JP2017501224A - 緑内障の治療用組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)約150cps以上の点眼時初期粘度を生じ、一時的平衡により数十秒間だけ霧視が続いた後、粘度は平衡状態となり、最高粘度が点眼時初期粘度の最大で2分の1となるように低剪断力から高剪断力への非ニュートン型変化を示す;
2)点眼時の一時的平衡後に瞬目間では低剪断力下で1〜2秒以内に約6:1以上の比で上記1)のような粘度上昇変化を生じ、各瞬目の高剪断力の開始から何分の1秒かの間に好ましい1実施形態では各瞬目サイクルで少なくとも70cpsから10cps以下まで低下する;
3)各サイクルの低剪断力下の瞬目間の期間では1〜2秒以内に弾性率が約200〜1000倍、より好ましくは少なくとも2000倍、更に好ましくは少なくとも4000倍に増加し、瞬目期ではこのような弾性率は100未満、好ましくは10未満、より好ましくは約0である;
4)点眼時に1分以内、好ましくは30秒以内にほぼ正常涙膜の涙膜厚さとなり、その後、各サイクルの瞬目間の低剪断力下の厚さの増加は約10μm以下、好ましくは約5μmである;
5)前記製剤は過度の刺痛感もしくは不快感、コンプライアンス低下又は許容できない眼表面毒性を生じない;
6)但し、選択される添加剤は特に薬物吸収を妨げないもの又は特に活性成分の活性を低下させないものとする。
a)α1アドレナリン受容体に比較してα2アドレナリン受容体への選択性が高く、例えば1000:1以上、より好ましくは1500:1以上、更に好ましくは2000:1以上である;
b)眼内pHが7.4で平衡状態にあるときのLogPにより表した眼内親油性度が高く、生理的pHにおけるオクタノール/水分配係数LogPは約1.5〜4.0、より好ましくは約2.50〜3.50である;
c)特定濃度範囲のCaptisol(R)(CaptisolはCydex Pharmaceuticalsの登録商標である。)等のアニオン性シクロデキストリン、他のシクロデキストリン、又はポロキサマーやポリオキシルアルキル等の他の非イオン性界面活性剤と、1種以上の特定の増粘剤(「ゲル化剤」と言う場合もある)を含有する。
i.約0.0125%〜約0.125%(重量/体積)の濃度のα2アドレナリン受容体作動薬(但し、前記α2アドレナリン受容体はLogP値が2.0以上であり、α2アドレナリン受容体との結合親和性がα1アドレナリン受容体の950倍以上である。)と;
ii.低張塩又は滅菌水と;
iii.2%〜12%(重量/体積)以下の濃度のシクロデキストリン又はポロキサマー又はポリオキシルアルキルと;
iv.増粘剤
を含有する医薬組成物を提供し、
前記医薬組成物は粘度が25〜500cpsであり、
前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
「α1アドレナリン受容体」なる用語はGqヘテロ三量体Gタンパク質と共役したGタンパク質共役型受容体(「GPCR」)を意味する。
本発明は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効な組成物及び方法を提供する。意識低下を防ぎ、発赤を解消又は軽減し、眼アレルギーを解消又は軽減すると共に、眼圧を有意に下降させるように本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
1)瞬目間では低剪断力下で1〜2秒以内に少なくとも約5〜20:1の比の粘度上昇を生じ、各瞬目の何分の1秒かの間に好ましい1実施形態では各瞬目サイクルで少なくとも50cpsから10cps以下まで低下する;
2)各サイクルの低剪断力下の瞬目間の期間では1〜2秒以内に弾性率が約100〜1000倍、より好ましくは少なくとも2000倍に増加し、瞬目期ではこのような弾性率は100未満、好ましくは10未満、より好ましくは約0である;
3)点眼時に1分以内、好ましくは30秒以内にほぼ正常涙膜の涙膜厚さとなり、その後、各サイクルの瞬目間の低剪断力下の厚さの増加は約10μm以下、好ましくは約5μmである;
4)前記製剤は過度の刺痛感もしくは不快感、コンプライアンス低下又は許容できない眼表面毒性を生じない;
5)但し、選択される添加剤は特に薬物吸収を妨げないもの又は特に活性成分の活性を低下させないものとする;
6)好ましい1実施形態において、約3%〜約10%、好ましくは約5〜6%のCaptisol(R)、ポロキサマー407又はステアリン酸ポリオキシル40と、0.025%のNaClと、0.75%〜1.25%の高度ブレンドカルボキシメチルセルロース(CMC)から構成される溶液は従来認められている局所又は全身有害事象を生じずに従来の如何なるα2作動薬よりも低濃度で著しく良好なIOP下降を実現するために角膜滞留、角膜薬物放出と全身吸収の抑制の両面で必要な流動学的条件を提供した。
i.約0.0125%〜約0.125%(w/v)、より好ましくは約0.035%〜約0.10%(w/v)、最も好ましくは約0.060%〜約0.087%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約1%〜約15%(w/v)の濃度のステアリン酸ポリオキシル40、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びCaptisol(R)から選択される界面活性剤、より好ましくは約5.5%(w/v)の濃度のステアリン酸ポリオキシル40又はCaptisol(R)と;
