5％-4％；

缓冲剂的添加，优选为醋酸盐或磷酸盐缓冲剂，2-100毫摩尔(mmol)，优选为3-5毫摩尔；以及

防腐剂的添加，其中优选为BAK 0.015％。

所述的选择性α-2激动剂可包括在本发明的组合物中或如果敏感主体需要减轻鼻噻或发红的额外手段，优选数分钟之前或较不优选数分钟之后局部施用。适合本发明的选择性的α-2激动剂在低浓度下具有最低程度的α-1激动剂活性。例如，对于溴莫尼定或法多咪啶，1％至2％w/v被认为极其高，对于本发明的目的来说0.5％至1.0％w/v仍旧是α-1受体高度诱导性和有毒的。进一步地，0.10％至0.5％w/v仍然过高，甚至0.070％至0.10％w/v与比反弹充血的优选发生率高的发生率相关(然而，对于右旋美托咪啶，其较强的亲油性和眼内渗透性降低了在该范围内的反弹风险)。只有0.065％w/v或以下是潜在的可接受的，其中对于大部分α-2激动剂，根据选择性的程度，0.050％w/v或甚至更优选0.035％w/v或更小是期望的。另一方面，在一个或多个数量级的进一步降低的浓度下可发生一定程度的有用的活性。本发明的优选实施方式，溴莫尼定、法多咪啶和胍法辛，优先刺激α-2肾上腺素受体，甚至更优选刺激α-2b肾上腺素受体，这样α-1肾上腺素受体不被充分地刺激至引起过度的大血管动脉收缩和血管收缩局部缺血。另外，已发现为其他方面会直接引起发红的药物，例如乙酰基胆碱激动剂、醋克立定，预防或减轻发红提高了甚至采用不包括α-2激动剂的本发明的制剂也具有诱导发红或鼻噻的敏感主体的依从性。但是，由于α-2激动剂被转向它们的离子平衡，酸性的pH被此类激动剂在中性或碱性pH条件下发挥更大影响的事实有所抵消。因此，当加入到含有醋克立定的本发明的组合物中时，每种α-2激动剂具有优选的pH范围，取决于其亲油性和pKa值。对于本发明，虽然可以忍受5.0至8.0的pH范围，但是优选实施方式是pH5.5至7.5，更优选6.5至7.0。进一步地，已经发现，当α-2激动剂包括在组合物中，而不是泊洛沙姆407包括在组合物中时，环糊精和/或聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子型表面活性剂组分或作为唯一的非离子型表面活性剂导致较强的增白效果。α-2激动剂可任选地单独施用或在优选实施方式中，与不包括α-2激动剂的本发明的制剂，例如用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v作为非离子型表面活性剂的那些制剂一起施用，尽管除了偶尔的敏感主体以外，α-2激动剂不是必需的。对于本发明，法多咪啶代表具有最高亲水性的α-2激动剂以及因此高的表面固定。胍法辛也是高度选择性和亲水性的。溴莫尼定是高选择性的，同时具有中度亲油性。最后，右旋美托咪啶具有高选择性和高亲油性，其可用于本发明的目的，具有低的减轻发红的功效(虽然在一些病人中引发作为副作用的疲劳)。在一个优选实施方式中，使用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；CMC 0.80％w/v；NaCl 0.037％w/v；乙二胺四乙酸(“EDTA”)0.015％w/v、硼酸盐缓冲剂5mM和BAK 0.007％w/v，导致约4个中的1.0至1.5个发红，短暂持续约十分钟，30分钟恢复至约基准。

在一个实施方式中，所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂是具有约900倍或更大，还更优选约1000被或更大，最优选约1500倍或更大亲和力的化合物。

所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂可以以约0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，约0.001％至约0.035％w/v；还更优选地，约0.01％至约0.035％w/v；还更优选地，约0.020％至约0.035％w/v的浓度存在。

在一个实施方式中，所述选择性α-2肾上腺素受体选自于由溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、右旋美托咪啶、(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-[(咪唑啉-2-基)亚氨]吲唑及这些化合物的混合物组成的组中。以高选择性的α-2激动剂起作用的这些化合物的类似物也可用在本发明的组合物和方法中。

在一个更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂选自于由法多咪啶、胍法辛和溴莫尼定组成的组中。在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是盐形式的溴莫尼定，其浓度为0.025％至0.065％w/v，更优选0.03％至0.035％w/v。在优选的实施方式中，所述盐是酒石酸盐。

在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是盐酸(“HCl”)盐形式的法多咪啶，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.02％至约0.035％w/v。

在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是HCl盐形式的胍法辛，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.02％至约0.035％w/v。

在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是HCl盐形式的右旋美托咪啶，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.04％至约0.05％w/v。

在另外优选的实施方式中，发现低于生理pH的pH增强溴莫尼定的增白作用，优选pH 4.5至6.5，更优选pH 5.5至6.0。然而，发红减少在所有的pH下均能实现，醋克立定吸收的增强只发生在碱性pH条件下，所以更好的作用发生于给定浓度下，因此尽管在4.5至8.0的pH范围有效，但是6.5至7.5的pH范围对本发明是优选的，并且7.0至7.5最优选。

本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括睫状肌麻痹剂。本发明令人惊奇的并且完全出乎意料的发现是，某些睫状肌麻痹剂可与缩瞳剂组合，对于本发明来说特别是醋克立定，没有减小缩瞳起始、强度或持续时间；并进一步钝化在缩瞳效果中通常伴随的钉状物(spike)，其与在水性制剂中峰吸收的时间一致，以在起始后15至30分钟到6至10小时后提供恒定的瞳孔缩小对时间，取决于所需制剂。加入睫状肌麻痹剂还减少了可能会在局部滴注后迅速发生的任何与残余物相关的不舒适感，其很有可能是睫状肌痉挛或过度的瞳孔缩小造成的。

适用于本发明的睫状肌麻痹剂包括，但不限于，阿托品、(盐酸环戊通)东莨菪碱、哌仑西平、托吡卡胺、阿托品、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、tripitramine(曲匹曲明)、达非那新、索利那新、卫喜康(Vesicare)、托特罗定、奥昔布宁、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Spriva)和奥腾折帕(a.k.a.AF-DX116或11-{[2-(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基}乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3b][1,4]苯二氮-6-酮)。在一个优选实施方式中，睫状肌麻痹剂为托吡卡胺，浓度为约0.004％至约0.025％w/v，更优选约0.005％至约0.015％w/v，还更优选约0.005％至约0.011％w/v，约0.005％至约0.007％w/v以及约0.005％至约0.006％w/v。在另外优选的实施方式中，睫状肌麻痹剂是托吡卡胺(浓度为约0.04％至约0.07％w/v)，或哌仑西平或奥腾折帕(浓度为约0.002％至约0.05％w/v)的混合物。

