CN105792815B - 用于治疗远视眼的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法。所述组合物优选单独使用醋克立定或与睫状肌麻痹剂和/或与非离子型表面活性剂以及粘度增强剂和/或低浓度的选择性α‑2肾上腺素受体激动剂一起使用醋克立定。

Description

用于治疗远视眼的组合物和方法
技术领域
本发明涉及用于治疗远视眼的组合物和方法。
背景技术
随着人年龄的增长，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了，除了远视力得到矫正或裸视视力极好以外。例如，10岁的人可聚焦于仅仅距离其眼睛三英寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍旧保持极好的远视力；40岁的人，六英寸(0.15米)；60岁，不方便的39英寸(1.0米)。在具有良好的肉眼远视力的个体中最小焦距渐增的状况被称为远视眼，粗略翻译为“老花眼”。
优异的肉眼远视力也被称为正视。不能聚焦于远焦点被称为近视，不能聚焦于近焦点被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，近视力被认为是距眼睛小于1米的焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。从远点到近点或之间的任何焦点的焦距的变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度按照焦距长度(以米为单位)的倒数进行计算。例如，从10岁的眼睛到60岁的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。
第一次抱怨远视眼的最高发生率发生在42-44岁的人们中。发生远视眼是由于随着人年龄的增加，眼睛利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩眼睛的调节能力降低了。该调节能力的降低导致正常增厚方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体的前部表面的曲率增加。受到远视影响的重要的近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读字体(16英寸)。
远视眼是变老的正常的、不可避免的影响，对于许多四十岁的人来说是他们正在变老的第一个明显标志。一项研究发现，在2005，世界范围内有十亿人以上是远视眼的。该研究预测在2050年之前该数字几乎会翻倍。如果超过45岁的每个人都被视为远视，那么在2010仅仅在美国就有1.22亿人具有远视眼。由于婴儿潮出生的一代人达到这个临界年龄，所以该数字只会增加。
远视眼背负着由于在需要聚焦于远点和近点的许多工作上快速进行方面的能力的缺陷所导致的耻辱，其一旦发生就几乎立刻地发生了。在远视病人中，只有通过使用眼镜、隐形眼镜或在进行侵入性手术后才能执行这些工作。一种这样的光学修正(opticalmodification)，单眼视力程序可通过眼镜、隐形眼镜或甚至手术的使用来执行。单眼视力程序矫正一只眼睛用于近焦距，矫正另一只眼睛用于远焦距。然而，单眼视力矫正通常伴随着深度视觉和远视力的损失尤其是在昏暗光线中(例如夜间)。已开发的缓解远视的其他手术治疗包括：(1)人工晶状体的植入(博士伦股份有限公司的注册商标)；(2)角膜重塑(Presby准分子激光角膜原位磨镶术和传导性角膜成形术)；(3)巩膜带扩张；和(4)角膜镶嵌物的植入(FlexivuePresbiBio有限责任公司的注册商标，AcuFocus股份有限公司和Vue+的注册商标)。由AcuFocus制造的角膜镶嵌物通过在角膜上嵌入小孔以增加焦深。采用通用缩瞳剂诸如匹鲁卡品(非选择性毒蕈硷乙酰胆碱受体激动剂)、卡巴可(非选择性毒蕈硷乙酰胆碱受体激动剂)以及及碘依可酯(乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以达到相似的效果。这些通用缩瞳剂引起睫状肌收缩增加以及诱导任何剩余储量的调节，在仍然保持部分调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。虽然这些通用缩瞳剂还通过由瞳孔缩小(即收缩)诱导的针孔效应产生提高到发生调节的程度的焦深，但是针孔效应仅仅部分地抵消对于远距离的诱导的调节性近视。在一些情况中，例如采用匹鲁卡品或卡巴可，诱导的调节可造成高达5度或更多的屈光度的诱导近视，这通常导致诱导近视在焦点从远到近的变化中引起模糊的远视力。这些通用缩瞳剂同样引起大量发红、严重鼻噻以及造成睫状肌痉挛，其通常导致严重的长期的不适。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可导致视网膜脱离。
缩瞳剂已被描述于适用于治疗远视眼的多种专利和专利申请中。美国专利6291466和6410544公开了匹鲁卡品用于调节睫状肌收缩以将眼睛恢复到其静止状态，以及潜在地恢复其适应能力的用途。
美国专利公开2010/0016395描述了使用匹鲁卡品和非甾体抗炎药、双氯芬酸，以减少来自睫状肌痉挛的偏头痛和增加睫状肌收缩被管制的时间。国际PCT申请公开WO/2013/041967描述了使用匹鲁卡品与羟甲唑啉或美洛昔康以暂时克服眼部状况例如远视眼。
美国专利8299079(HEK Development有限责任公司)描述了直接作用的通用缩瞳剂例如匹鲁卡品、卡巴可和依可碘酯(phospholine iodide)与浓度为0.05％至3.0％w/v的溴莫尼定一起使用。然而，使用溴莫尼定浓度0.05％w/v或以上导致增加的反弹充血(rebound hyperemia)。例如，反弹发红发生于每日两次使用溴莫尼定0.20％w/v的25％的病人中(Allergan,有限公司的注册商标)。
缩瞳治疗远视眼的这些尝试全部引起数个屈光度的瞬时近视，这将远视力降低至大约法定失明或更差，以损害在它们作用的整个期间提高的近视力为代价，通常持续数小时。
因此，本领域需要非侵入性且方便的具有最低限度的副作用的远视眼的治疗。具体地，需要会使罹患远视眼的人聚焦于近距离物体而无明显副作用的眼科组合物，所述副作用例如为减弱的远视力、视力模糊、疼痛、发红、受损的夜间驾驶或不适于昏暗光线的视力、引起鼻噻或视网膜脱落的风险。进一步地，这样的治疗应当提供了在数分钟内的快速起效以及数小时的全效持续时间，期间实现瞳孔缩小约1.65-2.40mm，更优选1.80mm-约2.2mm。
发明内容
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括毒蕈碱激动剂，其中所述毒蕈碱激动剂优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体。在一些更优选的实施方式中，所述毒蕈碱激动剂对M1的选择性比M3更高。在最优选的实施方式中，所述毒蕈碱激动剂只激活M1。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括式I：
或
式II：
的毒蕈碱激动剂，
其中：
R1是H、O、CH3、烷基、乙酰基、酰基、氮杂环丙烷、腈、亚胺、硝基-亚胺甲基取代、含有附加的酯的硝基-亚胺甲基取代、芳香环、取代的芳香环、叠氮、乙酰胺、吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、取代的吡咯烷、咪唑、取代的咪唑、其中一个或多个碳原子被O或S置换的咪唑、其中一个或多个碳原子被O或S置换的咪唑、苯并咪唑、取代的苯并咪唑、其中一个或多个碳原子被O或S置换的苯并咪唑或其中一个或多个碳原子被O或S置换的取代的苯并咪唑；
R2是H、O、CH3、烷基、乙酰基、酰基、腈、亚胺、硝基-亚胺甲基取代或酯–O-烷基；
R3是H、CH3；酰基、乙酰基或酯；和
R4是酰基、乙酰基、酯、CH3、烷基、芳香环、取代的芳香环、环己烷或取代的环己基环；
其中R1和R2各自独立地取代奎宁环的-CH2-的H。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括选自醋克立定(aceclidine)、他沙利定、沙可美林、西维美林、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、77-LH-28-1和LY593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物的毒蕈碱激动剂。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的组合物和方法，包括只激活M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和睫状肌麻痹剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和选择性α-2肾上腺素受体激动剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定、睫状肌麻痹剂和选择性α-2肾上腺素受体激动剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括通用缩瞳剂和睫状肌麻痹剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
粘度增强剂；和
选自由阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂及其组合组成的组中的表面活性剂。
在一些其他实施方式中，所述粘度增强剂是羧甲基纤维素；
所述阴离子型表面活性剂选自于由伽玛环糊精、(Captisol是Cydex制药的注册商标)、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸酯钠(sodium ester lauryl sulfate)组成的组中；所述非离子型表面活性剂选自于由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、20-80(Span是Uniqema美国公司的注册商标)、烷基聚乙二醇(polyoxyl alkyl)、环糊精及其衍生物组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；以及
选自由聚乙二醇40硬脂酸酯和2-羟丙基贝塔-环糊精组成的组中的表面活性剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，其包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
选自由聚乙二醇40硬脂酸酯和2-羟丙基贝塔-环糊精组成的组中的表面活性剂；以及