iii.前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40である場合には約0.10%〜約1.25%(w/v)、より好ましくは約0.80%、前記界面活性剤がCaptisol(R)である場合には0.90%〜約1.2%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.025%〜約0.90%(w/v)、より好ましくは約0.25%〜約0.50%(w/v)、最も好ましくは約0.037%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.007%〜約0.02%(w/v)、好ましくは0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウム(「BAK」)と;
vi約0.005%〜約0.05%(w/v)、好ましくは0.015%(w/v)の濃度の酸化防止剤を含んでもよく、好ましくは約0.015%(w/v)の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムである前記酸化防止剤と;
vii.約1ミリモル〜約100ミリモルの濃度の緩衝剤を含んでもよく、好ましくは約1〜約5ミリモルのリン酸又はホウ酸緩衝剤、より好ましくは約2〜約4ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有しており;
viii.pHが約4.0〜約8.0、好ましくは約6.0〜約7.0である医薬組成物に関し、
前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
i.約0.060%〜約0.087%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約5.5%(w/v)の濃度のステアリン酸ポリオキシル40と;
iii.約0.80%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.037%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウム;
vi.約0.01%〜約5.0%(w/v)、好ましくは0.50%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと;
vii.約0.015%(w/v)の濃度のEDTAが含まれてもよく;
viii.約1〜約5ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有する医薬組成物が含まれてもよく、
前記組成物のpHは約6.0〜約7.0である。
i.約0.06%〜0.087%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約5.5%(w/v)の濃度のCaptisol(R)と;
iii.約0.90%〜約1.1%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.037%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムと;
v.約0.1%〜約1.0%(w/v)、好ましくは0.50%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと;
vi.約0.015%(w/v)の濃度の酸化防止剤が含まれてもよく;
vii.約1〜約5ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有する医薬組成物が含まれてもよく;
前記組成物のpHは約6.0〜約7.0である。
i.約0.080%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約5.5%(w/v)の濃度のCaptisol(R)と;
ii.約0.5w/vの濃度%のラウリル硫酸ナトリウムと;
iii.約0.05%〜約0.5w/vの濃度%のコカミドプロピルベタインと;
iii.約0.90%〜約1.1%(w/v)、好ましくは1.05%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.037%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.015%(w/v)の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと;
vi.約0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する医薬組成物に関し;
前記w/vは重量/体積を表し、前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
