JP2014504645A - 緑内障の治療のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、緑内障および他の眼内状態を治療するための、α−２アドレナリン受容体アゴニスト組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法で使用する好ましいα−２アゴニストは、酸性ｐＨでの非常に低い濃度のデクスメデトミジンである。

Description

緑内障は、眼圧（ＩＯＰ）亢進から視神経の血流低下までのスペクトルを包含する、多因子性疾患である。

多くの因子が、緑内障の原因に関係があるとされているが、緑内障の既存の治療法は、ＩＯＰを下げる効果に限りがある、および／または倦怠感、鎮静、まぶたのアレルギー、局所アレルギーおよび／または赤みなどのいくつかの副作用を伴う。

副作用があるので、緑内障治療のさらに重大な問題は、処方された通りに薬を服用することにおける患者のコンプライアンスである。既存の治療法のこれらの副作用の多くおよび不十分な効果は、アルファアゴニストを用いた治療による、意図せぬアルファ−１（α−１）受容体誘導の結果であると考えられている。

視野欠損進行リスクの１０％の減少は、各１ｍｍＨｇの眼圧下降と関連することが実証された（Ｅａｒｌｙ Ｍａｎｉｆｅｓｔ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｉａｌ、Ｌｅｓｋｅら、２００３年）。しかし、低濃度の等しく有効なブリモニジン製剤（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）Ｐ ０．１％対ブリモニジン０．２％）の開発にもかかわらず、１つまたは複数の治療関連有害事象を有する患者の割合は、高いまま（４１．４％対５３％）である（Ｃａｎｔｏｒ、Ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２００６年１２月；２（４）：３３７−３４６）。最高で８０％の緑内障患者が、処方された通りに薬を服用しない可能性があるような、低コンプライアンスも、治療の失敗につながり得る（Ｏｌｔｈｏｆｆら、Ｎｏｎｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌａｕｃｏｍａ ｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００５年６月；１１２（６）：９５３−６１）。

商業的に入手可能な最新のα−２アゴニストのブリモニジンを用いた、先行技術のα−２アゴニストによる緑内障治療は、コンプライアンスがかなり低くなることを示す。１つの長期研究においては、ブロモニジンで治療された患者の３６．４％が１年以内にドロップアウトした一方で、対応する、ベータ遮断薬群（チモロール）群についての数値は、１０．１％であった。さらに、ベースラインの平均ＩＯＰが１５の低眼圧緑内障の治療において、平均ＩＯＰは、４年の期間で１４に下降、つまり、６．６％下降したに過ぎなかった（Ｋｒｕｐｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｏｌｏｌ ｉｎ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｏｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１１年；１５１：６７１−６８１）。他の研究は、１７という平均ＩＯＰについて、最大１８．７％のＩＯＰ下降を示している（Ｇａｎｄｏｌｆｉ ＳＡら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｏｎ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｔｅｎｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍａ：ａ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００３年８月−９月；１３（７）：６１１−５）。

デクスメデトミジンを使用しようとする先行技術の試みは、ウサギモデルでの正常圧ＩＯＰ、およびレーザー線維柱帯形成術の術後の急性ＩＯＰスパイクの抑制において研究された。正常眼圧（２１ｍｍＨｇ未満）の眼において、ＩＯＰは、軽度に下降したに過ぎなかった。リン酸塩緩衝剤でｐＨ６．４に製剤化されたデクスメデトミジン０．００５％および０．０５％が、点眼された。

Ｅａｒｌｙ Ｍａｎｉｆｅｓｔ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｉａｌ、Ｌｅｓｋｅら、２００３年 Ｃａｎｔｏｒ、Ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２００６年１２月；２（４）：３３７−３４６ Ｏｌｔｈｏｆｆら、Ｎｏｎｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌａｕｃｏｍａ ｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００５年６月；１１２（６）：９５３−６１ Ｋｒｕｐｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｏｌｏｌ ｉｎ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｏｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１１年；１５１：６７１−６８１ Ｇａｎｄｏｌｆｉ ＳＡら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｏｎ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｔｅｎｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍａ：ａ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００３年８月−９月；１３（７）：６１１−５

したがって、緑内障を治療するためのアルファ−２（α−２）アゴニストの新規製剤であって、α−１受容体の交差活性化（ｃｒｏｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）が、たとえあったとしても最小限であり、より有効なＩＯＰ下降作用を有することができ、従来のα−２アゴニストの副作用、例えば、鎮静および赤みを大幅に減らすまたはなくす新規製剤の必要性が存在する。加えて、赤みの減少および外見的に良いより白い色合いの眼による外見の改善は、ノンコンプライアンスを減らす可能性もある。

（発明の要旨）
本発明は、治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効な組成物および方法を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、製剤化されて、鎮静を予防する、赤みをなくすまたは減少させる、眼のアレルギーをなくすまたは減らす、ならびに、眼圧を大幅に下降させる。

いくつかの実施形態では、提供する組成物は、眼を白くする効果を有することもできる。最も好ましくは、該組成物は、上述の利点のすべてを含み、神経保護効果も有し、また、虚血性視神経症、糖尿病性網膜症、眼の虚血、網膜血管の虚血および他の視神経症、特に、視神経板のまたはその近辺の網膜神経節細胞および／または軸索を含むものなどの神経変性状態の治療を含めた視神経保護のために使用することができる。

本発明は、好ましくは２．５以上の高い眼内脂溶性、および好ましくは１．０から２．２の局所脂溶性の範囲を有するように製剤化される高選択的α−２アゴニストを利用して、α−２アゴニストの角膜透過を最適化する。

本発明の好ましい組成物は、以下の特性のいくつかまたはすべてを共有する選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを用いる：
ａ）１０００：１以上、より好ましくは１５００：１以上、さらにより好ましくは２０００：１以上などの、α−１アドレナリン受容体に対してよりもα−２アドレナリン受容体に対して高い選択性；
ｂ）約０．００７５重量／体積％から約０．０７５重量／体積％の間、より好ましくは約０．０２０重量／体積％から約０．０４０重量／体積％などの、非常に低い濃度；
ｄ）約４．０と６．２の間、好ましくは４．５と６．０の間、より好ましくは約４．８と５．５の間の、局所送達時の比較的酸性のｐＨ；および
ｅ）オクタノール−水分配係数ＬｏｇＰが、生理的ｐＨで、約２．５０と４．０の間、より好ましくは約２．９０と３．５０の間である、眼内平衡ｐＨ７．４においてＬｏｇＰとして測定される高い眼内脂溶性。

好ましくは、本発明の組成物は、角膜透過促進剤を含有する。角膜透過剤としては、これらに限定されないが、シトレート、すなわち、クエン酸塩、および／または溶解性を高める他の塩、キレート剤、防腐剤、イオンチャネル剤、シクロデキストリン、または角膜透過性を高める他の添加剤が挙げられる。

本発明の目的に適した最も好ましい選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、上に挙げた特性を満たす特定の製剤におけるデクスメデトミジンであると現在のところ考えられている。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、約０．００７５重量／体積％から約０．０７５重量／体積％の間、より好ましくは約０．０１５重量／体積％から約０．０４０重量／体積％の間、さらにより好ましくは約０．０２５重量／体積％から約０．０３５重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジンまたは別の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。

眼科薬物送達について、理想的なＬｏｇＰ値（「マイナス」記号が親水性を示し、「プラス」記号が脂溶性を示す、ｐＨ７．４でのオクタノール−水分配係数）は、＋２．０と＋３．０の間である。ＬｏｇＰ値は、薬物／薬物サブクラス特異性が高く、また、予測ソフトウェアアルゴリズムが開発されているが、提示した薬物製剤の理想的なＬｏｇＰ値を決定する完全に正確な手段は存在しない。さらに、本発明者の知る限りでは、最適なＬｏｇＤ値のための、製剤の局所ｐＨの決定は、ブリモニジンについて試みられただけであり、そこでは、アルカリ性ｐＨが好ましかった。しかし、ＬｏｇＰ値は、ｐＨ７．４、すなわち、生理的ｐＨでのオクタノール−水係数である。＋２．０と＋３．０の間の範囲は、ａ）親油性の角膜上皮、および、より少ない程度に、デスメ膜と呼ばれる角膜の内側の非常に薄い膜を透過する高脂溶性薬物の必要性と、ｂ）効果的な眼部吸収のために透過させなければならない、角膜「サンドイッチ」の真ん中の層である角膜実質を透過する高親水性薬物の必要性の間の最良の折衷を一般に可能にする。

しかし、本発明の目的に適した任意の薬物について、製剤の最適なｐＨ（すなわち、ｐＨ７．４への生理的平衡前の、製剤のｐＨ）は、薬物（初期局所脂溶性）のＬｏｇ「Ｄ」値が、０．５０と２．３０の間、より好ましくは０．７５と１．７５の間、さらにより好ましくは約１．０と１．５０の間になるようなｐＨであることが知見された。これらの好ましいＬｏｇＤ値のための、製剤のｐＨ範囲は、約４．０から６．２、より好ましくは４．５から５．７、さらに好ましくは４．７５−５．３である。これらの製剤だけで、７．４−７．８の製剤ｐＨ（Ａｌｐｈａｇａｎ「Ｐ」としてのブリモニジンに好ましいｐＨ）からのＩＯＰ下降率が、ｐＨ５．０で、ほぼ１００％に高まる。いくつかの実施形態では、デクスメデトミジンまたは別の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、約２．４０と４．００の間、より好ましくは約２．５０と２．９０の間のオクタノール−水分配係数ＬｏｇＰを有する。