一种或多种额外的非离子型表面活性剂。
在一些其他实施方式中，所述一种或多种额外的非离子型表面活性剂选自由泊洛沙姆188、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚山梨醇酯、20-80、泰洛沙泊及其组合组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；以及
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂，
其中所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂选自于由溴莫尼定、右旋美托咪啶、fadolmidine(法多咪啶)和胍法辛组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；以及
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
其中所述睫状肌麻痹剂选自由哌仑西平、托吡卡胺、(Cyclogyl是爱尔康研究有限公司的注册商标)、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)、呫诺美林、奥腾折帕及其组合组成的组中；在优选的实施方式中，所述睫状肌麻痹剂是托吡卡胺。
在优选实施方式中，本发明的组合物具有大于或等于约5.5，优选大于或等于6.0，更优选大于或等于6.5，最优选大于或等于7.0的pH。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；以及
原位凝胶。
在优选的实施方式中，所述原位凝胶选自由浓度为约0.0001％至约0.4％w/v的(Carbopol是路博润先进材料有限公司(Lubrizol Advanced Materials,Inc.)的注册商标)、藻朊酸盐、果胶、黄原胶和瓜尔豆胶组成的组中。
在优选的实施方式中，本发明提供了用于治疗远视眼的眼科组合物，包括：
醋克立定，浓度为约0.25％至约2.0％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.025％至约0.1％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.1％至约1.2％w/v；和
氯化钠，浓度为约0.01％至约1.0％w/v。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，其包括：
醋克立定，浓度为约0.25％至约2.0％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.025％至约0.1％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.1％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.01％至约1.0％w/v；和
苯扎氯铵，浓度为约0.007％至约0.01％w/v。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，其包括：
醋克立定，浓度为约0.25％至约2.0％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.025％至约0.1％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.1％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.01％至约1.0％w/v；和
表面活性剂，浓度为约1％至约15％w/v。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，其包括：
醋克立定，浓度为约0.25％至约2.0％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.025％至约0.1％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.1％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.01％至约1.0％w/v；和
浓度为约5.0％至约6.0％w/v。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，其包括：
醋克立定，浓度为约0.25％至约2.0％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.025％至约0.1％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.1％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.01％至约1.0％w/v；和
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.0％至约6.0％w/v。
本发明进一步提供了一种用于治疗远视眼的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的组合物。
本发明进一步提供了一种用于治疗远视眼的方法，其包括向有需要的患者施用包括醋克立定以及任选地，α-2肾上腺素激动剂和/或睫状肌麻痹剂的组合物，
其中所述治疗可合并成单一制剂或多种制剂或者通过α-2肾上腺素激动剂的共同给药或顺序给药和/或睫状肌麻痹剂的共同给药或顺序给药，或优选地，将二者共同给药或顺序给药。
本发明进一步提供了一种增加视觉景深(即焦深)的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物。
本发明进一步提供了一种提高肉眼近视力时增加视觉深度感知的方法，包括向有需要的主体的两只眼睛(双眼视力)施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中这样的双眼视力进一步提高了近视力，分别超过两只眼睛中的任意一只的近视力。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中所述瞳孔缩小约1.40至约2.0毫米。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约1.70毫米。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.80至约2.0毫米。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约1.70毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约4小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约1.70毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约6小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约1.70毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约7.5小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约1.70毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约9小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.50至约2.50毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约9小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.80至约2.00毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约4小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.80至约2.00毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约6小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.80至约2.00毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约7.5小时。
本发明进一步提供了一种引起瞳孔缩小的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的眼科组合物，其中瞳孔缩小是约1.80至约2.00毫米，其中缩瞳效果的持续时间是至少约9小时。
本发明进一步提供了一种引起约1.35至2.0mm的瞳孔缩小的方法，无需调节或伴随约0.50屈光度或更低的最小调节，以便实现焦深增加而无远视力的明显损失或远视力质量的其他退化。
本发明进一步提供了一种引起约1.50至2.4mm的瞳孔缩小的方法，伴随临床上可忽略的调节，从而实现焦深增加而无远视力的明显损失或远视力质量的其他退化，通常滴注后约30至60分钟可通过睫状肌麻痹剂的加入来调节最小瞳孔直径，未引发不规则散光、瞳孔放大(即虹膜的放射肌扩张)或作用持续时间的大量损失。
本发明进一步提供了一种提高患有屈光不正(视力异常)的主体的视力的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物。
本发明进一步提供了一种提高患有屈光不正的主体的视力的方法，包括向有需要的主体施用药学有效量的本发明的组合物，其中所述屈光不正选自由近视、远视、规则散光、不规则散光和高度规则散光组成的组中。
本发明进一步涉及消除由角膜不规则性、混浊或高度规则散光引起的包括与中心1.5mm光学区相邻或其外周的区域的光学像差，从而通过在遭受不规则散光或高度更规则散光的那些主体中滤除异常光学引起视敏度和视力质量提高，所述不规则散光或高度更规则散光例如发生在例如圆锥形角膜、光性屈光性角膜切削术引起的角膜混浊、弥漫性板层角膜炎(“DLK”)(准分子激光角膜原位磨镶术后DLK)、其他医源性角膜引起的不规则性例如白内障手术、青光眼滤过泡、植入性青光眼阀、去除或不去除的角膜镶嵌物、扩张后角膜手术(准分子激光角膜原位磨镶术)以及继发感染的状况中。