驚くべきことに、発見された範囲と組合せは最も有効であることが判明した。先行技術によると、デクスメデトミジンと同様に親油性のα2作動薬であるクロニジンについて認められていたように、デクスメデトミジンは低親油性のブリモニジン又はアプラクロニジンよりも劣る緑内障薬であると予想されていた。
本発明の組成物及び方法は緑内障の治療に有効である。意識低下を防ぎ、発赤を解消又は軽減し、治療作用持続時間を延ばし、反動的な充血及び/又は他のアレルギー反応の発生を抑制すると共に、α2作動薬の先行技術製剤よりも眼圧を有意に下降させるように本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
1)1時間以内に効果が発現する;
2)正常眼圧の目におけるピーク効果が30%を上回り、42%まで達する;
3)約15.5の正常眼圧ベースライン平均IOPに対して約8.66の平均IOPまで下降する;
4)ピーク効果がブリモニジンの2〜2.5時間に比較して約3.5〜4時間である;
5)作用が持続し、非常に快適であり、刺痛感、目の痛み又は眼瞼刺激が僅少〜ゼロである;
6)点眼後ほぼ1時間にわたって強い潤滑・湿潤効果があり、霧視はほんの一時的で1分間までである;
7)発赤軽減と場合によっては美白により美的外観が改善する;
8)全身吸収が少ない(本発明の製剤では反対側(投与していない側)の目のIOP下降が僅かに約16%であるが、デクスメデトミジンの先行技術製剤では全身吸収が著しく多い);
9)α2作動薬の従来の製剤(例えばアプラクロニジンやブリモニジン)に伴う局所及び全身副作用が軽減し、限定されないが、口腔乾燥、目の充血、灼熱感及び刺痛感、頭痛、霧視、異物感、結膜濾胞、目のアレルギー反応、目の痒み、角膜傷/びらん、光恐怖症、眼瞼紅斑、目の疼痛、目の乾燥、涙液症、上気道症状、眼瞼浮腫、結膜浮腫、浮動性めまい、眼瞼炎、目の過敏、胃腸症状、無力症、視覚異常、筋肉痛、眼瞼痂皮形成、結膜出血、味覚異常、不眠症、結膜眼脂、抑鬱、高血圧症、不安症、動悸/不整脈、鼻腔乾燥並びに失神の発生率が低下する。
上記選択的α2アドレナリン受容体作動薬はα1受容体と比較したα2受容体との結合親和性(Ki)が1000:1以上であり、より好ましくは1500:1以上であり、更に好ましくは2000:1以上である。α2/α1機能的選択性を測定するためのアッセイをデザインすることは当業者が十分に実施可能な範囲内である。例えば、α2A受容体に対する力価、活性又はEC50はアデニル酸シクラーゼ活性の阻害をアッセイすることにより求めることができる。更に、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、限定されないが、ヒトα2A受容体等のα2A受容体を安定的に発現するPC12細胞でアッセイすることができる。また、α1A受容体に対する力価、活性又はEC50は細胞内カルシウム濃度をアッセイすることにより求めることができる。細胞内カルシウム濃度は、限定されないが、ウシα1A受容体等のα1A受容体を安定的に発現するHEK293細胞でアッセイすることができる。
あらゆる眼科薬には、親油性の角膜表面上皮と、上皮ほどではないが、内側の層である内皮への必要な浸透を最大にするために最適な親油性が存在する。薬物が過度に親水性であるならば、上皮は不透過性の障壁となる。薬物が過度に親油性であるならば、この薬物は親水性の高い実質を通過することができない。
快適な局所送達の目的では、眼科薬は一般的に約275〜320mOsm/kgの浸透圧が必要である。望ましい範囲を達成するためには種々の浸透圧昇圧剤を使用することができ、限定されないが、電解質、特に0.9%NaClと、マンニトール等のポリオール類が挙げられる。
α2作動薬の溶解度はpHの上昇と共に指数的に低下する。表2はpHとデクスメデトミジンの水溶解度の関係を示す。デクスメデトミジンの溶解濃度はpHの上昇と共に指数的に低下することが明らかである。4.0〜6.0のpHでは、非常に高い溶解度が存在する。
本発明の組成物及び方法は本願に記載するα2アドレナリン受容体作動薬の全異性体、そのラセミ混合物、エノール体、溶媒和物及び非溶媒和物、類縁体、プロドラッグ、誘導体を包含し、誘導体としては、限定されないが、エステル類及びエーテル類並びに酸付加塩を含む医薬的に許容可能な塩が挙げられる。塩形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸及び当業者に周知の他の無機カルボン酸である。これらの塩は塩を生成するために十分な量の望ましい酸と遊離塩基形を従来通りに接触させることにより製造することができる。遊離塩基形は水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液等の適切な希薄塩基水溶液で塩を処理することにより再生することができる。遊離塩基形は極性溶媒に対する溶解度等の所定の物性の点で夫々の塩形と多少相違するが、酸塩は本発明の目的では夫々の遊離塩基形と同じである。(例えば本願に援用するS.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts,” J.Pharm.Sci.,66:1−19(1977)参照)。