最も好ましい実施形態では、本発明は、緑内障を治療するための医薬組成物であって:
ａ．約０．０２０重量／体積％から約０．０３５重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジンを；
ｂ．緩衝剤を使用しまたは使用せずに、ｐＨ約４．７５から５．５で
含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、場合によっては、以下のものを含むことができる：
ｃ．好ましくは約０．１％から０．５％の間、より好ましくは約０．１５％から０．２０％の間の濃度の、例えば、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される塩などの角膜での透過／溶解促進剤；および／または
ｄ．約０．０５重量／体積％から約０．５重量／体積％の間、最も好ましくは０．１％の濃度のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）；および／または
ｅ．約１重量／体積％から約１０重量／体積％の間、最も好ましくは４％の濃度のマンニトール；および／または
ｆ．約０．５重量／体積％から約５重量／体積％の間の濃度の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン；および／または
ｇ．ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびグリセリンを含む、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０界面活性剤（または他のＴｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤）；および／または
ｈ．好ましくは、０．０１％から０．０５％の間、最も好ましくは０．０２％の濃度の、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの防腐剤（溶解促進剤を含む。）；
ｉ．酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、カプリル酸塩などの酸性またはほぼ酸性の緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない、ｐＨを約４．０から６．２、より好ましくは５．５にする緩衝剤；および
ｊ．キサンタンガム、キトサンおよびこの誘導体；オイドラギット（例えば、ＮＥ３０Ｄ）；ピロリジン（ＰＶＰ；メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＤ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）および他のセルロース誘導体；カルボマー；ならびに、これに限定されないが、ポロキサマー４０７（またはこの商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）を含めたポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、０．５％から２０％、より好ましくは２％から８％、さらにより好ましくは３％から５％の濃度範囲の粘膜付着剤。
ｋ．製剤が、室温（約１８−２４℃）では安定な液体のままで、体温（約３０℃）でのみゲル化するように、また、これらに限定されないが、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００（電解質および他の溶質の濃度などの他の製剤変数に応じて、前者は、ゲル化温度を下げ、後者は、ゲル化温度を上げる。）を含めた、好ましくは０．５０％から５％の範囲のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／またはその湿潤特性（水分保持）のためのプロピレングリコール（ＰＧ）を含むことができるように、ポロキサマーゲルのための粘膜付着安定化剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）を添加すること。

該組成物は、以下でより十分に説明する、他の安定化剤および／または他の添加剤をさらに含むことができる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、α−２受容体への結合親和性（Ｋ_ｉ）がα−１受容体へのＫ_ｉの１０００倍以上であり、オクタノール−水分配係数が約２．００以上である、脂溶性の高い選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。

さらに他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、α−２受容体へのＫ_ｉがα−１受容体へのＫ_ｉの１０００倍以上であり、濃度が約０．００１重量／体積％から約０．０３５重量／体積％の間である選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、α−２受容体へのＫ_ｉがα−１受容体へのＫ_ｉの１５００倍以上であり、約０．０１０重量／体積％から約０．０４０重量／体積％の間の濃度で存在し、ｐＨが約６．２以下である選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、他の治療剤を含むこともできるが、該組成物は、これに限定されないが、α−１アンタゴニストを特に含めた他の任意の治療剤の必要性なく、有効であるものであると意図する。

本発明はまた、提供する組成物で、緑内障を治療および／または予防する方法も提供する。提供する方法は、緑内障患者のＩＯＰを下降させ、赤みを減らし、眼を白くする。提供する方法はまた、提供する組成物の神経保護効果により、虚血性視神経症、および様々な原因による他の神経症を治療することもできる。

定義
用語「α−１アドレナリン受容体」は、Ｇ_ｑヘテロ三量体Ｇ−タンパク質と関連するＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を指す。

用語「α−２アドレナリン受容体」は、Ｇ_ｉヘテロ三量体Ｇ−タンパク質と関連するＧＰＣＲを指す。

用語「選択的α−２アドレナリン受容体アゴニスト」は、α−２アドレナリン受容体への結合親和性が、α−１アドレナリン受容体への結合親和性の１０００倍以上、より好ましくは１５００倍以上である、すべてのα−２アドレナリン受容体アゴニストを包含する。この用語はまた、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは他の誘導体も包含する。

用語「デクスメデトミジン」は、限定しないが、デクスメデトミジンの塩、エステル、プロドラッグおよび他の誘導体を包含する。

用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、生物活性化合物に変換できる化合物を指す。

本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに、特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に生じた任意の生成物を包含するものであると意図する。

用語「治療すること」および「治療」は、疾患、障害、もしくはそうした用語が適用される状態、またはそうした疾患、障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を食い止めること、緩和すること、抑制することまたは遅らせることを指す。

用語「予防すること」および「予防」は、疾患、障害、もしくはそうした用語が適用される状態、またはそうした疾患、障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の可能性を減らすための予防的使用を指す。予防の可能性を１００％実現する必要はなく、そうした疾患、障害または状態に罹患するリスクを減少させる少なくとも部分的な効果を実現すれば足りる。

用語「著しい副作用」は、少なくともａ）患者が鎮静感を有し、弱るような患者の鎮静、またはｂ）充血による患者の眼の赤みの視覚的に目立つ増大を含む、治療の相当な副作用を指す。

用語「薬物性（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｓａ）」は、「リバウンド」と呼ばれる重症度の低い形態の、血管拡張および充血の増大の発生などの、α−１アゴニストの局所投与の、特に、局所的な眼部または経鼻送達後の炎症性後遺症であって、局所血管収縮薬をより頻繁に点眼することが必要となり、結果として、周期的に虚血が増大し、結果的に、薬物中止後でさえ、持続的な有害な毒性が数週間から数か月続く炎症性後遺症を指す。

発明の実施形態
本発明は、最適な酸性ｐＨで、眼に浸透することができる、生理的ｐＨでの脂溶性が高い（２．０から約４．０のＬｏｇＰ）、例えば、デクスメデトミジン（ＬｏｇＰ２．８９）などの高選択的α−２アゴニストの製剤を提供する。クロニジン、アプラクロニジン、および現在、唯一の商業的に入手可能なα−２アゴニストであるブリモニジンなどの、緑内障を治療するためのα−２アゴニストの先行技術による使用では、すべて、選択性または脂溶性が低い。

デクスメデトミジンおよび本発明に適している他の選択的α−２アゴニストの酸性ｐＨは、角膜吸収を最適化し、その結果、眼内ｐＨ７．４での高脂溶性により、デポー剤の吸収および拡散が増大しながら、恐らく多くの色素沈着した眼内構造物に関して、ＩＯＰ下降の最大のピークおよび継続がもたらされる一方で、製剤の酸性ｐＨは、角膜上皮、角膜実質および角膜内皮の親油性−親水性−親油性の角膜「サンドイッチ」の透過を高めると考えられる。角膜吸収は、α−２アゴニストについて、約０．５０から約２．３のＬｏｇＤ値で最適であると考えられ、ブリモニジンの場合、その最もアルカリ性の強いｐＨでのみ得られる約０．５０が限界である。デクスメデトミジンは、ＬｏｇＤ０．７５から２．９０を得るためにｐＨ調整することができる（製剤ｐＨが、オクタノール−水係数を決める。）。なぜなら、デクスメデトミジンは、ブリモニジンと比較して脂溶性の高い薬物であり、加えて、α−２選択性が１．５倍であるからである。薬物がデクスメデトミジンである場合、最適なＬｏｇＤ値は、ｐＨ約４．７から５．３で、０．７５から２．２であり、より好ましくは約１．００から１．５０である。

提供する組成物および方法は、緑内障の治療に有効である。好ましくは、本発明の組成物は、製剤化されて、鎮静を予防する、赤みをなくすまたは減少させる、ならびに、先行技術のα−２アゴニスト製剤よりも眼圧を大幅に下降させる。緑内障薬、特に、ブリモニジンの一般的副作用は、眼の赤み（ブリモニジンの長期使用によるリバウンドの赤みが２０−２５％）であるので、赤みの減少が、本発明により見出される追加の重要な利点となる。本発明の組成物は、特に、緑内障患者の眼について、先行技術のα−２アゴニストよりもＩＯＰの下降をかなり改善し、治療作用の継続時間を伸ばすことができ、リバウンドの充血および／または他のアレルギー反応を減らすことができる。該組成物はまた、治療した眼の外見をさらに改善し（例えば、白みを増加させ、さらに白くする。）、結果として患者のコンプライアンスを高め；視神経の保護、網膜神経節細胞の神経保護、網膜内網状層中のα−２アゴニストの濃度の増大、およびさらなる神経保護効果をもたらす。該組成物はまた、内皮細胞が存在し、ヒトにおいて、α−２ａ受容体が存在すると考えられている線維柱帯での流出を増大させることもできる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、赤みを減少させ、眼を白くするのと同時に、眼圧を大幅に下降させる。観察した眼圧下降効果のいくつかは、以下のことを含む：
１）１時間以内での開始；
２）点眼後３時間での、正常眼圧のベースラインの平均ＩＯＰの１７．５よりも３０％を超える、および５５．９％もの（実施例１、製剤７、表３を参照のこと。）下降というピーク効果；
３）ブリモニジンについては２時間であることと比較して、約３−３．５時間でピーク効果；
４）単回投与から８時間で、ベースラインよりも約１９％下降する持続性作用；および２週間以上の長期使用により、房水の産生を抑制することに加えて、流出を増大させるα−２アゴニストクラスについて予期されるさらにより高い効果；および６時間で約３６．７％になる（実施例１、製剤７、表３を参照のこと。）、好ましい粘膜付着添加剤および関係する不活性な安定化剤によるさらに高い効果；
５）赤みの減少、およびいくつかの場合での、粘膜付着添加剤によりさらに増大する外見の白色化による外見の改善。

本発明の組成物および方法のさらなる利点は、従来の製剤の１−２％（アプラクロニジン）、０．３％（クロニジン）、および０．１−０．２％（ブリモニジン）に対して、約０．００７％：０．０７５％という大きく低下した濃度範囲とともに、これらに限定されないが、口腔乾燥、眼充血、灼熱感および刺痛、頭痛、かすみ、異物感、倦怠感／眠気、結膜ろ胞、眼のアレルギー反応、眼のかゆみ、角膜ステイニング／角膜びらん、まぶしがり症、眼瞼紅斑、眼痛、眼の乾燥、流涙、上気道症状、眼瞼浮腫、結膜浮腫、めまい、眼瞼炎、眼刺激、胃腸症状、無力症、視覚異常、筋肉痛、眼瞼のかさぶた形成、結膜出血、味覚異常、不眠症、結膜による分泌、うつ、高血圧、不安症、動悸／不整脈、鼻の乾燥、および失神などを含めた、これまでのα２アゴニスト（アプラクロニジンおよびブリモニジンなど）と関連する局所的および全身的副作用の軽減を含む。１％−１０％、より好ましくは１−３％のポロキサマー４０７を含有する好ましい実施形態は、鼻涙管排液ならびに経鼻および全身吸収を減少させながら、製剤の流動を減少させることにより、以下の実施例に示す通り、全身的副作用をさらに最小限度にすると考えられる。