本发明进一步用于提高敏度，相对于现有的未矫正的屈光不正。基于该提高的敏度，现在需要具有降低的舒适感的环面隐形眼镜用于散光和可在每次眨眼期间移动的光学的病人在许多情况下可以仅需要非环面的软隐形眼镜或不需要隐形眼镜。进一步地，需要透气性隐形眼镜的那些人可以不再需要隐形眼镜或仅需要更舒适的软隐形眼镜。有高度散光的病人现在可以不需要矫正或需要降低的散光矫正。有低度至中度近视的病人可以需要更少的矫正或不再需要矫正。有低度至中度远视眼(远视)的病人可以不需要矫正或需要降低的矫正。
本发明提供了一种提高眼睛视力的方法和眼科组合物。在一个优选实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的方法和眼科组合物。在更优选的实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定的眼科组合物。在另一更优选的实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定和小剂量睫状肌麻痹剂的眼科组合物。在最优选的实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定、小剂量睫状肌麻痹剂以及使醋克立定有效和/或增强醋克立定的非活性成分的组合的眼科组合物。
附图说明
图1是有或没有托吡卡胺以及有或没有载体的匹鲁卡品和醋克立定对45岁以上病人的近视力和远视力的效果的图示。
具体实施方式
本发明提供了治疗远视眼、不规则散光和/或屈光不正的组合物和方法，包括向有需要的病人施用药学组合物，所述药学组合物包括优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体、相比M3优选激活M1的毒蕈碱激动剂，最优选醋克立定或其衍生物。惊奇地且出乎意料地发现发现醋克立定提供了增强的远视逆转，同时白天或晚上(观看包括一个或多个直接的或反射的光源时)使用本发明的组合物的副作用可忽略不计。
本发明的组合物和方法通过提高远视病人的焦深来治疗远视眼，通过将在黑暗中或昏暗光线中减小瞳孔扩大的眼科组合物施用到眼睛，在没有调节的情况下产生特定程度和持续时间的瞳孔缩小，提供了美容增白和/或诱导发红预防。本发明的组合物和方法同样不会引起显著的瞳孔反弹、快速耐受、睫状肌痉挛、诱导近视或远视力降低。另外，本发明的组合物和方法允许在视敏度和双眼(两只眼睛)的深度知觉治疗方面的进一步改善。本发明的眼科组合物令人惊奇地在前虹膜平面产生了约1.5至约2.4mm的瞳孔以及在角膜表面产生了约2.0mm的瞳孔，伴随着在调节性色调(accommodative tone)方面可忽略的增加以及发红的减少或消除，发红原本是使用缩瞳剂的特点。该具有大大减弱或不存在的调节性色调的瞳孔缩小优于和Flexivue角膜镶嵌物的针孔效应。瞳孔缩小是优秀的，因为实际瞳孔的收缩没有导致伴随的严重的夜间视力干扰，所述夜间视力干扰是由镶嵌物产生的前角膜针孔的光散射边界造成的。进一步的瞳孔缩小提供了更大的视野和更多聚焦光的传送。醋克立定的使用对纵向睫状肌具有最小作用，从而与一般毒蕈碱激动剂例如匹鲁卡品和卡巴可相比降低了视网膜脱离的风险。进一步包含睫状肌麻痹剂导致了仅0.04mm的眼前房变浅。尤其为本发明而被增强的醋克立定还具有较大的量级、持续时间和最小瞳孔直径的控制。本发明的组合物实现了这些优点，同时对调节具有可忽略的的作用，从而避免了通常在病人中看到的作为对匹鲁卡品和/或卡巴可诱导的瞳孔缩小的响应的距离模糊。在优选实施方式中，采用睫状肌麻痹剂可降低或完全消除对调节的任何影响。醋克立定能够通过本发明中描述的瞳孔缩小产生增加的焦深，不需要选择性α-2肾上腺素受体激动剂(“α-2激动剂”)。特别地，使用本发明的组合物发生增强的瞳孔缩小，从而使得有可能使用低浓度的α-2激动剂以减少眼睛发红。进一步地，由于醋克立定的明显且令人惊奇地选择性的性质，施用至眼睛几乎专一地影响瞳孔缩小而非睫状肌收缩。因此，醋克立定的施用导致瞳孔缩小而没有眼调节和伴随距离模糊。然而，醋克立定可造成一些发红和眶上部神经痛，并且没有本发明制剂增强，可产生小于最佳瞳孔缩小或在极高浓度浓度下大于所需的最大瞳孔缩小，在昏暗或无光条件下视力额外变暗。
使用非离子型表面活性剂和粘度增强剂的优选实施方式，本发明的一些实施方式通过为多数病人提供约1.50–2.20mm的一致的效果范围提高了发现的优选的瞳孔缩小的程度。使用其他促渗透剂，尤其是以及增加药物保留时间的各种粘性添加剂，例如黄原胶、瓜尔豆胶、藻朊酸盐及其他本领域技术人员公知的原位凝胶，可以实现相似的益处。由于优选实施方式的流变性质，本发明进一步避免了当大量的醋克立定水平到达鼻粘膜时会发生的鼻噻。
醋克立定和低浓度的选择性α-2肾上腺素受体激动剂(α-2激动剂或α-2肾上腺素激动剂)的组合允许期望的缩瞳作用，伴有减弱的发红或没有发红，所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂例如fadolmidine、溴莫尼定或胍法辛。使用低浓度的选择性α-2激动剂导致充血的大幅减少，大大降低了在约0.06％w/v或更高的浓度中发现的反弹充血的风险。另外，使用低浓度的选择性α-2激动剂没有不利地改变由醋克立定造成的瞳孔收缩。相反，溴莫尼定0.20％w/v的使用，当为了夜间视力的瞳孔调节而局部施用时，由于在四周的使用时间内在几乎100％的治疗主体中α-2受体上调，导致瞳孔调节的快速耐受。
意外地，睫状肌麻痹剂的加入通过进一步减小滴注时的睫状肌痉挛的程度，导致眶上神经痛或有关的不适的减少，没有损害缩瞳响应。该缩瞳响应的损害的缺乏是想不到的惊奇的发现，因为特定的睫状肌麻痹剂，例如托吡卡胺，在低至0.01％w/v的浓度下具有已知的瞳孔扩大作用(Grünberger J.et al.,The pupillary response test as amethod to differentiate various types of dementia,Neuropsychiatr,2009,23(1),pg 57)。更特别地，睫状肌麻痹剂造成瞳孔散大(即虹膜的放射肌的扩张)。进一步地，睫状肌麻痹剂加入到缩瞳剂中出乎意料地增加了瞳孔保持所需的大小范围的时间，没有变得过于受限。在30–60分钟的最大的缩瞳效应可以以反比关系于睫状肌麻痹剂浓度来滴定测定。本发明中发现的托吡卡胺的浓度明显地造成睫状肌比虹膜辐射肌更放松。事实上，发现虹膜瞳孔散大受到向包含本发明中使用的醋克立定的浓度的组合物中加入托吡卡胺的抑制，反而伴随着在缩瞳作用持续期间更一致的缩瞳水平。此外，相当令人惊奇地，出乎预料地，并且有益地，在整个药物诱导的缩瞳中，托吡卡胺的加入可减小最大量瞳孔缩小的程度而不引发瞳孔放大因而产生更恒定和理想的瞳孔大小。该更一致的瞳孔大小允许有利的近视力和远视力，没有不利的模糊或因在最大瞳孔缩小下看到的大大减小的瞳孔大小(例如1.25mm)的衍射限制导致的分辨率损失。
通用缩瞳剂，例如匹鲁卡品、卡巴可和二乙氧膦酰硫胆碱二酯酶(phospholinediesterase)，能够引起瞳孔缩小，这导致远视病人的近视力提高。然而，出现与这些通用缩瞳剂相关的远视力的从最大缩瞳效应的逆反的下降和使用醋克立定不会看到的眼调节。睫状肌麻痹剂与醋克立定的共同给药意外地导致了远视力的该下降的衰减。
本发明的眼科组合物的优选实施方式的舒适性、安全性和有效性归因于以下组分的存在：非离子型表面活性剂，例如环糊精阿尔法、贝塔或伽马链，优选2-羟丙基贝塔-环糊精(“HPβCD”)，和或β-环糊精的磺丁基醚衍生物()，聚乙二醇40硬脂酸酯或泊洛沙姆407；粘度增强剂，例如羧甲基纤维素(“CMC”)；张力调节剂，例如氯化钠；防腐剂，例如苯扎氯铵，以及pH为约5.0至约8.0。进一步地，提高粘度剂和电解质的浓度可导致发红减少。具体地，将CMC从0.50％提高至0.75％w/v(优选0.80％w/v)以及氯化钠从0.25％提高至至0.50％w/v导致发红减少。
定义
如在此所使用的，术语“组合物”意在包括包含特定含量的特定成分的产品，以及直接或间接来自于特定含量的特定成分的组合的任何产品。
如在此所使用的，与含量、重量等相关的被定义为“约”每个具体值的所有数值为加或减10％。例如，短语“约5％w/v”被理解为“4.5％至5.5％w/v”。因此，所要求的值的10％内的量包括在权利要求的范围内。
如在此所使用的“％w/v”指总组合物的重量百分数。
如在此所使用的术语“主体”泛指但不限于人或其他动物。
术语毒蕈硷受体激动剂(“毒蕈碱激动剂”)包括激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体(“毒蕈硷受体”)的激动剂。毒蕈硷受体分为五种亚型，命名为M1-M5。本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5受体优先激活M1和M3受体的那些毒蕈碱激动剂(“M1/M3激动剂”)。M1/M3激动剂包括但不限于醋克立定、呫诺美林、他沙利定、沙可美林、西维美林、阿伐美林、槟榔碱、米拉美林、SDZ-210-086、YM-796、RS-86、CDD-0102A(5-[3-乙基-1,2,4-恶二唑-5-基]-1,4,5,6-四氢嘧啶盐酸盐)、N-芳基尿素-取代的3-吗啉槟榔碱、VUO255-035(N-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰胺)、苄基喹诺酮羧酸(BQCA)、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、氯代吡嗪(包括但不限于L-687、306、L-689-660、77-LH-28-1、LY593039)以及具有一个或多个碳取代的、尤其是包括酯、硫或包括取代的氮和或氧的5或6碳环结构的任何奎宁(quiniclidine)环，或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。优选的M1/M3激动剂是醋克立定。在优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括相比M2、M4和M5优先激活M1和M3；甚至相比M3更优选激活M1的那些毒蕈碱激动剂。在一个更优选的实施方式中，本发明的毒蕈碱激动剂包括只激活M1的毒蕈碱激动剂。
术语“醋克立定”包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括但不限于，作为外消旋混合物、醋克立定(+)对映异构体、醋克立定(-)对映异构体的醋克立定，醋克立定类似物，包括但不限于高度M1选择性的1,2,5噻二唑取代的类似物，类似Ward.J.S.et al.,1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1muscarinic agonists,J MedChem,1998,Jan.29,41(3),379-392公开的那些，以及醋克立定前药，包括但不限于氨基甲酸酯。