実験計画
α2作動薬の各種製剤を正常眼圧(<21mmHg)のヒト対象に片側投与した。先ず、スリットランプによる標準圧平眼圧測定法を使用して対象をベースラインIOP試験に供した。フルオレセイン点眼後、ほぼ7:00〜9:00AMの間に朝投与として薬物を点眼した。2時間、3時間、3.5時間、4時間及び4.5時間後の予備測定によると、本発明の好ましい製剤では約3.45〜4.15時間で実質的なピーク効果が確認された。初回点眼から約4時間後に追跡IOP検査を計画し、1〜2滴を点眼した。
a)本発明の好ましい実施形態と、b)ポロキサマーを添加しないデクスメデトミジン製剤及びc)ブリモニジンとを比較する比較ヒト試験によると、本発明の組成物は先行技術に比較して顕著な治療効果があることが明らかである。
実験計画
0.08%のデクスメデトミジンと、5.5%のステアリン酸ポリオキシル40と、0.80%のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と、0.015%のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと、0.037%の塩化ナトリウムと、0.02%の塩化ベンザルコニウムと、5mMのリン酸緩衝剤(pH6.0)を含有する製剤を正常眼圧(<21mmHg)のヒト対象に片側投与した。先ず、スリットランプによる標準圧平眼圧測定法を使用して対象をベースラインIOP試験に供した処、ベースラインIOPは15であることが分かった。フルオレセイン点眼後、ほぼ7:00〜9:00AMの間に朝投与として薬物を点眼した。2時間、3時間、3.5時間、4時間及び4.5時間後の予備測定によると、本発明の好ましい製剤では約3.45〜4.15時間で実質的なピーク効果が確認された。初回点眼から約4時間後に追跡IOP検査を計画し、1〜2滴を点眼した。
特に、デクスメデトミジン(6.4のリン酸緩衝液に配合)とブリモニジン(Alphagan(R)P)の先行技術製剤を試験した処、正常眼圧のウサギで30〜35%のIOP下降(角膜が厚く、眼内浸透が少ない正常眼圧のヒトの目では約20%の下降に相当)を示す公開データと一致した。これに対して、本発明は8.66まで(正常眼圧の目でAlphagan(R)ではベースラインの15%〜20%未満であるのに対して42%)というIOP下降の驚くべき増加を示し、ピークはヒト対象で約3.5時間(ブリモニジンでは2時間)であり、IOP下降はブリモニジンのほぼ2.5倍であり、局所快適さが増し、発赤軽減が増し、局所副作用が減り、全身副作用も減った。
実験計画
先ず、フルオレセイン点眼後にスリットランプによる圧平眼圧測定法を使用して対象でベースラインIOP測定を実施した。次に、試験する局所製剤2滴を左目に2秒間隔で点眼し、30秒間涙点閉鎖した。約4時間後に、再びIOP試験を行った。3回の初期読み値を取得して破棄し、患者眼瞼痙攣が最小限になるようにした後、次の3回の読み値を記録し、平均した。各試験の間に数日間〜1週間のウォッシュアウト期間を設けた。全ベースラインIOP測定値は点眼時の8:00AM〜9:00AMで15.0〜15.5mmHgであった。
a)本発明の好ましい実施形態と、b)ポロキサマーを添加せずにpH6.4〜6.5のリン酸緩衝液に0.10%を配合したデクスメデトミジン製剤及びc)ブリモニジンとを比較する比較ヒト試験によると、本発明の組成物はブリモニジン又はデクスメデトミジンの先行技術製剤に比較して顕著な治療効果があることが実証された。
実験計画
本実験の目的は生理食塩水中0.025%(重量/体積)の局所デクスメデトミジンの有効性に与えるCarbopol(R)954(C)とポロキサマー407(P)(夫々単独及び併用)の添加の影響を検討することであった。Carbopol(R)954Pとポロキサマー407の濃度は1%〜8%の範囲とした。
表10はこの実験の結果を示す。
実験計画
以下の製剤を比較した:
a)ブリモニジン(Alphagan(R)P)(組成物B)
b)pH6.4のリン酸緩衝液中0.01%デクスメデトミジン(組成物C);及び
c)0.1%デクスメデトミジンに5%ポロキサマー407(F127)、0.25%NaCl、0.75%CMC高度ブレンド及び0.02%BAKを添加したpH6.1の製剤(組成物A)(好ましい実施形態)。
表11はこの実験の結果を示す。
1)本発明の製剤(組成物A)を投与した側の目ではブリモニジン(組成物B)に比較してIOPピーク下降率%が2倍に増加した;
2)本発明の製剤(組成物A)を投与しない側の目ではブリモニジン(組成物B)に比較してIOP下降率%が2分の1に減少した;
3)本発明の製剤(組成物A)を投与した側の目では代替デクスメデトミジン製剤(組成物C)と比較して4時間後のIOP下降率が2倍に増加した;
4)本発明の製剤(組成物A)ではブリモニジン(組成物B)に比較してピークIOP下降までの作用持続時間が2.5時間から4時間まで延びた。
実験計画
正常眼圧ベースラインIOP(<21mmHg)の対象3人に(実施例5に記載したような)組成物Aを8:30AMに両眼に2滴ずつ1回点眼後、1日目、3日目及び5日目に点眼と共に30秒間涙点閉鎖した。
表12はこの実験の結果を示す。