本出願の目的のために、ポロキサマー４０７およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７という用語は、互換的に使用される。

本発明の製剤は、眼内のα−１受容体の意図せぬ刺激を減らすおよび／またはなくすこと；α−２受容体へのはるかに大きい結合力を与えること（アプラクロニジン、クロニジンまたはブリモニジンよりも高いα−２／α−１比）；および眼内の色素沈着構造物への吸収を通して、眼内の利用可能な薬物を増加させる（その構造物から、その薬物は、拡散を通して放出できる。）ことによって、緑内障治療を高めるための、非常に高いα−２選択性と非常に低い濃度との組み合わせを提供すると考えられる。特に、意図される使用が、ほぼ常に長期または慢性的である場合、低レベルのα−１受容体の眼内拡散による局所的な、および／または眼内のα−１受容体での直接的な誘導（α−２選択性×濃度に反比例して引き起こされる。）でさえ、血管運動緊張の十分な全身収縮を誘導し、そうでなければ、虚血または炎症誘発性サイトカインを誘導し、α−２アゴニストの有効性を大幅に低下させ、緑内障の治療のためのそれらの最適な有効性を低下させ得る。

本発明のα−２アゴニストのサブクラスが、（開放隅角緑内障、高眼圧症、偽落屑緑内障および血管新生緑内障のすべての形態を含めた。）緑内障の治療に、優れたおよびこれまで未知の眼降圧（すなわち、ＩＯＰを下降させる。）効果および他の治療効果を与えるために、高いα２／α１選択性と、製剤の修正および最適な局所脂溶性により得られる高い角膜透過と、高い眼内脂溶性と、明確化された最適な酸性ｐＨ範囲と、ブリモニジンに比べて極めて低い用量との特に最適化された組み合わせが好ましい。これらの特性のいずれかを満たす薬物は、ある程度働くことができるが、これらの特性のほとんどまたはすべてが満たされた場合、増強された増幅された利益が得られる。

したがって、本発明は、眼内α−２受容体アゴニストの効果の増強、およびα−１受容体の意図せぬ有害な誘導の減少または排除を提供する。本発明の組成物が、α−１受容体を活性化させず、眼内浸透を高め、細胞膜への眼内の結合親和性を高める一方で、先のアルファ２アゴニスト薬物を通して、必要とされる局所濃度を低下させるので、著しい副作用の減少または排除は可能であると考えられる。本発明は、一部またはすべての第２の治療剤を添加してさらなる有効性を与えることができるが、α−２アゴニストの可能性を最大化するので、プロスタグランジン、プロスタノイド、炭酸脱水酵素阻害剤またはα−１アンタゴニストなどの第２の治療剤を必要としない、緑内障を治療するための組成物および方法を提供する。

α−１の局所または眼内虚血作用（すなわち、血液供給の制限）を誘導することなく、眼内のα−２の作用を得ることは、緑内障を治療するための以下のα−２アゴニスト活性効果の全範囲を促進する：１）炎症誘発性サイトカインのレベルの低下、２）視神経、特に、篩板に沿っているものが極めて影響を受けやすい、網膜神経節細胞および視神経線維に対する直接の全体的α−１誘導性虚血の軽減、３）α−１誘導性血管収縮および付随する虚血なしの、より長い継続時間、および房水の合成のはるかに大きい減少、ならびに４）毛様体突起および／または線維柱帯のα−２受容体に達する、より高い細胞膜透過。

好ましい酸性ｐＨ範囲は、適切なα−２アゴニストの高脂溶性サブクラスの局所送達の向上を可能にする。局所送達が、（数分または数十分にわたって）角膜を通り、前眼房に入ると、薬物は、生理的ｐＨ７．４と平衡し、各薬物は、特定のＬｏｇＰ値になる（例えば、デクスメデトミジンについては、ＬｏｇＰが、約３．０であるが、ブリモニジンについては、ＬｏｇＰが、約０．７９から１．７５である。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋを参照のこと。）。デクスメデトミジンとブリモニジンのＬｏｇＰ値の相違は、デクスメデトミジンの脂溶性が、ブリモニジンに対して、約１００から３００倍高いことを表す。

好ましい選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、以下の特性を共有する：
ａ）少なくとも１０００：１以上、より好ましくは１５００：１以上、さらにより好ましくは２０００：１以上の、α−１アドレナリン受容体に対してよりもα−２アドレナリン受容体に対して高い選択性；
ｂ）約０．００７％から約０．０７０％の間、より好ましくは約０．０２０重量／体積％から約０．０３５重量／体積％の間、より好ましくは約０．０２５重量／体積％、さらにより好ましくは約０．０３５重量／体積％などの非常に低い濃度。そこでは、経鼻吸収に基づく副作用プロフィールの軽減を理由に、より粘性のあるまたは粘膜付着性の製剤を、約０．０３５％から０．０７５％までの、さらにより好ましくは０．０３５％から０．０４０％のさらに高い濃度で、安全および有効に使用することができる；
ｄ）約４．０から６．２の間、より好ましくは約４．５から約５．３の間の、酸性またはほぼ酸性ｐＨなどの酸性；
ｅ）ｐＨ７．４でのＬｏｇＰにより測定される高い眼内脂溶性（生理的ｐＨで、約２．０と４．００の間、好ましくは約２．５と３．５の間のオクタノール−水分配係数；
ｆ）４．０から６．２が十分な許容範囲内であるｐＨ修正を通して、約０．７５から２．２０の範囲内、より好ましくは約１．０から約２．０の範囲内、さらにより好ましくは約１．２５から約１．７５の範囲内に得られる明確化された脂溶性値、すなわち局所ＬｏｇＤ値；
ｇ）ある温度範囲にわたり溶解性および安定性の向上を可能にする、０．００２％（０．０２ｍｇ／ｃｃ）から０．０２％（０．２ｍｇ／ｃｃ）の必要な濃度範囲よりも水溶液中における大幅に高い溶解度。そこでは、そうした溶解度は、好ましい酸性ｐＨ範囲で、好ましくは約１ｍｇ／ｃｃ以上であり、薬物溶解度は、アルカリ性の製剤について、より低いｐＨで、指数関数的に高い。

本発明の目的に適した最も好ましい選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、ＨＣｌ塩としてのまたはクエン酸塩としてのデクスメデトミジンであると現在のところ考えられている。他の塩は、同様に、ＨＣｌと代えることができる。

本発明の組成物はまた、場合によっては、以下のものを含むこともできる：
ａ．好ましくは約０．１％から０．５％の間、より好ましくは約０．１５％から０．２０％の間の濃度の、例えば、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される塩などの角膜での透過／溶解促進剤；および／または
ｂ．約０．０５重量／体積％から約０．５重量／体積％の間、最も好ましくは０．１％の濃度のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）；および／または
ｃ．約１重量／体積％から約１０重量／体積％の間、最も好ましくは４％の濃度のマンニトール；および／または
ｄ．約０．５重量／体積％から約５重量／体積％の間の濃度の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン；および／または
ｅ．ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびグリセリンを含む、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０界面活性剤（または他のＴｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤）；および／または
ｆ．好ましくは、０．０１％から０．０５％の間、最も好ましくは０．０２％の濃度の、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの防腐剤（溶解促進剤を含む。）；
ｇ．酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、カプリル酸塩などの酸性またはほぼ酸性の緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない、ｐＨを約４．０から６．２、より好ましくは５．５にする緩衝剤；および
ｈ．キサンタンガム、キトサンおよびこの誘導体；オイドラギット（例えば、ＮＥ３０Ｄ）；ピロリジン（ＰＶＰ；メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＤ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）および他のセルロース誘導体；キサンタンガム、カルボマー；ならびに、これに限定されないが、ポロキサマー４０７を含めたポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、０．５％から２０％、より好ましくは２％から８％、さらにより好ましくは３％から５％の濃度範囲の粘膜付着剤；および
ｉ．製剤が、室温（約１８−２４℃）では安定な液体のままで、体温（約３０℃）でのみゲル化するように、また、これらに限定されないが、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００（電解質および他の溶質の濃度などの他の製剤変数に応じて、前者は、ゲル化温度を下げ、後者は、ゲル化温度を上げる。）を含めた、好ましくは０．５０％から５％の範囲のＰＥＧ、および／またはその湿潤特性（水分保持）のためのＰＧを含むことができるように、ポロキサマーゲルのための粘膜付着安定化剤を添加すること。

非常に高い濃度（すなわち、０．１０％に実質的に近い。）のα−２作用薬の投与は、圧力によるα−１誘導スパイク、虚血、有害なサイトカインの増加、有害なニューロン変性作用、鎮静、および他の望ましくない副作用、例えば、赤み、充血、全身性低血圧、徐脈などを含めた、α−１が誘導する有害な影響につながり得る。クロニジンおよびアプラクロニジンなどの薬物の場合、これらの影響は、低いα−２／α−１選択性により、さらに悪化する。

α−２アドレナリン受容体対α−１アドレナリン受容体についての選択性
選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、１０００：１以上、より好ましくは１５００：１以上、さらにより好ましくは２０００：１以上、α−１受容体に対してよりもα−２受容体に対して結合親和性（Ｋ_ｉ）を有する。α−２／α−１機能選択性を決定するためにアッセイを設計することは、十分に当業者の範囲内である。例えば、α−２Ａ受容体での効力、活性またはＥＣ_５０は、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害についてアッセイすることによって決定することができる。さらに、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、限定されないが、ヒトα−２Ａ受容体などのα−２Ａ受容体を安定発現するＰＣ１２細胞においてアッセイすることができる。さらに、α−１Ａ受容体での効力、活性またはＥＣ_５０は、細胞内カルシウムについてアッセイすることによって決定することができる。細胞内カルシウムは、限定されないが、ウシα−１Ａ受容体などのα−１Ａ受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞においてアッセイすることができる。