在优选的实施方式中，发现托吡卡胺0.01％w/v轻微减轻眶上神经痛，0.030％w/v进一步减轻眶上神经痛，0.04％至约0.07％w/v完全消除眶上神经痛，同时在整个作用期间没有减小平均瞳孔缩小直径。在优选实施方式中，托吡卡胺显示了完全出乎预料的作用敏感性，其中在约0.04％w/v，出乎预料且非常有效地减轻或消除了眶上神经痛和睫状肌痉挛疼痛，在0.042％w/v变得非常明显地进一步降低了，在一个优选实施方式中在0.044％w/v下不存在了，同时没有睫状肌麻痹(出人意料，由于其作为瞳孔扩张剂的常规用途)。然而，托吡卡胺没有减小瞳孔缩小的平均程度、瞳孔缩小的起效时间或后续的视觉好处。相反，托吡卡胺钝化了在水性制剂中看到的最大瞳孔缩小，以经过一段时间产生平稳一致的缩瞳效果。其允许最大瞳孔缩小的调节，以经过一段时间实现更均匀的效果，没有如其在现有技术的使用中所发现的扩大。特别地，在一些实施方式中，托吡卡胺对预防在醋克立定之后的30至60分钟低于1.50mm的瞬时收缩和减少短暂的过量的且不期望的视力变暗是有用的，所述视力变暗在其他情况下会发生在约30分钟的起效高峰时。作为一个实施例，一种包括1.53％w/v醋克立定、5％w/v HPβCD、0.75％w/v CMC、0.25％w/v NaCl、0.01％w/v BAK和磷酸盐缓冲剂pH 7.0；或1.45％w/v醋克立定；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/vCMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/v EDTA；0.007％w/v BAK和5mM磷酸盐缓冲剂pH 7.0的眼科组合物从0.040％w/v托吡卡胺(其中观察到中度变暗)变化至0.044％w/v托吡卡胺(其中变暗变得几乎无法察觉到，除了在极度昏暗的光条件下)。该采用睫状肌麻痹剂的附加的瞳孔大小调节允许足以延长效果的醋克立定浓度，同时钝化不合需要的伴随的最大过量收缩以及任何不舒服的眶上神经痛。令人惊奇地，由于它的短效性质，托吡卡胺实现了该削弱效应，没有引起瞳孔散大。进一步地，在优选的实施方式中，发现托吡卡胺0.014％w/v减小眶上神经痛，0.021％w/v进一步减小眶上神经痛，0.028％至0.060％w/v以及在一些实施方式中高达0.09％w/v彻底消除了眶上神经痛，没有睫状肌麻痹(即眼睛的睫状肌的麻痹)。

已经发现，对于(+)和(-)醋克立定光学异构体的外消旋50：50混合物(在一些研究中，(+)更强效，在另外一些研究中认为(-)可能更强效)，托吡卡胺效果可根据醋克立定与托吡卡胺的比值变化。例如，在包括1.55％w/v醋克立定、5.5％w/v HPβCD或在一个优选实施方式中为聚乙二醇40硬脂酸酯、0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)、0.25％w/v NaCl和0.01％w/v BAK、pH 7.5的本发明的眼科组合物中，0.042％w/v托吡卡胺可不同于甚至0.035％w/v，前者显示了正常的室内夜间视力，后者显示轻微变暗，该轻微变暗在更低的浓度下变得更显著。在较高的浓度下，例如从约0.075％至约0.090％w/v托吡卡胺，最佳范围瞳孔收缩1.50mm至1.80mm范围的损失开始，在较高浓度下明显的瞳孔放大开始发生。由于异构体比可改变有效浓度，所以其必须被考虑到使用醋克立定的预计的临床有效性中；对于本发明的优选实施方式，使用偏光计测定精确的被使用的50：50异构体比(个人通讯多伦多研究化学品)。

图1显示了有或没有睫状肌麻痹剂以及有或没有载体的缩瞳剂的效果。主体是45岁以上的正视者，基线近视力为20.100，基线远视力为20.20。向眼睛局部施用1％w/v匹鲁卡品的生理盐水溶液导致近视力提高至20.40(8a)，然而这样的提高是以远视力降低至20.100(8b)为代价的。加入0.015％w/v托吡卡胺导致近视力提高至20.25(9a)，远视力的降低减小至20.55(9b)，虽然在一些情况下，伴随一些诱发的不规则散光(在视力的阅读区中轻微地起斑点的区域)。局部施用1.55％w/v醋克立定的生理盐水溶液导致在6小时的延长的时间周期中(10a)近视力提高至20.40，没有对基线远视力产生任何影响(10b)。10c和10d显示了施用在由5.5％w/v 2-羟丙基β环糊精、0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)、0.25％w/vNaCl和0.01％w/v BAK组成的载体中的醋克立定的效果。如在10c中看到的，载体提高了醋克立定的有益效果，导致好于20.20的近视力。如在10d中看到的，在远视力方面发生了相似的提高。10e和10f显示了向载体中的醋克立定中添加0.042％w/v托吡卡胺的效果。如在10e中看到的，近视力提高至20.15，同时最大视敏度较快起效。如在10f中看到的，在远视力方面发生了相似的提高。综上，图1显示了醋克立定能够暂时矫正远视眼的主体的近视力，没有影响基线远视力。用不同的缩瞳剂，匹鲁卡品，加上睫状肌麻痹剂例如托吡卡胺可以达到相似的结果。适当的药物载体也能够具有有益的效果。

本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括张力调节剂和防腐剂。

张力调节剂可以是(不限于)盐例如氯化钠(“NaCl”)、氯化钾、甘露醇或甘油，或其他药学上的或眼科上可接受的张力调节剂。在一些实施方式中，所述张力调节剂是0.037％w/v NaCl。

可与本发明一起使用的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵(“BAK”)、山梨酸、氧氯配合物、柠檬酸、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苄醇。在一个优选实施方式中，防腐剂是BAK、山梨酸、氧氯配合物或其组合。在另一个更优选地实施方式中，BAK的浓度为约0.001％至约1.0％w/v，更优选约0.007％、0.01％或0.02％w/v的浓度。在另外优选的实施方式中，防腐剂是过硼酸盐，其浓度为0.01％至约1.0％w/v，更优选约0.02％w/v的浓度。