术语“选择性α-2肾上腺素受体激动剂”或“α-2激动剂”包括对α-2肾上腺素受体的亲和力超过对α-1肾上腺素受体的亲和力的900倍或更大，或对α-2a或α-2b肾上腺素受体的亲和力超过对α-1肾上腺素受体的亲和力的300倍或更大的所有α-2肾上腺素受体激动剂。该术语还包括选择性α-2肾上腺素受体激动剂的药学上可接受的盐、酯、前药以及其他衍生物。
术语“低浓度”或“低剂量”指约0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，约0.001％至约0.035％w/v；甚至更优选地，约0.01％至约0.035％w/v；甚至更优选地，约0.03％至约0.035％w/v的浓度。
术语“溴莫尼定”包括，不限于，溴莫尼定盐和其他衍生物，具体包括，但不限于，溴莫尼定酒石酸盐、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉D-酒石酸盐和
术语“治疗”(动)和“治疗”(名)指该术语应用的疾病、失调或病况，或此类疾病、失调或病况的一个或多个症状的回转、缓解、抑制或发展减慢。
术语“药学上可接受的”形容不是在生物学上或其他方面上不合需要的材料(即不产生不可接受的水平的不期望的生物效应或有害方式的相互作用)。
如在此所使用的，术语“药学有效量”指足以产生期望的生物效应(例如有益的结果，包括(非限制于)预防、降低、改善或消除疾病或失调的征兆或症状)的量。因此，药学组合物或方法的每种活性组分的总量足以显示有意义的主体益处。因此，"药学有效量"将取决于其被施用的背景。药学有效量可以以一个或多个预防或治疗的施用方式施用。
术语“前药”指包括但不限于本发明的化合物的单体和二聚体的化合物，其具有可分裂的基团，并且在生理学条件下变成在体内有药学活性的化合物。
如在此使用的，“盐”指保持母体化合物的生物有效性和性质并且在施用的剂量下不是生物学或在其他方面有害的那些盐。本发明的化合物的盐可由无机或有机酸或碱制备。
本发明的化合物可以以源自无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐的形式使用。短语"药学上可接受的盐"意思是在健全的医学判断范围内适用于与人类或更低级动物的组织接触，没有异常毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1等中详细描述了药学上可接受的盐。
所述盐可在本发明的化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者单独通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、占替诺烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、p-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可用诸如低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴及其他的试剂将碱性的含氮基团季铵化。由此获得水或油可溶的或可分散的产品。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的示例包括诸如盐酸、氢溴酸、透明质酸、苹果酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如草酸、苹果酸、马来酸、甲基磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可在本发明的化合物的最后分离和纯化期间通过使含羧酸的部分与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或铵或有机的伯、仲或叔胺反应原位制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。对于碱加成盐的形成有用的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。
此处所使用的术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基基团或其他合适的取代基。
本发明的组合物
在一个实施方式中，本发明提供了一种包括醋克立定的眼科组合物。在优选的实施方式中，醋克立定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选约0.50％至约1.90％w/v，还更优选约1.25％至约1.85％w/v，最优选约1.35％至约1.65％w/v。由于醋克立定是不对称性的叔胺，所以+和–光学异构体均存在(在一些研究中(+)更有效，而在其他研究中认为(-)可能更有效)。对于上述浓度，偏振测定证实对于这些浓度(+)和(–)异构体恰好等比。改变该比值可因此使该浓度范围成比例变化。
本发明进一步提供了一种眼科组合物，其包括毒蕈碱激动剂，优选对于组合物来说超出其临界胶束浓度的非离子型表面活性剂，和粘度增强剂；或者可替代地，原位胶凝剂。在优选实施方式中，局部施用的组合物的低切(1/s)初始粘度高于20cps，优选50cps，更优选高于70cps。
适合本发明的非离子型表面活性剂包括环糊精、聚乙二醇烷基、泊洛沙姆或其组合，并且此外还可包括与其他非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯的组合。优选的实施方式包括聚乙二醇40硬脂酸酯以及任选地，泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、有丁酸化盐或没有丁酸化盐的离子带电的(例如阴离子的)贝塔-环糊精()、2-羟丙基贝塔环糊精(“HPβCD”)、阿尔法环糊精、伽玛环糊精、聚乙二醇35蓖麻油以及聚乙二醇40氢化蓖麻油或其组合。进一步地，与眼科用途相容的其他非离子型表面活性剂的代替物提供相似的制剂好处，其可包括但不限于一种或多种非离子表面活性剂例如泊洛沙姆、泊洛沙姆103、泊洛沙姆123和泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆338、任何泊洛沙姆类似物或衍生物、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、任何聚山梨醇酯类似物或衍生物、环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、任意甲基化β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、γ-环糊精磺丁基醚或葡萄糖基-β-环糊精、任意环糊精类似物或衍生物、聚乙二醇、聚氧丙烯甘油醚、聚山梨醇酯类似物或衍生物、聚乙二醇氢化蓖麻油60、聚乙二醇(200)、聚氧丙烯甘油醚(70)、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚乙二醇氢化蓖麻油60、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、壬苯醇醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、丙二醇单辛酸酯(capryols)、丙二醇单月桂酸甘油酯、PEG、35(Brij是Uniqema Americas有限责任公司的注册商标)、月桂酸甘油酯、月桂基葡萄糖苷、癸基葡萄糖苷或鲸蜡醇；或两性离子表面活性剂例如棕榈酰肉碱、椰油酰胺DEA、椰油酰胺DEA衍生物椰油酰胺丙基甜菜碱、或三甲基甜菜碱、N-2(2-乙酰胺基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、N-2-乙酰胺基亚氨基二乙酸(ADA)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、2-[双-(2-羟乙基)-氨基]-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(双-Tris)、3-环己基氨基-1-丙烷磺酸(CAPS)、2-环己基氨基-1-乙烷磺酸(CHES)、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟丙烷磺酸(DIPSO)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸(EPPS)、N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸(MES)、4-(N-吗啉代)-丁烷磺酸(MOBS)、2-(N-吗啉代)-丙烷磺酸(MOPS)、3-吗啉代-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)、1,4-哌嗪-双-(乙烷磺酸)(PIPES)、哌嗪-N,N′-双(2-羟丙烷磺酸)(POPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基丙烷磺酸(TAPS)、N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基丙烷磺酸(TAPSO)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸(TES)、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(Tris)、泰洛沙泊和20-80。在一些实施方式中，阴离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠和或十二烷基硫酸酯钠(sodium ester lauryl sulfate)的添加是优选的。
可以取代一个或多个非离子型表面活性剂或除了一个或多个非离子型表面活性剂之外额外添加的眼科原位凝胶，包括但不限于明胶、各种分子量的卡波姆胶(包括卡波姆胶934P和974P)、黄原胶、海藻酸(藻朊酸盐)、瓜尔豆胶、槐树豆胶、壳聚糖、果胶和本领域公知的其他胶凝剂。
在优选实施方式中，非离子型表面活性剂是聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约1至约15％w/v，更优选为约5.5％w/v。
在这样优选的实施方式中，发现聚乙二醇40硬脂酸酯增强了发红减少的效果，优先超过水溶液和其他非离子型表面活性剂例如泊洛沙姆407，尤其是在α-2激动剂存在的条件下。