本発明の目的のために、α−１受容体の誘発を回避するまたは最小限にすることが望ましい。望ましくないα−１受容体動員の得られた小さな臨界閾値でさえ、α−２受容体が誘導したプラスの治療効果の有効性を低下させるのに十分な全身性血管収縮、微小炎症性の変化、および／または炎症誘発性サイトカインの放出を生じさせる。既知のすべてのα−２アゴニストが、α−２対α−１への相対的親和性を有するので、この部分的親和性は、α−２受容体誘導とα−１受容体誘導との比によって測定され、そこでは、選択的α−２の親和性の度合いを乗じた積、すなわち、α−２／α−１比×濃度Ｃ％が、誘導されたα−２およびα−１受容体両方の実際の総プールを決定する。

非常に低濃度の高脂溶性および高選択的α−２アゴニストでは、α−２の活性化が、非常に大きくなり、α−１の活性化が、臨床的に無視できるくらい小さいので、それらは、依然として、ＩＯＰ効果のための、α−２受容体の十分に強い活性化を有するが、α−１受容体の交差活性化が最小であるまたは全くないことが、本発明による知見である。知見した範囲の必要な高い選択性、高い脂溶性および低い濃度は、α−２アゴニスト薬物のＩＯＰ効果および副作用プロフィールを完全に変える。したがって、これらのα−２アゴニストが、緑内障の治療に使用された場合、これらは、α−１受容体と関連すると考えられている、リバウンドの充血などの著しい副作用なしで、ＩＯＰを大きく下降させ、眼を白くする。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含み、このアゴニストは、α−２受容体へのＫ_ｉが、α−１受容体へのＫ_ｉの１５００倍以上であり、オクタノール−水分配係数が、調整された約ＬｏｇＰ ２．５０−３．０であるが、局所ｐＨ（ＬｏｇＤ）については、０．７５と２．２０の間、好ましくは１．０と２．２０の間である。涙および眼内液は、生理的なｐＨ７．４であり、これは、ＬｏｇＰに等しく、本発明の指針によれば、ＩＯＰ下降効果を与える。角膜生理は、精密で異なるオクタノール−水Ｌｏｇ値（ＬｏｇＤと呼ばれ、製剤のｐＨにより決定される。）を必要とするので、製剤は、親油性の角膜上皮および内部の角膜内皮を透過できるだけでなく、中間の角質実質層も透過できる。

さらに他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含み、このアゴニストは、α−２受容体へのＫ_ｉが、α−１受容体へのＫ_ｉの１０００倍以上であり、濃度が、約０．００３５重量／体積％から約０．０３５重量／体積％である。

α−２アゴニストが、好ましくは、α−２ｂまたはα−２ｃ受容体と比較して、α−２ａ受容体を標的にすることがさらに好ましい。

ブリモニジン、グアンファシン、グアナベンズ、デクスメデトミジンおよびファドルミジンは、選択性要件を満たす、一部の十分に高選択的なα−２アゴニストである。しかし、これらの高選択的α−２アゴニストのうち、デクスメデトミジンのみが、脂溶性などの、本発明の他のさらなる好ましい製剤特性を満たす。したがって、提供する新規のデクスメデトミジン製剤は、緑内障治療のための次世代の有効なα−２超高性能薬を構成すると考えられる。新しいα−２アゴニストは、本発明の要件を満たすために合成できると考えられる。

脂溶性
脂溶性は、例えば、オクタノール−水分配係数のｌｏｇＰ（ｌｏｇＫ_ＯＷ）微分、および／または緊密に関連する係数、ＸＬｏｇＰ３−ＡＡなどの既知の測定法を使用して、測定することができる。例えば、Ｔｉｅｊｕｎ Ｃｈｅｎｇら、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｃｔａｎｏｌ−Ｗａｔｅｒ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｂｙ Ｇｕｉｄｉｎｇ ａｎ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．、２００７年、４７（６）、２１４０頁−２１４８頁を参照されたい。これらの測定値は、眼内送達のための局所薬（すなわち、いったん薬物が前眼房に浸透した場合で、ｐＨ７．４においてである。）の眼内脂溶性値を示す。当業者は、これらの測定法に十分に精通している。

α−２アゴニスト化合物の脂溶性は、ｐＨに関係し、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンなどの弱塩基性のα−２アゴニストの場合、よりアルカリ性ｐＨであるほど、Ｈ＋を放出するイオン化塩基と非イオン化塩基の間の平衡が、左方（非イオン化）にシフトし、その結果として、より脂溶性の化合物が生じると考えられる。これは、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンの場合のように、ｐＫａ値がほぼ７．０または７．０超であるα−２アゴニストに特に当てはまる。この理由は、よりアルカリ性のｐＨで、いっそう多くの化合物が、非イオン化形態で存在し、したがって、反対に、より酸性のｐＨで、いっそう多くの薬物が、イオン化され、より低い脂溶性であるからである。通常、ＬｏｇＰおよび／またはＸＬｏｇＰ３−ＡＡは、検討中の製剤が、生理的ｐＨ約７．４にあるときに測定される。しかし、ブリモニジンは、ｐＨ６．７未満で親水性（負のＬｏｇＰ値）になり、角膜透過には、各薬物のｐＫａ、ＬｏｇＰ値、および弱酸性または塩基性としての分類に依存する、（低すぎでもなく、高すぎでもない。）非常に特定の度合いの脂溶性を有する薬物が必要となる。ｐＨを高めることは、より良い脂溶性プロフィールをもたらし、ブリモニジンを、局所点眼時、やや脂溶性にさせ、結果として、より良く角膜に浸透させることが、先行技術において知見されている。このブリモニジン製剤は、ＡｌｐｈａｇａｎＰ（登録商標）として商業的に知られ、ｐＨが、７．４と７．８の間に特定されている。

しかし、デクスメデトミジンは、ｐＨ７．４から７．８でのブリモニジンの脂溶性（ＬｏｇＤ＝０．５０）より少し高い、ｐＨ４．０でのＬｏｇＤ ０．７５から始まって、ｐＨ７．４でのＬｏｇＤ ２．９６に増大する選択可能な範囲が広い、高い脂溶性であり、ほぼすべての眼薬が、好ましいＬｏｇ値を有することとなる、好ましい脂溶性の有用な既知の範囲全体を定める。

本発明の目的に適した、好ましいＬｏｇＰ（およびＸＬｏｇＰ３−ＡＡ）値、すなわち、本発明による眼内での性能を定める値は、約２．００と５．００の間、より好ましくは約２．７５と３．５０の間である。ＬｏｇＰ値は、ｐＨが約７．４である、固有の眼内脂溶性を定める助けとなる。この範囲において、α−２アゴニストは、高脂溶性であり、α−２受容体が存在する親油性の細胞膜に、より容易に浸透することができる。さらに、特定の理論に縛られることを望むものではないが、α−２アゴニストのそうした受容体への結合親和性は、増大させることが可能であり、（α−２アゴニストがそれらの主要な効果を与える毛様体突起、虹彩色素上皮および網膜色素上皮などの）親油性の眼内構造物によるデポー吸収、およびその構造物からの拡散を理由に、α−２アゴニストの濃度および効力は、増強させることが可能である。

特定のα−２アゴニストの選択性が、１６００：１を大きく上回る場合（例えば、２０００：１）、次いで、このアゴニストは、脂溶性がより低い（わずかにより低いオクタノール−水分配係数を有する。）としても、本発明の目的に有効であり得ることが可能である。

いくつかの実施形態では、デクスメデトミジンまたは別の合成可能な選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、眼内脂溶性のために、ｐＨ７．４でのＬｏｇＰが約３．１０、好ましくは約２．０と５．００の間、より好ましくは約２．７５と３．５０の間である。ＡｌｐｈａｇａｎＰ（登録商標）に製剤化することにつながった、ブリモニジンの一般に受け入れられている理解に直接反して、比較的酸性のｐＨは、高いｐＨよりもはるかに強い臨床的効果をもたらすことが、予期せぬことに見出された。例えば、０．０２２％デクスメデトミジン溶液は、ｐＨ７．４での眼圧（ＩＯＰ）を最高で約１５％下降させ、ｐＨ５．０でのＩＯＰを３８％下降させる。

ＬｏｇＤは、所与のｐＨでの脂溶性値を指すので、この測定は、本発明の原理による局所組成物の局所脂溶性および得られる角膜透過性のレベルを決定するのに特に有用である。角膜透過性は、極性表面積、Ｈ^＋供与体活性、結合回転、および能動輸送現象によって影響を受け得る複雑な事象である。４．０から６．２のｐＨ範囲、および４．７から５．３のｐＨ範囲にそれぞれ対応する、約０．７５から約２．２０の間、より特定的には約１．００から１．５０の間のＬｏｇＤ値が、デクスメデトミジンの角膜透過の増大にとって、および他の類似のα−２アゴニストについての予測的な例によるものにとって好ましいことが、本発明の知見である。その複雑性に加えて、角膜は、親油性−親水性−親油性のサンドイッチであり、そこでは、本発明の知見として、非緩衝局所ｐＨでさえ、ｐＨ７．４の涙、組織および眼内液への生理的平衡前の１５分間の間、角膜全体のｐＨを変えることができ、ｐＨを緩衝した場合、さらにより角膜全体のｐＨを変えることができる。デクスメデトミジンについての好ましい実施形態では、緩衝剤を使用しまたは使用しないｐＨ５．０の製剤は、局所的に送達され、数分間の間、角膜全体を比較的より酸性にさせて、それによって、このより親水性のｐＨ範囲で、角膜実質での拡散を増大させる。

任意の所与の薬物について、最適な脂溶性は、親油性の角膜表面の角膜上皮、より少ない程度に、内部層の角膜内皮への必要な浸透を最大にするために存在する。薬物が親水性すぎる場合、角膜上皮は、浸透させないバリアとなる。薬物が脂溶性すぎる場合、薬物は、より親水性の角膜実質を通過することができない。大部分の薬物について、一般的傾向の２．０から３．０のＬｏｇＰ値が、脂溶性の最良の範囲であると考えられているが、一部の最良の吸収性薬物は、１．００から約２．５０である（Ｌｉら、Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｏｒｎｅａ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｅｙｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ＱＳＡＲ Ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８８（２）、Ｆｉｇ．４−５、４３４−４４６）。各薬物は、これが、これ自体のＬｏｇＰを有し、安定なＬｏｇＤ／ｐＨ操作を常に受け入れるわけではない点で独自的であるので、各薬物が、どのように局所送達にさらに最適化され得るのか、ほとんど分からない。ブリモニジンについては、これは、本質的に唯一、中性またはアルカリ性ｐＨで非常に弱い脂溶性の薬物であり、実際は、ｐＨ６．７以下で変曲点で親水性になり、この変曲点を超えるｐＨの増大は、ｐＨ７．４でのブリモニジンのＬｏｇＤが、０．４９−０．７９であるような（それぞれＡＣＤ Ｌａｂｓ、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋ）、脂溶性のＬｏｇＤ値をもたらす。