可使用各种缓冲剂和调节pH的方法来制备本发明的眼科组合物。这样的缓冲剂包括，但不限于，醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。容易理解，根据需要可以使用酸或碱调节需要的组合物的pH，优选1至10mM浓度，更优选约5mM。在一个优选实施方式中，pH为约4.0至约8.0，在一个更优选的实施方式中，pH为从约5.0至约7.0。

本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括抗氧化剂。可随本发明使用的抗氧化剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠，浓度为约0.005％至约0.50％w/v，柠檬酸盐，浓度为约0.01％至约0.3％w/w，二亚乙基三胺五乙酸二钙(“Ca2DTPA”)，浓度为约0.001％至约0.2％w/v，优选约0.01％w/v Ca2DTPA，其通过将0.0084％w/v Ca(OH)₂和0.0032％w/v三胺五乙酸添加至所述制剂中并缓慢混合来配制。可使用抗氧化剂的其他组合。可随本发明使用的其他抗氧化剂本发明包括本领域技术人员公知的那些，例如乙二胺四乙酸，浓度为约0.0001％至约0.015％w/v。

惊奇地并且出乎意料地发现，本发明的局部制剂，特别是包括醋克立定1.35％至1.55％w/v；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/v CMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/vEDTA；0.007％w/v BAK；和5mM磷酸盐缓冲剂pH 7.0的优选实施方式之一，导致在每天单剂量滴注后相当长时间的隐形眼镜佩戴(contact lens wear)和舒适性。优选实施方式的单一日常应用允许有干眼病的主体戴隐形眼镜睡觉一周时间，而以前甚至一晚上视力都会模糊，并且涂有薄膜的隐形眼镜需要去除和清洁或更换(参见实施例7)。

在优选地实施方式中，本发明的眼科组合物包括醋克立定、多元醇、任选地睫状肌麻痹剂、浓度为约1％至5％w/v的非离子表面活性剂和浓度为约0.75％至1.6％w/v、优选为约1.25％至1.5％w/v的粘度增强剂。

提供以下代表性实施方式仅仅是为了说明目的，不对本发明不构成任何限制。

代表性实施方式

在一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；以及

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；以及

托吡卡胺，其浓度为约0.02％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约5.0％w/v；

羧甲基纤维素，其浓度为约1.4％w/v；

BAK，其浓度为约0.015％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.5％w/v；

NaCl，其浓度为约0.10％至约0.50％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；

BAK，其浓度为约0.01％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约2.0％w/v；

NaCl，其浓度为约0.50％w/v；

940，其浓度为约1.5％w/v；

BAK，其浓度为约0.015％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5.25。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.25％w/v；

NaCl，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.12％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；以及

BAK，其浓度为约0.015％w/v；

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.50％w/v；

NaCl，其浓度为约0.05％w/v；

硼酸，其浓度为约0.2％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；

BAK，其浓度为约0.01％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.2％w/v；

940，其浓度为约0.9％w/v；

BAK，其浓度为约0.05％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.1％w/v；

NaCl，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.12％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；

BAK，其浓度为约0.01％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.01％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约5.0％w/v；

CMC，其浓度为约1.4％w/v；

BAK，其浓度为约0.015％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM，

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.02％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.25％w/v；

NaCl，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.12％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；以及

BAK，其浓度为约0.01％w/v。

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.015％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.75％w/v；

NaCl，其浓度为约0.05％w/v；

硼酸，其浓度为约0.2％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；

BAK，其浓度为约0.01％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM。

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.025％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.2％w/v；

940，其浓度为约0.9％w/v；

BAK，其浓度为约0.05％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM。

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.02％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

聚山梨醇酯80，其浓度为约0.1％w/v；

NaCl，其浓度为约0.1％w/v；

硼酸，其浓度为约0.12％w/v；

940，其浓度为约0.95％w/v；

BAK，其浓度为约0.01％w/v；以及

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM。

其中，pH为约5。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.75％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.040％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.0％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

醋酸盐或磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM；以及

BAK，其浓度为约0.01％w/v，

其中，所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.55％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.040％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.0％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

甘露醇，其浓度为约4.0％w/v；

940，其浓度为约0.09％w/v；

醋酸盐或磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3mM；

其中，所述组合物具有约5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.50％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；

940，其浓度为约0.85％w/v；以及

BAK，其浓度为约0.01％w/v，

其中，所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.45％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

醋酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

940，其浓度为约0.75％w/v；

其中，所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定，其浓度为约1.45％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.0％w/v；

柠檬酸一水合物，其浓度为约0.1％w/v；

磷酸盐缓冲剂，其浓度为约3.0mM；以及

940，其浓度为约1.0％w/v；

其中，所述组合物具有约4.75的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约2.75％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约0.005％至约0.011％w/v托吡卡胺；

约2.5％w/v甘露醇；

约2.75％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约0.010％w/v托吡卡胺；

约2.5％w/v甘露醇；

约5.0％w/v聚山梨醇酯80；

约1.40％w/v羧甲基纤维素高粘度；

约3mM磷酸盐缓冲剂；以及

约0.010％BAK＝作为防腐剂，

具有5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约0.006％w/v托吡卡胺；

约2.5％w/v甘露醇；

约2.5％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)

约3mM磷酸盐缓冲剂；以及

约0.020％BAK＝作为防腐剂，

具有5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约0.006％w/v托吡卡胺；

约2.5％w/v甘露醇；

约2.5％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)

约3mM磷酸盐缓冲剂；

约0.50％w/vNaCl；以及

约0.020％BAK＝作为防腐剂，

具有5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约3.5％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)

约3mM磷酸盐缓冲剂；

约0.50％w/vNaCl；以及

作为防腐剂的约0.020％BAK或0.15％山梨酸，

具有5.0的pH。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约3.5％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约3.5％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％；1.0％-1.80％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；以及

一种或多种赋形剂，其选自由约0.50％w/vNaCl，约0.02％w/v苯扎氯铵，约0.10％w/v山梨醇酯，约0.10％w/v乙二胺四乙酸(EDTA)和0.10％w/v柠檬酸组成的组。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约0.01％w/v托吡卡胺；

约0.1％w/v无水NaCl；

约0.02％w/v苯扎氯铵；

约0.12％w/v山梨酸；

约0.1％w/v乙二胺四乙酸二钠；

约4.0％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素，

其中，pH为约5.0。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约0.01％w/v托吡卡胺；

约0.1％w/v无水NaCl；

约0.02％w/v苯扎氯铵；

约0.1％w/v山梨酸；

约0.1％w/vEDTA；

约3.5％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％；1.0％-2.25％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)，