特に、デクスメデトミジン(6.4のリン酸緩衝液に配合)とブリモニジン(Alphagan(R)P)の先行技術製剤を試験した処、正常眼圧のウサギで30〜35%のIOP下降(角膜が厚く、眼内浸透が少ない正常眼圧のヒトの目では約20%の下降に相当)を示す公開データと一致した。これに対して、(上記実施例2から明らかなように)製剤番号33は正常眼圧の目で約5.0(ベースラインから30%下降)というIOP下降の驚くべき増加を示し、ピークはヒト対象で約3.5時間(ブリモニジンでは2時間)であり、IOP下降はブリモニジンのほぼ2.5倍であった。製剤番号34ではラウリル硫酸ナトリウム(「SLS」)を添加した結果、IOP下降は更にベースラインから約33.5%の下降まで増加した(製剤番号33に比較して3.5%改善)。ステアリン酸ポリオキシル40からCaptisol(R)に変えると、IOP下降は更にベースラインから約43.5%の下降まで増加した(製剤番号33に比較して10%改善)。Captisol(R)に変えると共にSLSを添加すると、IOP下降がベースラインから約47%の下降まで更に増加する付加作用が得られた(製剤番号33に比較して13.5%改善)。しかし、Captisol(R)にSLSを添加すると、ステアリン酸ポリオキシル40とは対照的に顕著な刺痛感を生じた。CAPBを添加すると、Captisol(R)にSLSを添加した場合に認められる刺痛感が軽減され、最高評価の製剤が得られた(製剤番号37)。また、Captisol(R)はステアリン酸ポリオキシル40よりも相対的に流動性が高いため、CMCの濃度を0.80%(w/v)(製剤番号33及び34)から0.90%〜1.1%(w/v)の範囲(製剤番号35〜37)、好ましくは1.05%まで上げた。
Claims (20)
- i.約0.0125%〜約0.125%(重量/体積)の濃度のα2アドレナリン受容体作動薬(但し、前記α2アドレナリン受容体はLogP値が2.0以上であり、α2アドレナリン受容体との結合親和性がα1アドレナリン受容体の950倍以上である。)と;
ii.低張塩又は滅菌水と;
iii.約2%〜約12%(重量/体積)の濃度のシクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルと;
iv.増粘剤
を含有する医薬組成物であって、
前記医薬組成物が25〜500cpsの粘度を有しており、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。 - 前記α2アドレナリン受容体作動薬が約0.035%〜約0.10%(重量/体積)の濃度のデクスメデトミジンである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩が塩化ナトリウム、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩/重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩及びパモ酸塩から構成される群から選択される請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩が塩化ナトリウムである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記増粘剤がカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポビドン、アルギン酸、グアーガム、アラビアガム、Veegum(R)、ゼラチン、キトサン、Carbopol(R)、ローカストビーンガム、酸性ポリカルボフィル、デキストラン、ペクチン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びヒアルロン酸から選択される請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースである請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記カルボキシメチルセルロースが0.1%〜1.25%(重量/体積)の濃度の高度ブレンドである請求項6に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルが5%〜6%(重量/重量)の濃度範囲で存在する請求項1に記載の医薬組成物。
- 更に緩衝剤を含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ソルビン酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤から構成される群から選択される請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が4ミリモル〜10ミリモルの濃度である請求項9に記載の医薬組成物。