デクスメデトミジンについては、公表されている研究は、通常使用されるウサギモデルの正常眼圧のウサギの眼において、リン酸塩で緩衝された送達で、ｐＨ６．４を使用して、軽度なＩＯＰ下降効力を示している。高いレベルの高眼圧症を誘導した後でのみ、大幅なＩＯＰ下降が得られたが、すべての緑内障薬が、開始ベースラインのＩＯＰとともに増大するＩＯＰ下降効力を有すると一般に認識されている。本発明の驚くべき知見は、デクスメデトミジンについての、ｐＨ７．４での有効性の予測される向上の代わりに、ＩＯＰ下降効果が、ほぼ完全に失われたことである。さらに、デクスメデトミジンについて、ｐＨを５．０に下げることにより有効性の劇的な増大が生じ、正常眼圧の眼におけるＩＯＰ下降効果は、約１５％（ｐＨ７．４で）から３８％（ｐＨ５．０で）になったことが、追加で見出された。

特定の理論または仕組みに縛られることを望むものではないが、この完全に驚くべき予期せぬ知見は、よりアルカリ性のｐＨを利用する最初の試みが、上皮との接触後、投与の数秒内に一時的に逆戻りすることはなく、その代わり、少なくとも数分または数十分間維持されたこと示唆する。さらに、特定の理論に縛られることを望むものではないが、アルカリ性ｐＨは、大概、および予期せぬことに、高すぎる脂溶性をもたらし、上皮から角膜実質に拡散された。表面の薬物は、上皮に取り込まれている可能性があり、吸収は、増大したと予期され、飽和すると、その薬物が脂溶性すぎて、親水性の角膜実質を透過できなかったので、もはや吸収することができなかった。

この知見の結果としての本発明は、弱塩基性である、高脂溶性で高選択的なα−２アゴニストが、中性またはアルカリ性ｐＨでの最適な送達には脂溶性すぎ、薬物のプロフィールが、眼科的送達に許容されるより低いｐＨ範囲（４．０を超える、好ましくは、４．５０以上）で、０．５０−１．５０のＬｏｇＤ値をもたらす場合、その薬物に最適な製剤ｐＨが得られることを見出している。

眼の前部および後部は、重要な高親油性構造を含有しているので、α−２アゴニスト膜のより多くの透過および吸収が可能になる。色素は、高親油性なので、房水からの薬物吸収の向上を通して、ＩＯＰ下降を容易にできる構造は、以下のものを含む：
１）房水が形成され、外層が非常に色素沈着している、色素沈着した毛様体、特に、毛様体突起；
２）虹彩のレベルを超えて拡散する薬物が、ＬｏｇＰ ０．４９のブリモニジンよりも、ＬｏｇＰ ２．９６のデクスメデトミジンなどの高脂溶性α−２アゴニストを介して、はるかに多く吸収され（値は、対数微分を呈する。）、その後の全体的な薬物拡散は、毛様体突起への暴露を増大させる、虹彩色素上皮；
３）α−２受容体が存在することが知られている、主要な流出路である線維柱帯；および
４）他の色素沈着構造物と同様に、薬物吸収の増大およびその後の全体的な拡散が、後部の網膜表面で利用可能な濃度を上げることができ、そこでは、視神経および神経線維層が、より低い脂溶性であるが、既知の神経保護性ブリモニジンよりも有効なレベルのデクスメデトミジンの既知の神経保護効果を実現できる、網膜色素外皮。

上記した種々の理由で、そうした向上した局所送達は、結果として、同等のまたは多くの製剤において、クロニジン（０．３％）、アプラクロニジン（０．５％−２％）またはブリモニジン（ＡｌｐｈａｇａｎＰ（登録商標）（０．１０％−０．２０％））のようなα−２アゴニストのものよりも高い、時間に対するＩＯＰ下降効果を生じさせる。さらに、提供するデクスメデトミジン製剤は、濃度が低く、この製剤によるα−１受容体誘導が少ないので、提供するデクスメデトミジン製剤によって、ブリモニジン製剤よりもリバウンドの赤み効果が少なくなることが期待される。効果のピークおよび継続時間は、ブリモニジンよりも向上しているように思われる。後述の実施例１における表３に列挙した製剤を参照されたい。

詳細には、ＩＯＰは、製剤３および４を使用して、３時間の値で、４２．４％まで、製剤７を使用して５０％を超えて下降し、製剤４を使用して、６時間の値で、３５．５％、製剤７を使用して、５０％を超えて下降した。デクスメデトミジンのピークは、ブリモニジンについて２時間に対して、約３−３．５時間であるように思われる。平均ＩＯＰが１７である眼（低眼圧緑内障）に１日２回使用された、ブリモニジン０．２％について公表されている結果は、１つの研究では、１日の使用後の本発明についての２５％超の平均ＩＯＰの下降（健康なボランティア、平均ＩＯＰ１７、ブリモニジンの結果は、長期使用を含む。）に対して、１８．１％の平均ＩＯＰの下降を示し、別の研究では、６．６％の平均ＩＯＰの下降を示した（Ｋｒｕｐｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｏｌｏｌ ｉｎ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｏｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１１年；１５１：６７１−６８１）。

アルファ−２アゴニストは、ＩＯＰ下降の２つの作用機序を有し、それらは、房水の産生を減少させ、ぶどう膜強膜路への房水の流出を刺激する（Ｔｏｒｉｓ ＣＢ、Ｃａｍｒａｓ ＣＢ、Ｙａｂｌｏｎｓｋｉ ＭＥ、Ａｃｕｔｅ ｖｅｒｓｕｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｏｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｈｕｍｏｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９年；１２８：８−１４）。例えば、短期のブリモニジンによる治療の主な効果は、房水の産生の抑制であるのに対して、慢性的な治療の主な効果は、ぶどう膜強膜路への房水の流出の刺激である。同上。

新規のα−２アゴニスト緑内障薬の製剤は、アレルギー反応およびリバウンドの充血（赤み）などの副作用を大幅な減少させながら、はるかに低い局所濃度で、より高い有効性を可能にする。実際、アプラクロニジンについて１−２％、クロニジンについて０．３％、または０．１０−０．２０％ブリモニジンの製剤が使用される場合に対する、０．００７％−０．０７５％の濃度範囲のデクスメデトミジンの好ましい実施形態について、さらに目が白くなることにより、外見および患者のコンプライアンスのさらなる改善が起こる。

当業者は、最も容易には、デクスメデトミジンの誘導体のような、弱塩基を合成することにより、２．０から３．０のまたはそれを大幅に上回るＬｏｇＰ値（すなわち眼内の有効性の測定値）を有し、より低いｐＨでの大幅に低いＬｏｇＤ値（角膜透過の測定値）を有する選択的α−２アゴニストを簡単に製剤化することができる。したがって、約２．０−３．５という高いＬｏｇＰ値を有し、イミダゾリンなどの塩基性薬物であり、約６．５以上のｐＫａ値を有し、１０００：１、好ましくは１５００：１というα−２／α−１高選択性を有するが、正確な値は、各個々の合成薬物について少し変動し得る薬物のための、酸性化された（ｐＨ６．４未満、好ましくはｐＨ５．４未満の）局所製剤を通して、改良されたα−２アゴニスト緑内障薬を製剤化する手段を提供することが、当業者によってよく理解される。

表１は、既知のＸＬｏｇＰ３−ＡＡ値（より正確なＬｏｇＰ）、およびいくつかのα−２アゴニストについてのα２／α１結合親和性を示す。

表１は、列挙したα−２アゴニストの中で、デクスメデトミジンのみが、高脂溶性ＸＬｏｇＰ３−ＡＡと、高選択的α２：α１係数との許容される組み合わせを有することを示す。しかし、本発明の規定した、選択性および脂溶性のカテゴリーにおける要件を満たす、他のα−２アゴニストを含む製剤を実現することは可能である。

酸性
本発明の組成物は、約４．０から約６．２の間、好ましくは、約４．５から約６．０の間、さらにより好ましくは約５．０から約５．３の間の酸性ｐＨにあることが好ましい。一実施形態では、ｐＨの７．４から５．０への低下は、正常眼圧の眼において、デクスメデトミジン製剤の緑内障での眼圧下降効果を、約１５％から約３８％に高めることが見出された（プロスタグランジンクラスの緑内障薬でさえほとんど見られない非常に高いレベルの下降、およびブリモニジンまたはＡｌｐｈａｇａｎ（登録商標）Ｐのようなブリモニジンのアルカリ性製剤で見られるものよりもはるかに高い下降）。

特に明記されていない限り、本出願が、本発明の製剤のｐＨに言及しているとき、これは、該製剤の最終ｐＨに言及している。それは、希釈剤に溶解される製剤の最終ｐＨよりも高いｐＨを有する、希釈剤として使用される溶液と区別されるべきである。

通常、α−２アゴニストは、酸性ｐＨでの溶解性を高め、典型的には、水に溶解した場合に、酸性ｐＨ（ｐＨ約３．５−６．０）を実現するために選択される塩として製剤化される。この範囲での溶解性が、α−２アゴニスト緑内障薬の既知の有効な濃度を下回る約０．０２２％以下へと指数関数的に低下するので、ｐＨ６．５以上が、緑内障の局所治療に好ましいことが、本発明の驚くべき知見である。