其中，pH为约5.0。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

约1.75％w/v醋克立定；

约2.5％w/v甘露醇；

约0.01％w/v托吡卡胺；

约3mM磷酸盐缓冲剂；

约0.02％w/v苯扎氯铵；

约0.1％w/v山梨酸；

约0.1％w/v柠檬酸盐；

约3.5％w/v聚山梨醇酯80；以及

约1.25％；0.25％-2.25％w/v羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)，

其中，pH为约5.0。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.5％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.55％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.6％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.65％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.7％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.75％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.80％w/v，甘露醇的浓度为2.75％w/v，以及940的浓度为0.09％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.48％w/v，甘露醇的浓度为1.5％w/v，以及940的浓度为0.50％w/v。

在另一个实施方式中，所述眼科组合物包括：

醋克立定的浓度为1.80％w/v，甘露醇的浓度为2.5％w/v，以及940的浓度为0.9％w/v。

以下提供的实施例仅仅是为了说明性目的，并不意图以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1醋克立定对47至67岁的主体的视力的效果

表1显示在含醋克立定的组合物的眼科给药之前和之后远视主体近聚焦能力的效果。每种组合物包括所显示的浓度的醋克立定和5.5％w/v HPβCD、0.75％w/v CMC、0.25％w/v NaCl和0.01％w/v BAK。此外，向主体4和5施用的组合物包括0.125％w/v托吡卡胺。因为醋克立定是对映异构体，所以临床有效性随比例不同而变化。对于当前的研究，测量了将近精确的50:50比的立体异构体，如通过偏振测定所最好地测定的。

表1.醋克立定对远视病人的视力的作用

从表1看出，所有主体的左眼和右眼的视力(物体距离眼睛15英寸)比完美近视力(20.20)差，大部分主体施用组合物之前都不具有完美远视力。施用组合物后，所有主体都经历了持续7至12小时的在其近视力方面的改善。出乎意料地，主体中的多数还在同一时间期间经历了其远视力的改善。仍然更惊奇地，近点的改善比通常对于舒适阅读必需的16”近得多，在一些情况中达到约8.5”，这更常在个体30或更少中见到。托吡卡胺、睫状肌麻痹剂的加入在视力矫正方面没有额外的或有害的影响。

实施例2醋克立定和托吡卡胺的浓度的浓度影响

表2：醋克立定和托吡卡胺的浓度的浓度影响

缩写：(C)表示矫正的视力，(m)表示分钟，(hr)表示小时，mm表示毫米，BD表示基线远视力；BN表示基线近视力，BP表示基线瞳孔大小，OD表示右眼；OS表示左眼，以及OU表示双眼。

所有的百分数均是w/v。“pt”体现了印刷材料的大小，4等于20/20视力，以及3等于20/15视力。

“时间”指作用的持续时间。

从表2可以看出，浓度为至少1.1％w/v的醋克立定局部滴注1小时后能够将瞳孔的大小降低至1.63mm，这导致矫正的近视力和远视力至少10小时。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(制剂#3)1小时后缩瞳效果降低至2.0-2.5mm，视力矫正仅持续6.5小时。0.03％w/v溴莫尼定的加入在局部滴注后的30分钟内将眼睛的发红(没有溴莫尼定则4个中有4个，未显示)减少至4个中有1.5个，其在视力被矫正的整个时间被保持。将非离子型表面活性剂换为HPβCD(制剂#2-6)进一步减少眼睛的发红。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(制剂#3)进一步减少眼睛发红，但是如上所述，同样也降低了该制剂的视力矫正持续时间。

在制剂#1-3中，眶上神经痛和眼内刺痛是显著的，4个中有2个的疼痛水平，其也与轻微恶心、胃部不适和疲倦的感觉有关。出乎意料地，添加睫状肌麻痹剂、托吡卡胺，减轻了眶上神经痛和刺痛至分别4个中有0.5个和4个中有0个，60分钟后眶上神经痛消散(制剂#4)。进一步地，醋克立定的浓度提高至1.1％w/v恢复了在制剂#1-2中看到的较长的矫正视力的持续时间，没有增加眼睛发红。然而，在10小时结束的时候再次局部滴注制剂#4，发生了显著的眶上神经痛。在局部滴注制剂#4之后，局部滴注具有提高的托吡卡胺浓度的制剂#5(OD)和(OS)，减轻了再次滴注制剂#4造成的眶上神经痛。第3次滴注时，在制剂#5的有效期间的最后，再次局部滴注制剂#5导致明显的眶上神经痛。又一次，在制剂#6中，提高托吡卡胺的浓度能够克服眶上神经痛。额外地并且出乎预料地，托吡卡胺，尽管作为睫状肌麻痹剂，对瞳孔缩小或视力矫正没有效果。令人惊奇地，托吡卡胺的加入导致最佳的瞳孔大小收缩的持续时间延长。

为了测定溴莫尼定对瞳孔缩小的效果，施用制剂#7。制剂#7的施用仅仅导致瞳孔缩小轻微降低至1.70mm，与制剂#5具有同等的远距和近视力提高。记录2-3+结膜下注射。

所有的基准视力数据均是基于远视隐形眼镜矫正后的视力。滴注后1.5小时，主体记下突出地从8英寸至地平线的近视力。配有红外相机和叠加瞳孔校准度盘的Marco自动验光仪用于全部的瞳孔大小测量。图像一旦被选择，就保持在屏幕上允许精确校准。