适合本发明的粘度增强剂包括，但不限于，羧甲基纤维素(“CMC”)、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素2906、羧基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟乙基纤维素、透明质酸、右旋糖苷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶凝糖、角叉菜胶、海藻酸、羧基乙烯基聚合物或其组合。在一个优选实施方式中，粘度增强剂在眨眼之间具有10厘泊(“cps”)至100cps之间，在眨眼期间有30cps或更小，优选20cps或更小，更优选15cps或更小的平衡粘度。在一个优选实施方式中，粘度增强剂是0.62％至1.25％w/v CMC，更优选0.75％至0.87％w/v CMC(1％＝2500厘泊)，最优选0.80％w/v CMC(1％水溶液＝2500厘泊)。
不希望禁锢于特定的理论，看起来非离子型表面活性剂和粘度增强剂的组合导致纳米直径颗粒，例如球状体、其他几何形状的棒或椭球，其积聚在例如双分子层中。这些颗粒处于低表面张力，可以为相对高的粘度，这二者允许延长的停留时间，眼泪以最小流动离开泪点，从而允许更好的眼泪粘膜层和角膜的渗透和减少的鼻粘膜渗透和局部作用以及减少的全身吸收。一旦局部施用，远超过20cps的初始粘度避免了醋克立定导致的鼻泪排泄和鼻噻，醋克立定是一种直接血管舒张胆碱能药物，在其他方面可造成一定程度的鼻噻。在没有从鼻泪管入口进入循环的全身副作用的情况下实现了该舒适性，抑制了对鼻粘膜的直接作用，该对鼻粘膜的直接作用导致作为醋克立定水性组合物结果的鼻噻。
所述的选择性α-2激动剂可包括在本发明的组合物中或如果敏感主体需要减轻鼻噻或发红的额外手段，优选数分钟之前或较不优选数分钟之后局部施用。适合本发明的选择性的α-2激动剂在低浓度下具有最低程度的α-1激动剂活性。例如，对于溴莫尼定或fadolmidine，1％至2％w/v被认为极其高，对于本发明的目的来说0.5％至1.0％w/v仍旧是α-1受体高度诱导性和有毒的。进一步地，0.10％至0.5％w/v仍然过高，甚至0.070％至0.10％w/v与比反弹充血的优选发生率高的发生率相关(然而，对于右旋美托咪啶，其较强的亲油性和眼内渗透性降低了在该范围内的反弹风险)。只有0.065％w/v或以下是潜在的可接受的，其中对于大部分α-2激动剂，根据选择性的程度，0.050％w/v或甚至更优选0.035％w/v或更小是期望的。另一方面，在一个或多个数量级的进一步降低的浓度下可发生一定程度的有用的活性。本发明的优选实施方式，溴莫尼定、fadolmidine和胍法辛，优先刺激α-2肾上腺素受体，甚至更优选刺激α-2b肾上腺素受体，这样α-1肾上腺素受体不被充分地刺激至引起过度的大血管动脉收缩和血管收缩局部缺血。另外，已发现为其他方面会直接引起发红的药物，例如乙酰基胆碱激动剂、醋克立定，预防或减轻发红提高了甚至采用不包括α-2激动剂的本发明的制剂也具有诱导发红或鼻噻的敏感主体的依从性。但是，由于α-2激动剂被转向它们的离子平衡，酸性的pH被此类激动剂在中性或碱性pH条件下发挥更大影响的事实有所抵消。因此，当加入到含有醋克立定的本发明的组合物中时，每种α-2激动剂具有优选的pH范围，取决于其亲油性和pKa值。对于本发明，虽然可以忍受5.0至8.0的pH范围，但是优选实施方式是pH 5.5至7.5，更优选6.5至7.0。进一步地，已经发现，当α-2激动剂包括在组合物中，而不是泊洛沙姆407包括在组合物中时，环糊精和/或聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子型表面活性剂组分或作为唯一的非离子型表面活性剂导致较强的增白效果。α-2激动剂可任选地单独施用或在优选实施方式中，与不包括α-2激动剂的本发明的制剂，例如用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v作为非离子型表面活性剂的那些制剂一起施用，尽管除了偶尔的敏感主体以外，α-2激动剂不是必需的。对于本发明，fadolmidine代表具有最高亲水性的α-2激动剂以及因此高的表面固定。胍法辛也是高度选择性和亲水性的。溴莫尼定是高选择性的，同时具有中度亲油性。最后，右旋美托咪啶具有高选择性和高亲油性，其可用于本发明的目的，具有低的减轻发红的功效(虽然在一些病人中引发作为副作用的疲劳)。在一个优选实施方式中，使用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；CMC 0.80％w/v；NaCl 0.037％w/v；EDTA 0.015％w/v、硼酸盐缓冲剂5mM和BAK 0.007％w/v，导致约4个中的1.0至1.5个发红，短暂持续约十分钟，30分钟恢复至约基准。
在一个实施方式中，所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂是具有约900倍或更大，还更优选约1000被或更大，最优选约1500倍或更大亲和力的化合物。
所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂可以以约0.0001％至约0.065％w/v；更优选地，约0.001％至约0.035％w/v；还更优选地，约0.01％至约0.035％w/v；还更优选地，约0.020％至约0.035％w/v的浓度存在。
在一个实施方式中，所述选择性α-2肾上腺素受体选自于由溴莫尼定、胍法辛、fadolmidine、右旋美托咪啶、(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-[(咪唑啉-2-基)亚氨]吲唑及这些化合物的混合物组成的组中。以高选择性的α-2激动剂起作用的这些化合物的类似物也可用在本发明的组合物和方法中。
在一个更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂选自于由fadolmidine、胍法辛和溴莫尼定组成的组中。在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是盐形式的溴莫尼定，其浓度为0.025％至0.065％w/v。更优选0.03％至0.035％w/v。在优选的实施方式中，所述盐是酒石酸盐。
在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是盐酸(“HCl”)盐形式的fadolmidine，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.02％至约0.035％w/v。
在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是HCl盐形式的胍法辛，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.02％至约0.035％w/v。
在另一更优选的实施方式中，所述选择性α-2激动剂是HCl盐形式的右旋美托咪啶，浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选0.04％至约0.05％w/v。
在另外优选的实施方式中，发现低于生理pH的pH增强溴莫尼定的增白作用，优选pH 4.5至6.5，更优选pH 5.5至6.0。然而，发红减少在所有的pH下均能实现，醋克立定吸收的增强只发生在碱性pH条件下，所以更好的作用发生于给定浓度下，因此尽管在4.5至8.0的pH范围有效，但是6.5至7.5的pH范围对本发明是优选的，7.0至7.5最优选。
本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括睫状肌麻痹剂。本发明令人惊奇的并且完全出乎意料的发现是，某些睫状肌麻痹剂可与缩瞳剂组合，对于本发明来说特别是醋克立定，没有减小缩瞳起始、强度或持续时间；并进一步钝化在缩瞳效果中通常伴随的钉状物(spike)，其与在水性制剂中峰吸收的时间一致，以在起始后15至30分钟到6至10小时后提供恒定的瞳孔缩小对时间，取决于所需制剂。加入睫状肌麻痹剂还减少了可能会在滴注后迅速发生的任何与残余物相关的不舒适感，其很有可能是睫状肌痉挛或过度的瞳孔缩小造成的。
适用于本发明的睫状肌麻痹剂包括，但不限于，阿托品、东莨菪碱、哌仑西平、托吡卡胺、阿托品、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明、tripitramine(曲匹曲明)、达非那新、索利那新(卫喜康(Vesicare)、托特罗定、奥昔布宁、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Spriva)和奥腾折帕(a.k.a.AF-DX 116或11-{[2-(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基}乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3b][1,4]苯二氮-6-酮)。在一个优选实施方式中，睫状肌麻痹剂为托吡卡胺，浓度为约0.01％至约0.10％w/v，更优选约0.025％至约0.080％w/v，还更优选约0.04％至约0.06％w/v。在另外优选的实施方式中，睫状肌麻痹剂是托吡卡胺(浓度为约0.04％至约0.07％w/v)，或哌仑西平或奥腾折帕(浓度为约0.002％至约0.05％w/v)的混合物。
在优选的实施方式中，发现托吡卡胺0.01％w/v轻微减轻眶上神经痛，0.030％w/v进一步减轻眶上神经痛，0.04％至约0.07％w/v完全消除眶上神经痛，同时在整个作用期间没有减小平均瞳孔缩小直径。在优选实施方式中，托吡卡胺显示了完全出乎预料的作用敏感性，其中在约0.04％w/v，出乎预料且非常有效地减轻或消除了眶上神经痛和睫状肌痉挛疼痛，在0.042％w/v变得非常明显地进一步降低了，在一个优选实施方式中在0.044％w/v下不存在了，同时没有睫状肌麻痹(出人意料，由于其作为瞳孔扩张剂的常规用途)。然而，托吡卡胺没有减小瞳孔缩小的平均程度、瞳孔缩小的起效时间或后续的视觉好处。相反，托吡卡胺钝化了在水性制剂中看到的最大瞳孔缩小，以经过一段时间产生平稳一致的缩瞳效果。其允许最大瞳孔缩小的调节，以经过一段时间实现更均匀的效果，没有如其在现有技术的使用中所发现的扩大。特别地，在一些实施方式中，托吡卡胺对预防在醋克立定之后的30至60分钟低于1.50mm的瞬时收缩和减少短暂的过量的且不期望的视力变暗是有用的，所述视力变暗在其他情况下会发生在约30分钟的起效高峰时。作为一个实施例，一种包括1.53％w/v醋克立定、5％w/v HPβCD、0.75％w/v CMC、0.25％w/v NaCl、0.01％w/v BAK和磷酸盐缓冲剂pH 7.0；或1.45％w/v醋克立定；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/vCMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/v EDTA；0.007％w/v BAK和5mM磷酸盐缓冲剂pH 7.0的眼科组合物从0.040％w/v托吡卡胺(其中观察到中度变暗)变化至0.044％w/v托吡卡胺(其中变暗变得几乎无法察觉到，除了在极度昏暗的光条件下)。该采用睫状肌麻痹剂的附加的瞳孔大小调节允许足以延长效果的醋克立定浓度，同时钝化不合需要的伴随的最大过量收缩以及任何不舒服的眶上神经痛。令人惊奇地，由于它的短效性质，托吡卡胺实现了该削弱效应，没有引起瞳孔散大。进一步地，在优选的实施方式中，发现托吡卡胺0.014％w/v减小眶上神经痛，0.021％w/v进一步减小眶上神经痛，0.028％至0.060％w/v以及在一些实施方式中高达0.09％w/v彻底消除了眶上神经痛，没有睫状肌麻痹(即眼睛的睫状肌的麻痹)。