しかし、酸性ｐＨはまた、デクスメデトミジンのｐＫａ７．１より低く、それによって、ＬｏｇＤ値の、ｐＨ７．０での２．８２から、ｐＨ４．０での０．７３への低下に反映される通り、イオン化し、より親水性で、より脂溶性の低い形態の薬物の割合が増加する。特に、５．０から５．３の範囲の酸性ｐＨは、提供する組成物の角膜透過を増大させ、高める。一度、生理的眼内のｐＨ７．４との眼内の平衡は、平衡を、非イオン化脂溶性ＬｏｇＰ３．０に変え、そこでは、約７．４の眼内ｐＨレベル（ＬｏｇＰ値）でのデクスメデトミジン（好ましいα−２アゴニスト）の高い脂溶性およびα−２選択性は、他のα−２アゴニストに対して、ピークの眼圧下降効果ならびにこの効果の継続時間を増大させる。

一般に、本発明のための角膜透過の理想的な範囲に望まれる、好ましい度合いの局所脂溶性およびバランスを実現するために、本発明の組成物の酸性のレベルを変えることができる。デクスメデトミジンについて、好ましいＬｏｇＤ値は、０．７５から約２．２の間である。

例えば、６．４から約７．４の間の最終ｐＨで、十分に高いオクタノール−水分配係数が存在し、そのことは、デクスメデトミジンの最適な／適切な角膜実質の透過を妨げる。このことは、より低いｐＨで親水性である、より低脂溶性のブリモニジンとは異なる。しかし、４．０と６．２の間、好ましくは５．０と５．５の間のｐＨで、選択的α−２アゴニスト、特に、塩基性の薬物である中性ｐＫａを有するもの、例えば、デクスメデトミジンは、生理的ｐＨ値と比較して、低いＬｏｇＤを有し、望ましい局所脂溶性を得て、その両方が、本発明にとって好ましい。

希釈剤のｐＨ７．１で、デクスメデトミジンの脂溶性は、ｐＨ６．２でのＬｏｇＰ２．２０、およびｐＨ４．０でのＬｏｇＰ０．７９に対して、ＬｏｇＰ約３へと大幅に増大する。したがって、より広い範囲の潜在的製剤ＬｏｇＤ値が、本発明に最適な製剤範囲を決定するために存在する。約４．０から約６．２の間、より好ましくは約５．０から約５．３のｐＨでの、好ましいα−２アゴニストであるデクスメデトミジンは、実験に基づいて決定され、最も高い有効性を与えている。

角膜透過
本発明の組成物は、向上したα−２眼内有効性および角膜透過を有する。大まかに言って、いったん薬物が眼の中に入って、薬物の有効性が、５０％高まるが、薬物の透過が５０％低下すれば、正味の効果は、変化しないままである。特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の組成物の向上した有効性および角膜透過は、これらの組成物の最適化された眼内脂溶性、および最適化された局所脂溶性によるところが大きいと考えられる。

弱酸、キレート剤、およびシクロデキストリンを含めたある種の添加剤は、角膜透過を増大させることができる。特に、粘膜付着添加剤は、以下のいくつかの方法で、デクスメデトミジンの好ましい実施形態のために、活性薬物の働きを高めることができることが見出された：
１）鼻涙管のクリアランスへの損失を減らし、それにより、単位時間あたりの残存薬物の量を増やす；
２）活性薬物と角膜との直接的な接触時間を増やす；
３）涙（生理的ｐＨにある。）による中和から薬物が守られる時間を増やし、それにより、向上した角膜透過を可能にする；および
４）鼻涙管を介し、次いで全身循環に入るクリアランスを減らすことにより、安全に薬物の濃度の増大を可能にする。

添加成分が、いったん、眼内に、活性薬剤（例えば、デクスメデトミジン）から分離されたら、本発明の活性薬剤は、以下の２つの変数に関連する、すなわち、１）α２：α１選択性の度合いに比例する、および本発明の原理に従った、ならびに２）眼内脂溶性（ＬｏｇＰ）の度合いに比例する、眼内有効性を有する。

α２：α１選択性１６００：１と、ＬｏｇＰ約２．８９から約３．１との好ましい組み合わせは、毛様体突起、ならびに、毛様体突起に近接した高親油性の虹彩色素上皮、恐らく、線維柱帯におけるα−２受容体へのおよびこの受容体内でのα−２アゴニストの膜透過を増大させ、シュレム管に並ぶ内皮細胞に到達することを可能にし、および／またはそうした線維柱帯内で確認されている他のα−２Ａ受容体へのおよびこの受容体内でのα−２アゴニストの膜透過を増大させ；内部の網状ニューロン層（ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌａｙｅｒ）に沿った網膜色素上皮の吸収および拡散を介して、網膜表面濃度を増大させる（そこでは、α−２アゴニストが、緑内障および他のニューロン変性状態に見られる興奮毒性のグルタミン酸塩の上昇を抑制することが知られ、α−２受容体が、これらの層に存在することが知られている。）と考えられる。提供する本発明の製剤は、一般に、高親油性の虹彩色素上皮および網膜色素上皮における、α−２アゴニストの標的相互作用とともに、それに続く拡散を容易にし、また、α−２アゴニストのα−２受容体表面との結合親和性を高めることができ、その結果、治療効果をより長く継続させることができる。

溶解性
α−２アゴニストの溶解性は、ｐＨの上昇で、指数関数的に低下する。表２は、デクスメデトミジンについて、水におけるｐＨと溶解性との関係を示す。それは、ｐＨが高くなるにつれて、デクスメデトミジンの溶解濃度が、指数関数的に低くなることを示す。ｐＨ４．０−６．０について、非常に高い溶解度が存在する。

本発明のいくつかの実施形態では、α−２アゴニストの溶解性を向上（すなわち増大）させることが必要となり得る。より高い溶解性は、これらに限られないが、より高い濃度を実現できる能力、低温での保存の安定性の増強などを含めた、いくつかの利点を有する。適切なα−２アゴニストの望ましい濃度が非常に低く、本発明の知見が、はるかに高い溶解性を有する製剤を可能にしたので、望ましい濃度は、特に、好ましい酸性ｐＨ範囲において、容易に実現することができ、そこでは、そうした溶解性は、デクスメデトミジンの好ましい実施形態などの弱塩基性のα−２アゴニストについて、ｐＨが低下している場合、指数関数的に増大する。

α−２アゴニスト、より詳細には、デクスメデトミジンが、平衡塩類溶液の構成成分により、より溶けやすくなることは、本発明の驚くべき知見である。用語「塩」および「平衡塩類溶液の構成成分」は、本発明の目的のために、互換的に使用される。本発明の製剤の溶解性を向上させる薬剤のサブセットである。平衡塩類溶液、より具体的には、０．１７％のクエン酸ナトリウム二水和物（Ａｌｃｏｎ（登録商標）平衡塩類溶液の一部としての）の添加は、ｐＨ７．１での５００％を超える溶解度の増大に寄与し、最大濃度を、０．０２２％から０．１０％以上に増大させることを可能にすることが見出された。本発明の酸性ｐＨ範囲では、溶解性が大いに高まったが、いくつかのｐＨ値について、いつかの製剤において、薬物をさらに可溶化し、追加の安定性を得ることが望ましい可能性がある。

したがって、本発明の一実施形態では、デクスメデトミジンは、平衡塩類溶液の構成成分を添加することにより、０．１％までまたはそれ以上溶ける。好ましい実施形態では、これらの構成成分としては、以下のもの、すなわち、脱水クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびカルシウム塩のうちの１つまたは複数の任意の組み合わせが挙げられる。より好ましい実施形態では、脱水ナトリウムの濃度が約０．１７％であり、酢酸ナトリウムの濃度が約０．３９％であり、カルシウム塩の濃度が約０．０４８％である。

溶解性を向上させる最も好ましい薬剤は、クエン酸塩である。クエン酸塩は、防腐剤および角膜透過促進剤として作用する。

本発明の目的のために使用することができる、溶解性を向上させる他の薬剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、パモ酸塩、ホウ酸塩、グリコール酸塩、ピビレート（ｐｉｖｙｌａｔｅ）、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、炭酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、リン酸、ペンテト酸五ナトリウム、エチドロン酸四ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、エチレンジアミン三酢酸二アンモニウム、ヒドロキシエチル−エチレンジアミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ酢酸、および様々な他のアルカリ性緩衝塩、多陰イオン（複数の負電荷を帯びた）化合物、例えば、メチルセルロースおよび誘導体、特に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）；および／またはシクロデキストリンの付加、および／またはこれらの誘導体、特に、（２−ヒドロキシプロピル）−ベータ−シクロデキストリン；ある種の溶媒、例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールおよびこれらの類似体もしくは誘導体；ある種の浸透剤、例えば、マンニトールもしくはスクロース、ＨＰＭＣ，またはこれらの類似体および／または誘導体、またはある種のキレート剤。

溶解性を向上させる薬剤の量および濃度を決定すること、およびそれによって、長期の高温安定性分析の間などの、製剤の安定性をさらに向上させることが望ましい場合の試験のために、そうした薬剤を考慮することは、十分に当業者の範囲内である。

本発明の組成物および方法
本発明の組成物および方法は、既述のα−２アドレナリン受容体アゴニストのすべての異性体、これらのラセミ混合物、エノール形態、溶媒和および非溶媒和形態、類似体、プロドラッグ、これらに限定されないが、エステルおよびエーテルを含めた誘導体、および酸付加塩を含めた医薬的に許容される塩を包含する。塩形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、および当業者に周知の他の鉱物カルボン酸（ｍｉｎｅｒａｌ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）である。塩は、遊離塩基形態と、従来の方法で塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製され得る。遊離塩基形態は、水希釈水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムなどの適切な水希釈塩基溶液で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的特性がそれぞれの塩の形態と若干異なるが、酸性塩は、本発明の目的において、それぞれの遊離塩基形態と等価である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７年）を参照されたい。）。

特定の異性体、塩、類似体、プロドラッグ、または適切な選択的α−２アゴニストとしての適切な選択的α−２アドレナリン受容体アゴニスト機能物の他の誘導体である限り、それは、本発明の目的のために使用することができる。

特定のα−２アドレナリン受容体アゴニストを選択する場合、可能性のある任意の副作用および他の全身反応を含む、様々な懸念事項を考慮することができる。

本発明の組成物は、好ましくは、哺乳類のために、より好ましくはヒトのために製剤化される。本発明の一実施形態では、組成物は、点眼液として眼に送達される。本発明はまた、これらに限定されないが、ゲルおよびクリームを含めた局所組成物も企図する。それらはまた、これらに限定されないが、防腐剤、送達ビヒクル、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒ）、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、粘着調整剤（ｔｅｎａｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、粘膜付着剤、粘度調整剤、および水を含めた、追加の非治療成分を含むこともできる。