实施例3醋克立定、溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

表3：醋克立定、溴莫尼定、胍法辛、法多咪啶、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响。

*1％＝2500cps

所有的百分比都是w/v。为鼻噻，开始刺痛，刺痛，3分钟，开始发红，发红15分钟，变白，疼痛评分，总体是4个。

"pt"体现了印刷材料的大小，4等于20/20视力，以及3等于20/15视力。

基准视力是20.20双眼远距离；20.70裸眼右眼近距离；20.80左眼近距离(最好16”)。

D/C表示由于无法忍受的刺痛而在冲洗眼睛后中断。

浓度为1.55％w/v的醋克立定在局部滴注后30分钟能够将瞳孔减小至约1.63mm，这导致矫正的近视和远视力至20.20或更好(持续)至少6小时，具有显著影响持续约7.5小时，如表3所看到的。将醋克立定的浓度降低至1.25％w/v(未显示)导致有益的近视力改善至约20.25–20.30，但是不如在更高剂量范围条件下有效，碱性pH导致更快的起效、更长的持续时间以及更大的效果。溴莫尼定的加入在局部滴注后15分钟内将眼睛发红(没有溴莫尼定的情况为4个中的4个，未显示)减少至基线，其在整个矫正视力的时间内保持。加入甘油0.10％w/v显著地减少了刺痛。然而，添加泊洛沙姆1880.05％w/v和聚乙二醇40硬脂酸酯0.05％w/v代替，进一步减少了初始刺痛，但是更粘稠。甘油0.1％w/v、泊洛沙姆1880.1％w/v在pH6.5的组合在起效、持续时间、舒适度和效果方面显著降低了。AB11T不包括甘油、泊洛沙姆188或聚乙二醇40硬脂酸酯，其导致大量的刺痛和伴随滴注后眼睛需要立即冲洗的实验中止。在AB12T中胍法辛0.037％w/v代替溴莫尼定导致最低程度的初始发红，延长的发红减少和某种程度的变白，看起来总体上提供了最好的美观度，虽然为了最佳效果需稍微较高的醋克立定浓度。

所有基准视力数据都是基于用远视隐形眼镜矫正的视力。在AB4T和AB6T滴注30分钟后，由受试的主体记下从8至10英寸至地平线的近视力。

AB4T和AB6T被单眼地和双眼地重复。当双眼都被治疗时vs.单眼治疗时记下在深度知觉、对3pt的近点敏度(20.15)和近点距离(8”，20.20)方面的实质性改善。单眼治疗导致双眼打开时相对于只测试被治疗的眼睛时的视力变差。

实施例4醋克立定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响

表4：醋克立定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响。

从表4看出，制剂#8-9，溴莫尼定提高至0.42％w/v导致发红减少至0.5，同时0.75％w/vCMC导致稀薄的稠度。出乎意料地，在制剂#10-11中，将CMC从0.75％w/v增加到0.80％w/v至0.87％w/v的范围以及将NaCl从0.25％w/v增加到0.75％w/v导致了较厚的稠度，保留时间从7小时增加至10-12小时，流到鼻泪管内的药量降低。该药物传输到鼻道的降低导致较少的鼻噻。

在制剂#13-18中，醋克立定的量从1.61％降低至1.53％w/v导致1.8-2.0mm的瞳孔大小。作为瞳孔收缩的结果，随着醋克立定的量的减少，变暗从1.5直线下降至0.5。特别地，1.8至2.0mm的瞳孔比1.5至1.7mm的瞳孔产生的光多41％。出人意料地，1.8至2.0mm瞳孔的近深提高了1.75D。这仅仅是从用1.5-1.7mm范围看到的有利的2.00D损失0.25D。因此，1.80至2.0mm的范围产生多出41％的光，同时仍然允许60岁以下的个体中的近视力全效提高；然而，60岁或以上年龄的个体仍然经历全部的电脑好处和一些提高的近距好处。

托吡卡胺浓度从0.042％w/v(制剂#8-#11)增加到0.044％w/v(制剂#13-#18)导致疼痛减小到可忽略不计。疼痛的程度也可能与个体的年龄有关。对于45岁以下的那些个体，托吡卡胺浓度增加到0.046％至0.060％w/v的范围可能是优选的。

进一步地，表4显示了预想不到的结果，参见制剂#13和#17，其中，NaCl从0.25％w/v提高到0.50-0.75％w/v的范围导致仅1.0的可接受的发红分数，甚至没有加入发红减轻剂溴莫尼定。

通过结合以下这些的益处：(1)降低的醋克立定浓度，以提高产生的光的量，没有显著影响制剂#8-#12中所见的近视力益处；(2)提高的NaCl浓度，导致发红的进一步降低，甚至在溴莫尼定不存在的条件下；和(3)提高的CMC浓度，导致在眼睛上的更长的停留时间，制剂#15、#16和#17均导致总体最大评分5。

对于制剂#15-#17高响应并且用1.53％w/v醋克立定得到显著变暗的少数个体来说，制剂#19是非常好的替代品。对制剂#19低响应的少数个体来说，制剂#20是非常好的替代品。最后，对制剂#20低响应并且获得弱的瞳孔反应的少数个体来说，制剂#21是非常好的替代品。

实施例5聚乙二醇40硬脂酸酯、HPβCD和泊洛沙姆407的效果比较

表5.聚乙二醇40硬脂酸酯、HPβCD和泊洛沙姆407的效果比较。

临床方案

将上述制剂(#22-#23)给予全距离矫正的20个远视病人。所有病人接受滴前和滴后远和近视力敏度测量，Zeiss (Visante是卡尔蔡司医疗技术有限公司的注册商标)光学相干层析成像(opticaladherencetomography)，轴向长度和对比敏度测试(即Colenbrander-Michelson10％Lum目标)，结果如下：

所有病人均实现了1.5至2.20mm缩瞳瞳孔；

没有病人经历睫状肌疼痛、睫状肌痉挛或诱发的眼调节；

所有病人均实现在14”的20/30+或更好的视敏度，并且对他们的高的对比近视力结果非常满意，没有明显抱怨灼痛或疼痛；

在所有的情况中效果均持续6-8小时；

相比单眼测试，双目视力提供给所有病人1–1.5附加行的近视力；

在20”(即电脑距离、手机距离)测试最后的10名病人，全部实现20/25或更好的近距视敏度；

中度远视(近似+2.25球体)未矫正的远视对在远视力敏度方面提高至20/25或在远距和近视力方面在20/30范围内的更好水平非常满意；

选择不去常规地矫正轻微屈光不正的那些病人的未矫正的远视力通常提高了。

从表5可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯提供了最舒服的醋克立定制剂，具有最低限度的视觉模糊和发红。为了实现与制剂#22相似的结果，制剂#23需要10-15％更高浓度的非离子型表面活性剂，制剂#24需要15-20％更高浓度的非离子型表面活性剂。在一段时间中HPBCD诱发了颜色变化，可能表明受到氧化。(磺丁基醚β-环糊精)也有类似结果。