已经发现，对于(+)和(-)醋克立定光学异构体的外消旋50：50混合物(在一些研究中，(+)更强效，在另外一些研究中认为(-)可能更强效)，托吡卡胺效果可根据醋克立定与托吡卡胺的比值变化。例如，在包括1.55％w/v醋克立定、5.5％w/v HPβCD或在一个优选实施方式中为聚乙二醇40硬脂酸酯、0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)、0.25％w/v NaCl和0.01％w/v BAK、pH 7.5的本发明的眼科组合物中，0.042％w/v托吡卡胺可不同于甚至0.035％w/v，前者显示了正常的室内夜间视力，后者显示轻微变暗，该轻微变暗在更低的浓度下变得更显著。在较高的浓度下，例如从约0.075％至约0.090％w/v托吡卡胺，最佳范围瞳孔收缩1.50mm至1.80mm范围的损失开始，在较高浓度下明显的瞳孔放大开始发生。由于异构体比可改变有效浓度，所以其必须被考虑到使用醋克立定的预计的临床有效性中；对于本发明的优选实施方式，使用偏光计测定精确的50：50异构体比(个人通讯多伦多研究化学品(Toronto Research Chemicals)来使用。
图1显示了有或没有睫状肌麻痹剂以及有或没有载体的缩瞳剂的效果。主体是45岁以上的正视者，基线近视力为20.100，基线远视力为20.20。向眼睛局部施用1％w/v匹鲁卡品的生理盐水溶液导致近视力提高至20.40(8a)，然而这样的提高是以远视力降低至20.100(8b)为代价的。加入0.015％w/v托吡卡胺导致近视力提高至20.25(9a)，远视力的降低减小至20.55(9b)，虽然在一些情况下，伴随一些诱发的不规则散光(在视力的阅读区中轻微地起斑点的区域)。局部施用1.55％w/v醋克立定的生理盐水溶液导致在6小时的延长的时间周期中(10a)近视力提高至20.40，没有对基线远视力产生任何影响(10b)。10c和10d显示了施用在由5.5％w/v 2-羟丙基β环糊精、0.75％w/v CMC(1％＝2500厘泊)、0.25％w/vNaCl和0.01％w/v BAK组成的载体中的醋克立定的效果。如在10c中看到的，载体提高了醋克立定的有益效果，导致好于20.20的近视力。如在10d中看到的，在远视力方面发生了相似的提高。10e和10f显示了向载体中的醋克立定中添加0.042％w/v托吡卡胺的效果。如在10e中看到的，近视力提高至20.15，同时最大视敏度较快起效。如在10f中看到的，在远视力方面发生了相似的提高。综上，图1显示了醋克立定能够暂时矫正远视眼的主体的近视力，没有影响基线远视力。用不同的缩瞳剂，匹鲁卡品，加上睫状肌麻痹剂例如托吡卡胺可以达到相似的结果。适当的药物载体也能够具有有益的效果。
本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括张力调节剂和防腐剂。
张力调节剂可以是(不限于)盐例如氯化钠(“NaCl”)、氯化钾、甘露醇或甘油，或其他药学上的或眼科上可接受的张力调节剂。在一些实施方式中，所述张力调节剂是0.037％w/v NaCl。
可与本发明一起使用的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵(“BAK”)、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苄醇。在一个优选实施方式中，防腐剂是BAK，其浓度为约0.001％至约1.0％w/v，更优选约0.007％w/v的浓度。在另外优选的实施方式中，防腐剂是过硼酸盐，其浓度为0.01％至约1.0％w/v,更优选约0.02％w/v的浓度。
可使用各种缓冲剂和调节pH的方法来制备本发明的眼科组合物。这样的缓冲剂包括，但不限于，醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。容易理解，根据需要可以使用酸或碱调节需要的组合物的pH，优选1至10mM浓度，更优选约5mM。在一个优选实施方式中，pH为约4.0至约8.0，在一个更优选的实施方式中，pH为从约5.0至约7.0。
本发明进一步提供了一种眼科组合物，其进一步包括抗氧化剂。可随本发明使用的抗氧化剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠，浓度为约0.005％至约0.50％w/v,柠檬酸盐，浓度为约0.01％至约0.3％w/w，二亚乙基三胺五乙酸二钙(“Ca2DTPA”)，浓度为约0.001％至约0.2％w/v，优选约0.01％w/v Ca2DTPA，其通过将0.0084％w/v Ca(OH)2和0.0032％w/v三胺五乙酸添加至所述制剂中并缓慢混合来配制。可使用抗氧化剂的其他组合。可随本发明使用的其他抗氧化剂本发明包括本领域技术人员公知的那些，例如乙二胺四乙酸，浓度为约0.0001％至约0.015％w/v。
惊奇地并且出乎意料地发现，本发明的局部制剂，特别是包括醋克立定1.35％至1.55％w/v；5.5％w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80％w/v CMC；0.037％w/v NaCl；0.015％w/vEDTA；0.007％w/v BAK；和5mM磷酸盐缓冲剂pH 7.0的优选实施方式之一，导致在每天单剂量滴注后相当长时间的隐形眼镜佩戴(contact lens wear)和舒适性。优选实施方式的单一日常应用允许有干眼病的主体戴隐形眼镜睡觉一周时间，而以前甚至一晚上视力都会模糊，并且涂有薄膜的隐形眼镜需要去除和清洁或更换(参见实施例7)。
提供以下代表性实施方式仅仅是为了说明目的，不对本发明不构成任何限制。
代表性实施方式
在某些实施方式中，本发明提供了治疗远视眼的组合物和方法，包括式I：
或
式II：
的毒蕈碱激动剂，
其中：
R1是H、O、CH3、烷基、乙酰基、酰基、氮杂环丙烷、腈、亚胺、硝基-亚胺甲基取代基、含有附加的酯的硝基-亚胺甲基取代基、芳香环、取代的芳香环、叠氮、乙酰胺、吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、取代的吡咯烷、咪唑、取代的咪唑、一个或多个碳原子被O或S置换的咪唑、一个或多个碳原子被O或S置换的取代咪唑、苯并咪唑、取代的苯并咪唑、一个或多个碳原子被O或S取代的苯并咪唑，或一个或多个碳原子被O或S置换的取代苯并咪唑；
R2是H、O、CH3、烷基、乙酰基、酰基、腈、亚胺、硝基-亚胺甲基取代基或酯–O-烷基；
R3是H、CH3；酰基、乙酰基或酯；和
R4是酰基、乙酰基、酯、CH3、烷基、芳香环、取代的芳香环、环己烷或取代的环己烷环，
其中R1和R2独立地取代奎宁环的-CH2-的H。
在某些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的组合物和方法，包括优先激活M1和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
在某些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的组合物和方法，包括只激活M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定和睫状肌麻痹剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括醋克立定、睫状肌麻痹剂和选择性α-2肾上腺素受体激动剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗远视眼的眼科组合物，包括通用缩瞳剂和睫状肌麻痹剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
粘度增强剂；以及
选自由阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂及其组合组成的组中的表面活性剂。
在一些其他实施方式中，粘度增强剂是羧甲基纤维素，阴离子型表面活性剂选自由伽玛环糊精、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸酯钠(sodium ester laurylsulfate)组成的组中，非离子型表面活性剂选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、20-80、聚乙二醇烷基、环糊精及其衍生物组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；以及
选自由聚乙二醇40硬脂酸酯和2-羟丙基贝塔环糊精组成的组中的表面活性剂。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
选自由聚乙二醇40硬脂酸酯和2-羟丙基β环糊精组成的组中的表面活性剂；以及
一种或多种额外的非离子型表面活性剂，其选自由泊洛沙姆188、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚山梨醇酯、20-80、泰洛沙泊及其组合组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；和
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂，
其中所述选择性α-2肾上腺素受体激动剂选自由溴莫尼定、右旋美托咪啶、fadolmidine和胍法辛组成的组中。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂，
其中所述睫状肌麻痹剂选自由哌仑西平、托吡卡胺、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)、呫诺美林、奥腾折帕及其组合组成的组中。