本発明の組成物は、局所組成物を製剤化する際に一般的に使用され、製剤の安定性を向上させることができる様々な不活性物質を含むことができる。例えば、本発明の組成物は、ポリグリコールエーテル、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、モノラウリン酸ソルビタンポリエチレングリコール、モノオレイン酸ソルビタンポリエチレングリコール、モノオレイン酸ソルビタンポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリエチレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、これらに限定されないが、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００を含めたＰＥＧおよびこの誘導体が挙げられるが、これらに限定されないアルコールおよび／または界面活性剤を、組成物の質量に対して０．０５％から５％の総量で含むことができる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、これらに限定されないが、クエン酸、ソルビン酸、ホウ酸、カプリル酸、モノカプリル酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウムを含めた、０．５−１．５Ｍ、好ましくは、アルファ２アゴニストと等モル濃度の場合、イオン対形成を通して、角膜透過を向上させることができる、８個から１２個の炭素原子を有する酸または脂肪酸モノグリセリド；またはイオン交換／光酸化安定化剤などの抗酸化剤を含むことができる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、これらに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および構造的に関連する酸、さらにより好ましくはクエン酸またはこの塩を含めた、安定性をさらに向上させるキレート剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、０．０２重量／体積％から０．２重量／体積％の間の濃度で存在する。

防腐剤としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、メチルパラベン、ポリプロピルパラベン、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、過ホウ酸塩、硝酸フェニル水銀が挙げられる。

送達ビヒクルとしては、これらに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびこの類似体、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。生理食塩液を、主要なビヒクルとして使用することも可能である。

等張化剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストラン、シクロデキストリン、マンニトール、デキストロース、グリセリン、または医薬としてまたは眼科的に許容される別の等張化剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、等張化剤は、０．５重量／体積％から５重量／体積％の間の濃度で存在する。

本発明の組成物は、これらに限定されないが、防腐剤、シクロデキストリン、粘度増強剤およびイオンチャネル増強剤を含めた角膜透過促進剤を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、角膜透過促進剤は、０．０１重量／体積％から０．０２重量／体積％のＢＡＫ、０．０１重量／体積％のＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸および／または塩、誘導体、ならびにこれらの類似体からなる群から選択することができ、ここでは、クエン酸またはこの塩が、好ましい実施形態である。

列挙した添加剤の多く（例えば、ＢＡＫ、ＥＤＴＡなど）は、２つ以上の目的に役立つことができ、例えば、それらは、防腐剤および角膜透過促進剤の両方として（例えば、ＢＡＫ）、または可溶化剤、防腐剤および角膜透過促進剤として（例えば、クエン酸塩）、働くことができる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＣＭＣ、ＣＭＣナトリウム塩、ゼラチン、グリコール酸セルロース、ソルビトール、アルファ−シクロデキストリン、および／またはシクロデキストリン誘導体、ナイアシンアミドなどを含めた増粘剤、および／または、溶解性および／または安定性を増大させる薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、総量０．０５ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％で存在する。

より好ましい実施形態では、ＣＭＣの量は、約０．０５重量／体積％から約５重量／体積％の間、より好ましくは約０．１重量／体積％から約０．３重量／体積％の間である。

より好ましい実施形態では、シクロデキストリンの量は、約０．１重量／体積％から約２０重量／体積％の間、より好ましくは約０．２重量／体積％から約０．５重量／体積％の間である。別の好ましい実施形態では、防腐剤の濃度は、ＢＡＫ０．０２％、またはＢＡＫ０．０１％、およびＥＤＴＡ０．０１％であり、ここで、すべての単位は、重量／体積である。別の好ましい実施形態では、カプリル酸の濃度は、デクスメデトミジンの濃度と等モルであり、ｐＨ約４．０−６．２を最適化するために調整される。

本発明の組成物はまた、好ましくは、ＣＭＣ、ＨＰＭＣまたは過酸化物クラスの防腐剤などの陰イオン成分を含有する、溶解安定化剤を含むこともできる。溶解安定化剤は、あるものが、親油性の膜のより高い透過を実現することを可能にする。好ましい実施形態では、溶解安定化剤は、安定化したオキシクロロ錯体、亜塩素酸塩、および防腐剤としての過ホウ酸ナトリウム、または防腐剤としてのＢＡＫを含む。

緩衝剤およびｐＨ調整剤としては、これらに限定されないが、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤が挙げられる。様々な酸または塩基が、必要に応じて、組成物のｐＨを調整するために使用できると理解する。ｐＨ調整剤としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウムおよび塩酸が挙げられる。本発明のα−２アゴニストの酸性ｐＨにより、ＬｏｇＤが低下し、また、そうしたｐＨ低下の数分または数十分間の維持が、より高い角膜透過に寄与するので、４．０−６．２ｐＨ範囲を有する緩衝剤を与えることが非常に望ましい。酢酸塩およびクエン酸塩の緩衝剤が、特に有効であると考えられる。

抗酸化剤としては、これらに限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。

本発明の局所組成物を製造するために、１種または複数の上記の電解質または等張化剤、好ましくは、１種または複数の上記の弱酸およびまたはこれらの塩からなる、通常生理食塩水または平衡塩類溶液である希釈剤を用いて、当技術分野で既知の方法を使用して、明確化したｐＨ４．０から６．２、より好ましくは４．７−５．３を実現するように、選択的α−２アゴニストのより濃い溶液を希釈することができる。希釈を行う正確な方法は、重大ではない。本出願で先に説明した防腐剤を含めた、局所溶液に適した一般に使用される任意の希釈剤を使用することができる。

本発明の好ましい組成物は、以下の成分を含むことができる：
−０．００７重量／体積％−０．０７０重量／体積％、最も好ましくは０．０２２重量／体積％から０．０３５重量／体積％のデクスメデトミジン；
−１％−１０％、最も好ましくは２％−４％のポロキサマー、特に、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）；
−０．５％−５％、最も好ましくは１％−３％のＰＥＧ、特に、ＰＥＧ６０００または４０００；
−１％−５％、最も好ましくは４％のマンニトール；
−０．１％−０．５％、最も好ましくは０．１５％のＣＭＣ；
−１％−５％、最も好ましくは１．５％のプロピレングリコールまたはポリビニルアルコール；
−ｐＨ４．０−６．２、好ましくは５．０にする、１−１００ｍＭ、好ましくは５−１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝剤；
−好ましくは、デクスメデトミジンと等モルのカプリル酸；および
−０．０１％−０．０２％、好ましくは０．０１％のＢＡＫ；
−ＮａＣｌで、２８０−３２０ミリオスモルに調整する。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の組成物を提供する：
１．デクスメデトミジン０．００２５％−０．０３５％；
希釈剤：平衡塩類溶液または０．９％生理食塩水；
０．０１％ＢＡＫ；
酢酸塩またはクエン酸塩緩衝剤 １ｍＭ−１００ｍＭ、５−１０ｍＭが好ましい；および
最終ｐＨ約４．５−５．４、より好ましくは５．０。
２．デクスメデトミジン０．０３５％；
希釈剤：平衡塩類溶液または０．９％生理食塩水；
０．０２％ＢＡＫ；
ポロキサマー４０７ ２％；および
最終ｐＨ５．０。
３．デクスメデトミジン０．００２５％；
希釈剤：平衡塩類溶液または０．９％生理食塩水；
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）０．１５％；
０．０１％ＢＡＫ；
０．０１％ＥＤＴＡ；および
最終ｐＨ４．７。
４．デクスメデトミジン０．０７０％；
プロピレングリコール１．０％；
ＰＥＧ２％；
ポロキサマー４０７ ４％；
０．０２％ＢＡＫ；
希釈剤；生理食塩水０．７０％（７ｍｇ／ｍｌ） ＮａＣｌ（任意）およびその一部またはすべて；
ＫＣｌ ０．０５％（０．５０ｍｇ／ｃｃ）、ＣａＣｌ_２ ０．０７％（０．０７５ｍｇ／ｃｃ）、ＭｇＣｌ_２ ０．００３７％（０．０３７ｍｇ／ｃｃ）；および
最終ｐＨ５．０。
５．デクスメデトミジン０．０４％；
プロピレングリコールまたはポリビニルアルコール、１．５％；
浸透剤としてのマンニトール（必要に応じて、２９０ｍＯｓｍを生み出すため）約１％；
酢酸塩またはクエン酸緩衝剤；
ＣＭＣ（０．１５％）；
０．０２％ＢＡＫ；
希釈剤：生理食塩水７ｍｇ／ｃｃ（０．７０％−０．９０％）ＮａＣｌ、任意で、その一部またはすべて；
ＫＣｌ ０．０５％（０．５０ｍｇ／ｃｃ）、ＭｇＣｌ_２ ０．００３７％（０．０３７ｍｇ／ｃｃ）；および
最終ｐＨ４．７５。
６．デクスメデトミジン０．０２２％；
希釈剤：平衡塩類溶液または０．９％生理食塩水；
０．０１％ＢＡＫ；
クエン酸ナトリウム無水物０．２％；
ポロキサマー４０７ ６−８％；
プロピレングリコール１．５％；
ＰＥＧ６０００ ２．５％（ゲル化温度を上げる。）または
ＰＥＧ４０００ ２．５％（ゲル化温度を下げる。）
酢酸塩緩衝剤１−１００ｍＭ、好ましくは約５−１０ｍＭ；および
最終ｐＨ ４．７−５．７。

最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、以下の成分を含み、ｐＨ５．０にある：
ａ．０．０３５％の濃度のデクスメデトミジン；
ｂ．ｐｖｐＫ２９−３２ ２％；
ｃ．ベンジルアルコール０．５０％；
ｄ．ポリソルベート８０ ０．７５％；
ｅ．プロピレングリコール０．５０％；
ｆ．ソルビン酸カリウム０．１５０％；
ｇ．ポロキサマー４０７ ２％−８％；
ｈ．クエン酸０．１５％、またはｐＨを実現するために必要に応じて；および
ｉ．ｐＨ５．０への最終調整のため、ＮａＯＨ、ＨＣｌ。