实施例6在优选实施方式中醋克立定浓度的调整。

优选的实施方式：

醋克立定1.35％-1.55％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl0.037％w/v；

粘度增强剂，优选CMC 0.80％w/v或934或940，其用量为在局部滴注时足够达到约5至35cps的粘度，例如浓度为约0.09％至约1.0％w/v的940；

BAK 0.015％w/v；以及

磷酸盐、柠檬酸盐、枸橼磷酸盐或乙酸盐缓冲剂，约3至10mM，

其中pH值为约4.75至约6.0。

对于1.35％w/v醋克立定-

局部滴注时的刺痛0.25/4.0(持续约2-5秒)；

10分钟时诱导发红：1.0至1.5/4.0；

30分钟时诱导发红：0.0至0.25/4.0；

舒适性：非常高。

湿润性：非常高，在单一滴注后24小时内的大部分时间眼睛保持感受到提高的湿润性。

远距焦深：优异。

近距焦深：优异。

在采用上述制剂对若干主体的试验中，发现根据醋克立定的浓度在临床效应上存在轻微的范围，其中1.35％-1.55％w/v醋克立定是优选的，但是对大部分主体1.35％w/v和1.45％w/v给予了所期望的好处。

进一步地，发现当进行如下滴注时可提高1.35％w/v醋克立定的临床效应：

1)基准效果：每只眼睛1滴。

2)增强效果：每只眼睛2滴。

3)更好的效果：在上述2)之后重复上述1)。

4)最大效果：在上述2)之后重复上述2)。

实施例7采用优选实施方式来延长隐形眼镜佩戴。

优选的实施方式：

醋克立定1.45％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；

NaCl 0.037％w/v；

粘度增强剂，优选CMC 0.80％w/v或934或940，其用量为在局部滴注时足够达到约5至35cps的粘度，例如浓度为约0.09％至约1.0％w/v的940；

BAK 0.02％w/v；以及

磷酸盐、柠檬酸盐、枸橼磷酸盐或乙酸盐缓冲剂，约3至10mM，

其中pH值为约4.75至约6.0。

作为基准，主体通常佩戴只用于日常佩戴的延时佩戴眼镜(extendedwearlenses)(Air Air Optix是诺华公司的注册商标)，只在睡觉时佩戴这些眼镜过夜。每天早晨起床时，主体的视力都是模糊的，隐形眼镜需要去除并清洁薄膜和夜间形成的沉积物。起床时远距离平均视力：20.60；在Michelson对比视力表上的近距离平均视力：20.80。

然后，在七个连续日，将上述制剂在每天的早上7点至早上10点之间作为单剂量进行滴注。主体每天配戴Air 眼镜，并佩戴该镜过夜。每个早晨起床时，主体的远距离视力：20.20+；肉眼近视力20.40(与当主体没有佩戴眼镜过夜而是在起床时嵌入眼镜时该主体的基准远视眼一致)。

实施例8聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较

表6.聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺丁基醚β-环糊精)的效果比较。

从表6可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯作为表面活性剂时，排除EDTA导致了发红减少以及聚乙二醇40硬脂酸酯组合物(制剂#25和#26)中最好的综合评分。椰油酰胺丙基甜菜碱(“CAPB”)的添加进一步减少了发红，然而导致明显的疼痛(制剂#31)。以(磺丁基醚β-环糊精)代替聚乙二醇40硬脂酸酯并添加甘露醇实现了在发红减少方面与向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加CAPB的相似的结果，但是没有伴随疼痛，导致在醋克立定组合物中(制剂#32)的最高综合评分。数周后，含(磺丁基醚β-环糊精)的制剂具有橙色色调，可能表明被氧化了。

实施例9优选的冷链组合物

组合物

醋克立定，其浓度为约1.40％-1.80％w/v；

托吡卡胺，为约0.42％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％至4.5％w/v；

卡波姆940，其浓度为约0.09％至约2.0％w/v；

任选地，防腐剂，如BAK，其浓度为约0.2％w/v；

任选地，柠檬酸盐，其浓度为约0.1％；

任选地，使用乙酸盐或磷酸盐缓冲剂，为2-100mM，更优选3-5mM

其中，所述组合物具有约4.50至约5.0的pH，优选为约4.75至约5.0；

其中w/v表示重量体积比。

将上述组合物施用于62岁的主体。其导致1.8-1.9mm ou的瞳孔、20.20+阅读视力和20.20+远视力；其中不含卡波姆940降低了2.5％甘露醇产生的作用，并且在4％甘露醇时导致没有近视力作用。未导致睫状肌痉挛或远视力损失。约15分钟内开始。不含阿尔法激动剂血管收缩剂的，4个中有约1个以上观察到约20分钟的短暂发红。BAK的存在或不存在没有临床效果，是用于提供可选的防腐剂。

实施例10稳定的醋克立定制剂

测试的组合物：

醋克立定，其浓度为约1.50％w/v；

托吡卡胺，其浓度为约0.042％w/v；

聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；

甘露醇，其浓度为约2.5％w/v；

柠檬酸盐，其浓度为约3mM；

其中所述组合物具有约4.75的pH。

均匀地分离上述组合物的20个样品，并在25℃和4℃下储存。在储存前，使用高通液相色谱法(“HPLC”)测量醋克立定的初始浓度。通过将主峰面积和醋克立定的参比溶液进行对比测量每个溶液的醋克立定的含量。之后将样品储存3个月。在1，2和3个月进行醋克立定的测量。稳定性试验的结果如表7所示。

表7.冷链储存的醋克立定的稳定性

如表7所示，“冷链储存”或在2℃至8℃储存醋克立定组合物导致醋克立定的稳定性在所有3个时间点的显著提高。

实施例11含有少量或不含睫状肌麻痹剂的组合物的使用

单独使用醋克立定造成发生类似偏头痛的严重的睫状体痉挛(眶上神经痛)和近视模糊。这些影响与年龄成负相关，40岁的主体报告有最高的发病率，以及60岁以上的主体报告有最低的发病率。睫状肌麻痹剂的加入可减少睫状肌痉挛和伴随的眶上神经痛、偏头痛、眼周压迫或其他睫状肌痉挛症状。令人惊讶的是，睫状肌麻痹剂的加入并不能降低醋克立定的近视效果。然而，2.5％w/v甘露醇的加入可降低醋克立定的近视作用。增加醋克立定浓度克服了甘露醇的添加看到的近视效果的减少。然而，令人惊讶的是，醋克立定的增加与睫状肌痉挛的增加不一致。更令人惊讶的是，在甘露醇的存在下，睫状肌麻痹剂的浓度可以减少甚至消除，而没有增加睫状肌痉挛。因此，在甘露醇存在下，较高浓度的醋克立定可以和少量至没有的睫状肌麻痹剂联合使用，导致近视力敏锐度的提高而没有伴随的副作用，与较低浓度的醋克立定和较高浓度的睫状肌麻痹剂相比，没有睫状肌麻痹剂。