在优选实施方式中，本发明的组合物具有大于或等于约5.5的pH。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种本发明的眼科组合物，包括：
通用缩瞳剂、式I或II的化合物、毒蕈碱激动剂或醋克立定；
任选地，睫状肌麻痹剂；
任选地，选择性α-2肾上腺素受体激动剂；
原位凝胶，选自由浓度为约0.0001％至约0.4％w/v的藻朊酸盐、果胶、黄原胶和瓜尔豆胶组成的组中。
在优选的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，其浓度为约1.53％w/v；
托吡卡胺，其浓度为约0.044％w/v；
羧甲基纤维素，其浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，其浓度为约0.75％w/v；
苯扎氯铵，其浓度为约0.01％w/v；
和磷酸盐缓冲剂，其浓度为约5毫摩，
其中pH为约8.0。
在另外的优选实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，其浓度为约1.53％w/v；
托吡卡胺，其浓度为约0.044％w/v；
溴莫尼定，其浓度为约0.042％w/v；
羧甲基纤维素，其浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，其浓度为约0.75％w/v；
苯扎氯铵，其浓度为约0.01％w/v；
和磷酸盐缓冲剂，其浓度为约5毫摩,
其中pH为约8.0。
在最优选的实施方式中，眼科组合物包括；
醋克立定，其浓度为约1.45％w/v；
托吡卡胺，其浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约5.5％w/v；
羧甲基纤维素，其浓度为约0.8％w/v；
氯化钠，其浓度为约0.37％w/v；
乙二胺四乙酸二钠，其浓度为约0.015％w/v；
苯扎氯铵，其浓度为约0.007％w/v；以及
磷酸盐缓冲剂，其浓度为约5毫摩；
pH为约7.0；
其中可任选地添加溴莫尼定0.40％w/v，以用于注射后第一个约10-20分钟的瞬时发红的轻微减轻。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，其浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，其浓度为约0.044％w/v；
浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.90％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.50％w/v；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，其浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，其浓度为约0.044％w/v；
浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.90％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.50％w/v，优选约0.037％至约0.05％w/v；
任选地，苯扎氯铵，其浓度为约0.007％w/v或更大；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.90％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.50％w/v；
甘露醇，浓度为约4.0％w/v；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.90％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.50％w/v；
抗氧化剂，选自由浓度为约0.005％至约0.50％w/v的乙二胺四乙酸二钠、浓度为约0.01％至约0.3％w/v的柠檬酸盐、浓度为约0.001％至约0.2％w/v的Ca2DTPA及其组合组成的组中，优选浓度为约0.0001％至约0.015％w/v的乙二胺四乙酸；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.90％至约1.2％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.50％w/v；
α-2肾上腺素受体激动剂，浓度为约0.025％至约0.045％w/v，选自由溴莫尼定、fadolmidine和胍法辛组成的组中；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.05％w/v，优选约0.037％至约0.05％w/v；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约1％至10％，更优选为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％至0.90％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.90％，更优选为0.05％w/v；
任选地，椰油酰胺丙基甜菜碱，浓度为约0.1％w/v；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.05％w/v；
苯扎氯铵，浓度为约0.007％w/v；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，其浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.05％w/v，优选为约0.037％至约0.05％w/v；
抗氧化剂，选自浓度为约0.005％至约0.50％w/v的乙二胺四乙酸二钠、浓度为约0.01％至约0.3％w/w的柠檬酸盐、浓度为约0.001％至约0.2％w/v的Ca2DTPA及其组合，优选浓度为约0.0001％至约0.015％w/v的乙二胺四乙酸；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.35％至1.45％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.0％至约6.0％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％w/v；
氯化钠，浓度为约0.025％至约0.05％w/v，优选为约0.037％至约0.05％w/v；
α-2肾上腺素受体激动剂，浓度为约0.025％至约0.045％w/v，选自溴莫尼定、fadolmidine和胍法辛；以及
缓冲剂，浓度为约4.0毫摩至约5.0毫摩，选自磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.40-1.45％w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.85％w/v；
氯化钠，浓度为约0.75％w/v；
其中，所述组合物进一步包括：
硼酸盐缓冲剂，浓度为约10毫摩；
苯扎氯铵，浓度为约0.01％w/v,
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.5％w/v；
柠檬酸盐，浓度为约0.2％w/v；
其中所述组合物的pH为约7.0，和
其中w/v表示重量体积比。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约1.40w/v；
托吡卡胺，浓度为约0.044％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％至约0.85％w/v；
氯化钠，浓度为约0.05％w/v；
其中，所述组合物进一步包括：
硼酸盐缓冲剂，浓度为约10毫摩；
苯扎氯铵，浓度为约0.01％w/v,
聚乙二醇40硬脂酸酯，浓度为约5.5％w/v；
二亚乙基三胺五乙酸二钙(“Ca2DTPA”)，浓度为约0.01％w/v；
其中所述组合物的pH为约7.0，和
其中w/v表示重量体积比。
在另外的实施方式中，所述眼科组合物包括：
醋克立定，浓度为约0.5％w/v；和
泊洛沙姆188，约0.1％w/v；
泊洛沙姆407，约0.2％w/v；
聚乙二醇硬脂酸酯，约5％w/v；
聚乙二醇35蓖麻油，约0.25％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％至约0.85％w/v；
氯化钠，浓度为约0.25％w/v；
过硼酸盐，其浓度为约0.02％w/v；
柠檬酸盐缓冲剂，浓度为约15至约75mM；
任选地，胍法辛，浓度为约0.03％w/v；以及
其中所述组合物具有约5.0至约8.0的pH；优选为约5.9至约6.2的pH；和
其中w/v表示重量体积比。
以下提供的实施例仅仅是为了说明性目的，并不意图以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1-醋克立定对47至67岁的主体的视力的效果
表1显示在含醋克立定的组合物的眼科给药之前和之后远视主体近聚焦能力的效果。每种组合物包括所显示的浓度的醋克立定和5.5％w/v HPβCD、0.75％w/v CMC、0.25％w/v NaCl和0.01％w/v BAK。此外，向主体4和5施用的组合物包括0.125％w/v托吡卡胺。因为醋克立定是对映异构体，所以临床有效性随比例不同而变化。对于当前的研究，测量了将近精确的50：50比的立体异构体，如通过偏振测定所最好地测定的。
表1.醋克立定对远视病人的视力的作用
从表1看出，所有主体的左眼和右眼的视力(物体距离眼睛15英寸)比完美近视力(20.20)差，大部分主体施用组合物之前都不具有完美远视力。施用组合物后，所有主体都经历了持续7至12小时在其近视力方面的改善。出乎意料地，主体中的多数还在同一时间期间经历了其远视力的改善。仍然更惊奇地，近点的改善比通常对于舒适阅读必需的16”近得多，在一些情况中达到约8.5”，这更常在个体30或更少中见到。托吡卡胺、睫状肌麻痹剂的加入在视力矫正方面没有额外的或有害的影响。
实施例2
表2：醋克立定和托吡卡胺浓度的浓度影响
缩写：(C)表示矫正的视力，(m)表示分钟，(hr)表示小时，mm表示毫米，BD表示基线远视力；BN表示基线近视力，BP表示基线瞳孔大小，OD表示右眼；OS表示左眼，以及OU表示双眼。
所有的百分数均是w/v。“pt”体现了印刷材料的大小，4等于20/20视力，以及3等于20/15视力。
“时间”指作用的持续时间。