最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、以下のものを含む
ａ．約０．００５重量／体積％から約０．０５重量／体積％の間、より好ましくは０．０２２％から０．０３５％の濃度のデクスメデトミジン；
ｂ．ＢＡＫ０．０２％またはＢＡＫ０．０１％；および
ｃ．ポロキサマー４０７ ２％、
ここで、前記医薬組成物は、最終ｐＨ約４．７−５．３を有する。

以下の実施例は、例示目的のためにのみ提供するのであり、決して、本発明を限定することを意味するものではない。
［実施例１］
眼圧への本発明の製剤の効果
実験計画
上記した様々な製剤および変形物を、眼圧下降有効性について試験した。実験計画は、片眼または両眼への薬物の２滴の点眼、および細隙灯ゴールドマン圧平眼圧計を使用する眼圧試験を含み、そこでは、まず、フルオレセインを点眼した。最初の２つの読み取りデータを取り、廃棄して、眼瞼痙攣のアーチファクトがないようにし、気付いた過剰なフルオレセインを軽くふき取ることにより、適切に薄いが、完全なフルオレセインの圧平リングであることを確実にした。それに続く読み取りを、３回から５回繰り返し、すべての読み取りは、ずれが互いから２ｍｍ以下にあるようにし、この範囲外の読み取りデータを廃棄した。ベースラインを、薬物を投与する前の２４時間の日内曲線から取り、ＩＯＰ％低下決定のために、比較時間点を使用した。点眼後２、３、４．５、５、５、６、および２３時間の範囲の様々な点眼後の時間点で、読み取りデータを取った。

実験結果
表３は、この実験の結果を示す。

［実施例２］
ｐＨ５．０、７．４でのデクスメデトミジン０．０２２％の局所投与のＩＯＰへの効果
実験計画
この実験の目的は、希釈剤として平衡塩類溶液を使用したｐＨ５．０および７．４でのデクスメデトミジンの局所眼送達の効果を、１週間間隔で、投与後約４．５時間後のほぼ等しい時間点で評価することであった。

前述の実験について、すべてのＩＯＰ測定は、アルカインを局所に１滴点眼し、その後、ストリップを介して、フルオレセインを局所に点眼して、細隙灯ゴールドマン圧平眼圧計を使用して行った。連続的に５つの測定を行い、最初の２つは廃棄して、眼漣痙攣、およびフルオレセインの厚さを低下させた。

測定３−５は、典型的に、１ｍｍ以内であって、すべての範囲で、２ｍｍを超えたものはなかった。

実験結果
実験の結果を、表４にまとめる。

［実施例３］
２％ポロキサマー４０７を有するおよび有しない、ｐＨ５．０での０．０３５％のデクスメデトミジンの局所投与のＩＯＰ対時間への効果
実験計画
この実験の目的は、ポロキサマー４０７を添加するおよび添加しない、ｐＨ５．０での０．０３５％の濃度のデクスメデトミジンの局所眼送達のＩＯＰへの時間経過的効果を評価することであった。

実験を、以下の通りに計画した：
この実験のために、２％のポロキサマー４０７を、ｐＨ０．５でのデクスメデトミジン０．０３５％と組み合わせ、右眼への２ｇｔｔｓの単回用量の局所投与を介して投与した一方で、ポロキサマー４０７を有しない、ｐＨ５．０でのデクスメデトミジンの０．０３５％を、左眼に投与した。

投与後に、投薬して３時間および６時間後にＩＯＰを測定した。すべてのＩＯＰ測定は、連続的に５回行った。最初の２つの測定値を廃棄して、測定値の正確さを低下させ得る、わずかな眼瞼痙攣および過剰なフルオレセインを除去した。３回目、４回目、および５回目のみの測定値を使用した。すべての場合において、測定は、互いに１ｍｍ以内であり、ずれのすべての範囲が、２ｍｍＨｇ未満の範囲であった。

実験結果

表５が示す通り、効果の度合いおよび継続時間の両方は、該組成物にポロキサマー４０７を添加することによって増大した。さらに、刺すような痛みや他の有害事象は、見られなかった。

白色化効果
ＩＯＰ効果に加えて、表６に示す通り、０．０３５％ブリモニジンだけの投与後の白さと、ポロキサマーとの組み合わせでの投与後の白さの違いが、上述の実験から見られた。

白さの尺度は、０（効果なし）から４（輝く光沢のある白い眼）である。

表６が示す通り、ブリモニジンへのポロキサマー添加は、ブリモニジンのみの投与と比較して、眼に著しい白さをもたらした。

［実施例４］
０．０２２％、０．０１０％および０．００６５％のデクスメデトミジンの局所投与の眼の外見への効果
実験計画
この実験の目的は、（ＢＳＳ（登録商標）６．７希釈剤を使用した）ｐＨ６．７での０．００７％、０．０１０％の濃度の、および希釈剤として通常生理食塩水を使用したｐＨ５．０での０．０２２％の濃度でのデクスメデトミジンの、治療した眼の外見（すなわち白さ）への効果を評価することであった。実験を以下の通り計画した。

一滴の０．００６５％、０．０１０％、および０．０２２％のデクスメデトミジンを、個人の眼に局所適用した。適用前と適用後の眼の白さは、０（白い眼、充血なし）から４（著しく赤くなっている眼、強い充血）の尺度で、患者により視覚的に測定された。

実験結果

従来の赤さの尺度０（なし）−４（最も赤い＋結膜浮腫）
眼の白さの色合い１−４（最も白い）：４ 輝く光沢のある白さ−１曇った、グレー／薄黄色
０．０１％デクスメデトミジンを適用した場合、適用前の充血は、患者の試験官により、４．０のうちの１．２５−１．５と視覚的に見積もられた。０．０１％のデクスメデトミジンを適用した１５分後について、治療した眼を試験したところ、適用後の充血は、４．０のうちの０．５以下と見積もられた。

０．００６５％のデクスメデトミジンを適用した場合、適用前の充血を、両眼について、４．０のうちの１．５であると見積もられた。治療した眼を、０．００６５％のデクスメデトミジンを適用した約１０分後について試験したところ、適用後の充血は、４．０のうちの０−０．５であると見積もられた。適用後約２分後に、眼は、白くなり始め、最大の白さは、約１０分についてであり、その後、徐々にゆっくりと低下していき、白さの効果の総継続時間は、約４−５時間であった。

０．０２２％のデクスメデトミジンは、０．０１０％と同一の白さの効果をもたらした。

実験は、０．００６５％のデクスメデトミジンが、顕著に充血を減らし、０．０１０％は、眼の白さを通して、わずかにより大きな外見の改善をもたらすことを示している。

［実施例５］
ＩＯＰの下降に関する、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト）への０．０１７％のデクスメデトミジンの添加

実験計画
この実験の目的は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）と０．０１３３％のデクスメデトミジンとの組み合わせ対０．０１３３％のデクスメデトミジンのみのＩＯＰの下降効果を比較することであった。

実験を、以下の通りに計画した：
０時間で、患者の両眼におけるベースラインＩＯＰを、投与の前に測定し、約１８ｍｍＨｇであった。次いで、一滴のＸａｌａｔａｎ（登録商標）を、患者の右眼に適用し、一滴の０．０１７％のデクスメデトミジンを、患者の左眼に適用した。投与して３時間後、一滴の０．０１７％のデクスメデトミジンを、患者の右眼に適用した。両眼でのＩＯＰの測定値を、投与して、０、３、５、８、および１６時間後に取った。

実験結果
実験の結果を、表８にまとめる。

実験は、０．０１７％のデクスメデトミジンを局所適用することにより、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の有効性が著しく増強され、ＩＯＰが、長い時間大幅に下降することを示している。さらに、０．０１７％のデクスメデトミジンのみでも、ＩＯＰの下降に非常に有効である。

Claims (18)

1. 約０．００７重量／体積％から約０．０７重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジンを含む医薬組成物であって、約４．０と６．２の間のｐＨを有し、ならびに治療を必要とする患者の緑内障の治療に有効である、医薬組成物。
2. デクスメデトミジンが、約０．０２５重量／体積％から０．０３５重量／体積％の間の濃度にある、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ｐＨが、約５．０から５．７の間である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される塩をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 塩が、０．１０重量／体積％から約０．５０重量／体積％の濃度にあるクエン酸塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 約０．０２重量／体積％から約０．０４重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジンを含む医薬組成物であって、約０．７０から約２．２０の間のオクタノール−水分配係数ＬｏｇＤを有し、ならびに治療を必要とする患者の緑内障の治療に有効である、医薬組成物。
7. オクタノール−水分配係数が、約１．２５から２．００の間である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは他の増粘剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
9. 約４．０から６．２の間のｐＨを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 約０．０２重量／体積％から約０．０３５重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジンを含む医薬組成物であって、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される１種または複数の塩をさらに含み、約４．０から６．２の間のｐＨを有し、約１．２５から約２．２０の間のオクタノール−水分配係数ＬｏｇＤを有し、ならびに治療を必要とする患者の緑内障の治療に有効である、医薬組成物。
11. 請求項１０に記載の医薬組成物であって、
    ａ．０．００２重量／体積％から約０．０２重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジン、
    ｂ．０．９％通常生理食塩水、および
    ｃ．前記医薬組成物の粘度を約３．０ｃｐｓにさせる増粘剤
    を含む、医薬組成物。
12. ｐＨ範囲が、４．０から６．２の間である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. １ｍＭと１００ｍＭの間の濃度の緩衝剤を含み、前記緩衝剤が、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ソルビン酸塩またはリン酸塩緩衝剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
14. 医薬組成物であって、
    ａ．約０．０１重量／体積％から約０．０５重量／体積％の間の濃度のデクスメデトミジン、
    ｂ．０．９％通常生理食塩水、および
    ｃ．粘膜付着剤
    を含み、前記医薬組成物の塩分濃度が、約２８０−３２０ミリオスモルである、医薬組成物。
15. デクスメデトミジンの濃度が、約０．０３０％から約０．０４０％の間にある、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 粘膜付着剤が、カーバポール、ポロキサマー、キサンタンガムおよびセルロース誘導体から選択され、ならびに前記粘膜付着剤が、約０．５％から１０％の間の濃度にある、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. ポロキサマーが、ポロキサマー４０７である、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 治療の必要な患者の緑内障を治療する方法であって、請求項１の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法。