此外，意外地，非离子表面活性剂的添加增加了近视力改善的数量测度和持续时间。这种作用是浓度敏感的。在优选的实施方式中，非离子表面活性剂至少为1％，优选至少2％，更优选约1％至5％，以及最优选约5％。例如，聚山梨醇酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯的浓度为约1％至约5％w/v，导致约1.5至2.0行的改善和4至5小时的持续时间。

不拘泥于特定的理论，表面活性剂浓度的增加可以使其聚集在眼角膜的表面，在最佳浓度下，这种聚焦导致小的且可能是纳米的直径，考虑到表面活性剂的双极性，其中非离子型是最优选的，增强了被包封的高极性醋克立定分子的眼角膜的吸收。

仅进一步添加粘度增强剂不会增加持续时间。令人惊讶的是，在具有最佳比率的醋克立定、托吡卡胺和非离子表面活性剂的制剂中添加粘度增强剂显著提高了持续时间。例如，本发明的包括1.75％醋克立定、2.5％甘露醇、0.01％托吡卡胺、5％聚山梨醇酯80的制剂使老视眼患者的近视力提高多达3行的近视力敏锐度，持续约4至5小时。1.4％CMC的添加进一步提高近视力改善约7至约10小时。不拘泥于特定的理论，高于临界胶束阈值的阈值极大地增强了渗透眼角膜，从通过将胶束尺寸从微米减小到纳米。参见图2。

含有少量或不含睫状肌麻痹剂的组合物的实施例示于下表8中。

表8.含有少量或不含睫状肌麻痹剂的组合物

表8.(续表)

表8.(续表)

表8.(续表)

表8.(续表)

表8.(续表)

表8.(续表)

表8.(续表)

所有的组合物以重量体积比计。

mm表示毫米。

cm表示厘米。

min表示分钟。

％*表示量可任选地从约0.01％变化到约1％w/v。

#表示试剂可包括聚山梨醇酯80或不包括聚山梨醇酯80。

睫状肌痉挛分数如下：0＝无不适；0.5＝轻微刺痛；1＝明显的挤压/不适；2＝疼痛持续小于30分钟；3＝疼痛持续1小时或更长；4＝严重到无法忍受的疼痛。

效力指数如图3所示。简言之，所述分数是通过近视觉敏锐度的改善行乘以改善的持续小时数来计算的。例如，5分等于近视觉敏锐度的改善+1行持续5小时；10分等于近视觉敏锐度的改善+1.5行持续6.7小时；15分等于近视觉敏锐度的改善2行持续7.5小时；20分等于近视觉敏锐度的改善2.5行持续8小时；25分等于近视觉敏锐度的改善3+行持续8.3小时，以及35分等于近视觉敏锐度的改善3.75+行持续9小时。

如通过比较40cm处的读数vs.基准和制剂#L33-#L37的功效指数所证明的，与那些含有1.25％醋克立定的制剂相比，含有1.40％或更多的醋克立定的制剂更有利于矫正远视眼。相反，降低浓度的醋克立定导致对使用者更好的整体舒适度。向含有1.45％的醋克立定的制剂中添加2.5％甘露醇提高整体舒适度，但代价是减少远视眼的矫正效果(对比#L33和#L47)。这种对近视力改善的减少这加入4.0％甘露醇后更加严重(对比#L47和#L48)。将醋克立定的浓度提高到1.65％或1.75％克服了甘露醇的添加观察到的近视力改善的减少(对比#L47与#L49和#L50。)

此外，含有1.75％醋克立定和2.5％甘露醇的制剂在治疗远视眼方面具有增加的效力和持续时间，这与聚山梨醇酯80增加到5.0％相关，并且与CMC从1.45％减少到1.40％反相关(对比制剂#L66至#L78)。#L77、#L78和#L85-#L94为最佳制剂，它们中的每一种具有最高的40cm处阅读水平的3.5至3.75视觉敏锐度行数以及25至34的最高效力指数分数，以及7至9小时最长持续时间。从#L66至#L78制剂的效力和持续时间的增加也与托吡卡胺从0.0275％减少到0.01％负相关。当比较#L85至#L94时，效力的增加(即，40cm读数vs.基准)证明了相同的趋势。

该数据表明，甘露醇可有效减少醋克立定引起的睫状肌痉挛，从而减少对睫状肌麻痹剂，如托吡卡胺的需要。此外，该数据表明，非离子表面活性剂和粘度增强剂的添加可进一步提高包括醋克立定、甘露醇和低托吡卡胺的组合物的效力和持续时间。该数据还表明，当睫状肌麻痹剂接近于0.006％而不是0.025％时，在包括聚山梨醇酯80和CMC的醋克立定组合物中使用睫状肌麻痹剂最有利于远视眼的矫正。最后，这些数据表明，包含醋克立定和甘露醇的组合物足以矫正远视眼，同时伴随可以忍受的疼痛。

实施例12进一步高托吡卡胺制剂的使用

下述实施例是含有超过0.03％托吡卡胺的醋克立定制剂。

表9.高托吡卡胺制剂

睫状肌痉挛分数如下：0＝无不适；0.5＝轻微刺痛；1＝明显的挤压/不适；2＝疼痛持续小于30分钟；3＝疼痛持续1小时或更长；4＝严重到无法忍受的疼痛。

如制剂#L39-#L41所示以及与表8中的制剂#L74-#L78相比，含有约1.40％至约1.45％醋克立定、约0.035％至约0.04％托吡卡胺、约5.5％聚乙二醇40硬脂酸酯和约0.75％CMC的制剂几乎，但不是完全与含有约1.65％至约1.75％醋克立定、约2.5％甘露醇、约5％聚乙二醇40硬脂酸酯、约1.40％CMC的制剂一样有效治疗远视眼。当托吡卡胺增加至约0.05％至约0.08％托吡卡胺，这种有效性显著降低。

实施例13.含有甘露醇的组合物的使用

制剂：

醋克立定1.75％w/v

托吡卡胺0.006％w/v

甘露醇2.5％w/v

聚山梨醇酯80 2.75％w/v

NaCl 0.5％w/v

羟丙基甲基纤维素0.5％-1.80％w/v

磷酸盐缓冲剂3mM

pH5.0，以及

作为防腐剂的BAK0.020％。

方法：

主体在每只眼睛中滴注2滴上述制剂，并且从眼睑和睫毛中擦掉多余量。

结果：

注意到20分钟内，视觉敏锐度改善约3行近视力，具有非常轻微的变暗。在整个白天，近视力保持增强，且没有丧失远视力。此外，如果主体以前患有任何轻度屈光不正，则远距离视力得到改善。在5-8小时内，瞳孔开始轻微恢复，并且几小时后，不再注意到最小的变暗。在当天早些时候，随着瞳孔从其最小尺寸略微开始增大，接近开始时的杰出的近视力，以及可能仍然稍微继续改善的近视力。