- 更にCarbopol(R)、キサンタンガム及びセルロース誘導体から構成される群から選択される粘膜付着剤を含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- i.約0.0125%〜約0.125%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約1%〜約15%(w/v)の濃度のステアリン酸ポリオキシル40、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びCaptisol(R)から選択される界面活性剤と;
iii.約0.10%〜約1.25%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.025%〜約0.90%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.007%〜約0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムと;
vi.約0.005%〜約0.05%(w/v)の濃度の酸化防止剤を含んでもよく;
vii.約1ミリモル〜約100ミリモルの濃度の緩衝剤を含んでもよい、
を含有する医薬組成物であって;
w/vが重量/体積を表し、前記組成物のpHが約4.0〜約8.0であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。 - i.デクスメデトミジンが約0.060%〜約0.087%(w/v)の濃度であり;
ii.前記界面活性剤が約5.5%(w/v)の濃度のステアリン酸ポリオキシル40であり;
iii.カルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)が約0.80%(w/v)の濃度であり;
iv.塩化ナトリウムが約0.037%(w/v)の濃度であり;
v.塩化ベンザルコニウムが約0.02%(w/v)の濃度であり;
vi.酸化防止剤が約0.015%(w/v)の濃度で含まれてもよく;
vii.緩衝剤である、約1〜約5ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよく、
前記組成物のpHが約6.0〜約7.0である請求項13に記載の医薬組成物。 - 更に約0.01%〜約5.0%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項14に記載の組成物。
- i.デクスメデトミジンが約0.06%〜0.087%(w/v)の濃度であり;
ii.前記界面活性剤が約5.5%(w/v)の濃度のCaptisol(R)であり;
iii.カルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)が約0.90%〜約1.2%(w/v)の濃度であり;
iv.塩化ナトリウムが約0.037%(w/v)の濃度であり;
v.塩化ベンザルコニウムが約0.02%(w/v)の濃度であり;
vi.酸化防止剤が約0.015%(w/v)の濃度で含まれてもよく;
vii.緩衝剤である、約1〜約5ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよく;
前記組成物のpHが約6.0〜約7.0である請求項13に記載の組成物。 - 更に約0.1%〜約1.0%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項16に記載の組成物。
- i.約0.080%(w/v)の濃度のデクスメデトミジンと;
ii.約5.5%(w/v)の濃度のCaptisol(R)と;
ii.約0.5%(w/v)の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと;
iii.約0.05%〜約0.5%(w/v)の濃度のコカミドプロピルベタインと;
iii.約0.90%〜約1.2%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロース(1%=2,500センチポアズ)と;
iv.約0.037%(w/v)の濃度の塩化ナトリウムと;
v.約0.015%(w/v)の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと;
vi.約0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムと;
vii.約1ミリモル〜約5ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤又はホウ酸緩衝剤を含有してもよい、
医薬組成物であって、w/vが重量/体積を表し、前記組成物のpHが約6.0〜7.0であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。 - 治療を必要とする患者における緑内障の治療方法であって、前記患者に請求項1に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
- 治療を必要とする患者における後極眼神経変性病態の治療方法であって、前記患者に請求項1に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
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