实施例14.最优化托吡卡胺和羟丙基甲基纤维素的优选实施方式的使用

组合物

方法

主体在每只眼睛中滴注2滴上述制剂，每只眼睛1滴，5分钟后低2滴。

结果：

评估了舒适度、持续时间和效力。当滴注的时候和第一个小时之内刺痛是最小的，在4分中有0.25分。第一个小时之内发红也最小，20分钟时测试为在4分中有0.5分。视力改善的开始发生在滴注后的第一个20至25分钟。基准近视力(即40厘米)改善了3.5行的视力敏锐度。近视力改善持续8.5小时。将该制剂与表8中的那些进行对比，效力指数分数为29.75。使用HPMC 1.65％w/v替代HPMC 1.80％w/v导致近视力改善的轻微下降至3.25行的近视力敏锐度以及持续时间稍微缩短至约6小时之内。将该制剂与表8中的那些进行对比，效力指数分数为19.5。

实施例15.含有甘露醇和各种非离子表面活性剂的组合物的应用

组合物

表10列出了活性成分、赋形剂及其在组合物中的浓度，以及测试的和预期的非离子表面活性剂的实施例。

方法

主体在每只眼睛中独立滴注2滴上述制剂，并且从眼睑和睫毛中擦掉多余量。

结果

所有测试的非离子表面活性剂都显示出显著的近视力改善。在那些测试的里面，仅有35是最边缘的，这是由于显著的眼角膜刺激、充血和减少的持续时间造成的。聚山梨醇酯80和聚35蓖麻油是最优选的，聚乙二醇40硬脂酸酯和泊洛沙姆407也很好。然而，聚乙二醇40硬脂酸酯造成了与纤维素粘度剂的沉淀反应，并增加了其他稳定性问题。

对每种非离子表面活性剂的舒适度和持续时间也进行了测试，并记录在表10中。刺痛和发红是基于0到4的分数，0是没有并且4是最严重的。除了35，刺痛和发红轻微到几乎没有。每种测试的非离子表面活性剂的持续时间都很好。

表10.各种表面活性剂的效力和舒适度的对比

实施例16.含有最优的表面活性剂和抗氧化添加剂的使用和浓度组合物

方法

2名主体在每只眼睛中滴注2滴上述制剂，间隔约5分钟。

结果：

评估了舒适度、持续时间和效力。对于每个主体，当滴注的时候和第一个小时之内刺痛是最小的，在4分中有0.25分，持续约15秒。对于每个主体，第一个小时之内发红也最小，20分钟时测试为在4分中有0.5分。视力改善的开始发生在滴注后的第一个20至25分钟。对于主体1，基准近视力(即40厘米)改善了4.0-4.25行的视力敏锐度，并持续11.5小时。对于主体2，基准近视力改善了3.5行的视力敏锐度，并持续9.5小时。效力指数分数为47.38和33.25，在任何制剂所达到的最高范围之内。

Claims (18)

1.一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定以及约0.004％至约0.025％w/v的睫状肌麻痹剂，其中，w/v表示重量体积比。

2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其特征在于，所述醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，其中，w/v表示重量体积比。

3.根据权利要求1所述的眼科组合物，其特征在于，所述睫状肌麻痹剂的浓度为约0.004％至约0.02％w/v。

4.根据权利要求1所述的眼科组合物，其特征在于，所述睫状肌麻痹剂为托吡卡胺。

5.一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定、多元醇以及约0.004％至约0.025％w/v的睫状肌麻痹剂，其中，w/v表示重量体积比。

6.根据权利要求5所述的眼科组合物，其特征在于，所述醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，以及所述多元醇为浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇。

7.根据权利要求5所述的眼科组合物，其特征在于，所述睫状肌麻痹剂为浓度为约0.004％至约0.02％w/v的托吡卡胺。

8.一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：

约1.65％至约1.80％w/v醋克立定；

约2.0％至约3.0％w/v的多元醇；以及

约0.004％至约0.025％w/v的睫状肌麻痹剂，

其中，w/v表示重量体积比。

9.根据权利要求8所述的眼科组合物，其特征在于，所述睫状肌麻痹剂的浓度为约0.004％至约0.008％w/v。

10.根据权利要求8所述的眼科组合物，其特征在于，所述睫状肌麻痹剂为托吡卡胺。

11.根据权利要求8所述的眼科组合物，进一步包括约1.0％至约6.0％w/v非离子表面活性剂。

12.根据权利要求8所述的眼科组合物，进一步包括约0.1％至约2.25％w/v粘度增强剂。

13.根据权利要求8所述的眼科组合物，其特征在于：

醋克立定的浓度为约1.75％w/v；以及

所述多元醇为浓度为约2.5％w/v的甘露醇。

14.根据权利要求13所述的眼科组合物，进一步包括：

约4.0％w/v聚山梨醇酯80；

约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

约0.12％w/v山梨酸；

约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物；

约0.02％w/v苯扎氯铵；以及

约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂。

15.根据权利要求14所述的眼科组合物，所述睫状肌麻痹剂为浓度为约0.01％w/v的托吡卡胺。

16.一种治疗远视眼、不规则散光、圆锥角膜扩张和有或没有散光的低度近视或远视的方法，包括向有需要的主体施用权利要求1、5或8中的任何一项所述的眼科组合物。

17.一种稳定醋克立定的方法，包括在第一腔室中提供包括约1.75％w/v醋克立定和约2.5％w/v甘露醇的第一组合物，以及在第二腔室中提供包括约0.01％w/v托吡卡胺、约4.0％w/v聚山梨醇酯80、约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素、约0.12％w/v山梨酸、约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物、约0.02％w/v苯扎氯铵和约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂的第二组合物，其中在混合所述第一组合物和所述第二组合物时，醋克立定的效力保持至少一个月，其中，w/v表示重量与第一和第二组合物混合后的总体积的比。

18.一种抑制微生物和真菌生长的方法，包括以下步骤：

(i)提供眼科组合物，其包括约1.75％w/v醋克立定，

(ii)约2.5％w/v甘露醇，约0.01％w/v托吡卡胺，约4.0％w/v聚山梨醇酯

(iii)80，和约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；

(iv)加入约0.10％至0.12％w/v山梨酸；以及

(v)加入约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物和约0.1％w/v柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂中的一种或多种，

其中，w/v表示的重量与总组合物的体积的比。