从表2可以看出，浓度为至少1.1％w/v的醋克立定滴注1小时后能够将瞳孔的大小降低至1.63mm，这导致矫正的近视力和远视力至少10小时。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(制剂#3)1小时后缩瞳效果降低至2.0-2.5mm，视力矫正仅持续6.5小时。0.03％w/v溴莫尼定的加入在滴注后的30分钟内将眼睛的发红(没有溴莫尼定则4个中有4个，未显示)减少至4个中有1.5个，其在视力被矫正的整个时间被保持。将非离子型表面活性剂换为HPβCD(制剂#2-6)进一步减少眼睛的发红。将醋克立定的浓度降低至0.75％w/v(制剂#3)进一步减少眼睛发红，但是如上所述，同样也降低了该制剂的视力矫正持续时间。
在制剂#1-3中，眶上神经痛和眼内刺痛是显著的，4个中有2个的疼痛水平，其也与轻微恶心、胃部不适和疲倦的感觉有关。出乎意料地，添加睫状肌麻痹剂、托吡卡胺，减轻了眶上神经痛和刺痛至分别4个中有0.5个和4个中有0个，60分钟后眶上神经痛消散(制剂#4)。进一步地，醋克立定的浓度提高至1.1％w/v恢复了在制剂#1-2中看到的较长的矫正视力的持续时间，没有增加眼睛发红。然而，在10小时结束的时候再次滴注制剂#4，发生了显著的眶上神经痛。在滴注制剂#4之后，滴注具有提高的托吡卡胺浓度的制剂#5(OD)和(OS)，减轻了再次滴注制剂#4造成的眶上神经痛。第3次滴注时，在制剂#5的有效期间的最后，再次滴注制剂#5导致明显的眶上神经痛。又一次，在制剂#6中，提高托吡卡胺的浓度能够克服眶上神经痛。额外地并且出乎预料地，托吡卡胺，尽管作为睫状肌麻痹剂，对瞳孔缩小或视力矫正没有效果。令人惊奇地，托吡卡胺的加入导致最佳的瞳孔大小收缩的持续时间延长。
为了测定溴莫尼定对瞳孔缩小的效果，施用制剂#7。制剂#7的施用仅仅导致瞳孔缩小轻微降低至1.70mm，与制剂#5具有同等的远距和近视力提高。记录2-3+结膜下注射。
所有的基准视力数据均是基于远视隐形眼镜矫正后的视力。滴注后1.5小时，主体记下突出地从8英寸至地平线的近视力。配有红外相机和叠加瞳孔校准度盘的Marco自动验光仪用于全部的瞳孔大小测量。图像一旦被选择，就保持在屏幕上允许精确校准。
实施例3
表3：醋克立定、溴莫尼定、胍法辛、fadolmidine、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响
*1％＝2500厘泊
所有的百分比都是w/v。为鼻噻，开始刺痛，刺痛，3分钟，开始发红，发红15分钟，变白，疼痛评分，总体是4个。
"pt"体现了印刷材料的大小，4等于20/20视力，以及3等于20/15视力。
基准视力是20.20双眼远距离；20.70裸眼右眼近距离；20.80左眼近距离(最好@16”)。
D/C表示由于无法忍受的刺痛而在冲洗眼睛后中断。
浓度为1.55％w/v的醋克立定在滴注后30分钟能够将瞳孔减小至约1.63mm，这导致矫正的近视和远视力至20.20或更好(持续)至少6小时，具有显著影响持续约7.5小时，如表3所看到的。将醋克立定的浓度降低至1.25％w/v(未显示)导致有益的近视力改善至约20.25–20.30，但是不如在更高剂量范围条件下有效，碱性pH导致更快的起效、更长的持续时间以及更大的效果。溴莫尼定的加入在滴注后15分钟内将眼睛发红(没有溴莫尼定的情况为4个中的4个，未显示)减少至基线，其在整个矫正视力的时间内保持。加入甘油0.10％w/v显著地减少了刺痛。然而，添加泊洛沙姆1880.05％w/v和聚乙二醇40硬脂酸酯0.05％w/v代替，进一步减少了初始刺痛，但是更粘稠。甘油0.1％w/v、泊洛沙姆1880.1％w/v在pH6.5的组合在起效、持续时间、舒适度和效果方面显著降低了。AB11T不包括甘油、泊洛沙姆188或聚乙二醇40硬脂酸酯，其导致大量的刺痛和伴随滴注后眼睛需要立即冲洗的实验中止。在AB12T中胍法辛0.037％w/v代替溴莫尼定导致最低程度的初始发红，延长的发红减少和某种程度的变白，看起来总体上提供了最好的美观度，虽然为了最佳效果需稍微较高的醋克立定浓度。
所有基准视力数据都是基于用远视隐形眼镜矫正的视力。在AB4T和AB6T30滴注30分钟后，由受试的主体记下从8-10英寸至地平线的近视力。
AB4T和AB6T被单眼地和双眼地重复。当双眼都被治疗时vs.单眼治疗时记下在深度知觉、对3pt的近点敏度(20.15)和近点距离(8”,20.20)方面的实质性改善。单眼治疗导致双眼打开时相对于只测试被治疗的眼睛时的视力变差。
实施例4
表4：醋克立定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响
从表4看出，制剂#8-9，溴莫尼定提高至0.42％w/v导致发红减少至0.5，同时0.75％w/vCMC导致稀薄的稠度。出乎意料地，在制剂#10-11中，将CMC从0.75％w/v增加到0.80％w/v至0.87％w/v的范围以及将NaCl从0.25％w/v增加到0.75％w/v导致了较厚的稠度，保留时间从7小时增加至10-12小时，流到鼻泪管内的药量降低。该药物传输到鼻道的降低导致较少的鼻噻。
在制剂#13-18中，醋克立定的量从1.61％降低至1.53％w/v导致1.8-2.0mm的瞳孔大小。作为瞳孔收缩的结果，随着醋克立定的量的减少，变暗从1.5直线下降至0.5。特别地，1.8至2.0mm的瞳孔比1.5至1.7mm的瞳孔产生的光多41％。出人意料地，1.8至2.0mm瞳孔的近深提高了1.75D。这仅仅是从用1.5-1.7mm范围看到的有利的2.00D损失0.25D。因此，1.80至2.0mm的范围产生多出41％的光，同时仍然允许60岁以下的个体中的近视力全效提高；然而，60岁或以上年龄的个体仍然经历全部的电脑好处和一些提高的近距好处。
托吡卡胺浓度从0.042％w/v(制剂#8-#11)增加到0.044％w/v(制剂#13-#18)导致疼痛减小到可忽略不计。疼痛的程度也可能与个体的年龄有关。对于45岁以下的那些个体，托吡卡胺浓度增加到0.046％至0.060％w/v的范围可能是优选的。
进一步地，表4显示了预想不到的结果，参见制剂#13和#17，其中，NaCl从0.25％w/v提高到0.50-0.75％w/v的范围导致仅1.0的可接受的发红分数，甚至没有加入发红减轻剂溴莫尼定。
通过结合以下这些的益处：(1)降低的醋克立定浓度，以提高产生的光的量，没有显著影响制剂#8-#12中所见的近视力益处；(2)提高的NaCl浓度，导致发红的进一步降低，甚至在溴莫尼定不存在的条件下；和(3)提高的CMC浓度，导致在眼睛上的更长的停留时间，制剂#15、#16和#17均导致总体最大评分5。
对于制剂#15-#17高响应并且用1.53％w/v醋克立定得到显著变暗的少数个体来说，制剂#19是非常好的替代品。对制剂#19低响应的少数个体来说，制剂#20是非常好的替代品。最后，对制剂#20低响应并且获得弱的瞳孔反应的少数个体来说，制剂#21是非常好的替代品。
实施例5
表5.聚乙二醇40硬脂酸酯、HPβCD和泊洛沙姆407的效果比较。
临床方案
将上述制剂(#22-#23)给予全距离矫正的20个远视病人。所有病人接受滴前和滴后远距和近视力敏度测量，Zeiss(Visante是卡尔蔡司医疗技术有限公司的注册商标)光学相干层析成像(optical adherence tomography)，轴向长度和对比敏度测试(即Colenbrander-Michelson 10％Lum目标)，结果如下：
1)所有病人均实现了1.5至2.20mm缩瞳瞳孔；
2)没有病人经历睫状肌疼痛、睫状肌痉挛或诱发的眼调节；
3)所有病人均实现在14”的20/30+或更好的视敏度，并且对他们的高的对比近视力结果非常满意，没有明显抱怨灼痛或疼痛；
4)在所有的情况中效果均持续6-8小时；
5)相比单眼测试，双目视力提供给所有病人1–1.5附加行的近视力；
6)在20”(即电脑距离、手机距离)测试最后的10名病人，全部实现20/25或更好的近距视敏度；
7)中度远视(近似+2.25球体)未矫正的远视对在远视力敏度方面提高至20/25或在远距和近视力方面在20/30范围内的更好水平非常满意；
8)选择不去常规地矫正轻微屈光不正的那些病人的未矫正的远视力通常提高了。
从表5可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯提供了最舒服的醋克立定制剂，具有最低限度的视觉模糊和发红。为了实现与制剂#22相似的结果，制剂#23需要10-15％更高浓度的非离子型表面活性剂，制剂#24需要15-20％更高浓度的非离子型表面活性剂。在一段时间中HPBCD诱发了颜色变化，可能表明受到氧化。也有类似结果。
实施例6 在优选实施方式中醋克立定浓度的调整。
优选的实施方式：
醋克立定1.35％-1.55％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；
NaCl 0.037％w/v；
CMC 0.80％w/v；
EDTA 0.015％w/v；
BAK 0.007％w/v；
磷酸盐或硼酸盐缓冲剂5mM；和
pH 7.0。
对于1.35％w/v醋克立定
1)滴注时的刺痛0.25/4.0(持续约2-5秒)；
2)10分钟时诱导发红：1.0至1.5/4.0；
3)30分钟时诱导发红：0.0至0.25/4.0；
4)舒适性：非常高。
5)湿润性：非常高，在单一滴注后24小时内的大部分时间眼睛保持感受到提高的湿润性。
6)远距焦深：优异。
7)近距焦深：优异。
在采用上述制剂对若干主体的试验中，发现根据醋克立定的浓度在临床效应上存在轻微的范围，其中1.35％-1.55％w/v醋克立定是优选的，但是对大部分主体1.35％w/v和1.45％w/v给予了所期望的好处。
进一步地，发现当进行如下滴注时可提高1.35％w/v醋克立定的临床效应：
1)基线效果：每只眼睛1滴。
2)增强效果：每只眼睛2滴。
3)更好的效果：在上述2)之后重复上述1)。
4)最大效果：在上述2)之后重复上述2)。
实施例7 采用优选实施方式来延长隐形眼镜佩戴。
优选的实施方式：
醋克立定1.45％w/v；
聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v；
NaCl 0.037％w/v；
CMC 0.80％w/v；
EDTA 0.015％w/v；
BAK 0.007％w/v；
磷酸盐或硼酸盐缓冲剂5mM；
pH 7.0。
作为基准，主体通常佩戴只用于日常佩戴的延时佩戴眼镜(extended wearlenses)(AirAir Optix是诺华公司的注册商标)，只在睡觉时佩戴这些眼镜过夜。每天早晨起床时，主体的视力都是模糊的，隐形眼镜需要去除并清洁薄膜和夜间形成的沉积物。起床时远距离平均视力：20.60；在Michelson对比视力表上的近距离平均视力：20.80。
然后，在七个连续日，将上述制剂在每天的早上7点至早上10点之间作为单剂量进行滴注。主体每天配戴Air眼镜，并佩戴该镜过夜。每个早晨起床时，主体的远距离视力：20.20+；肉眼近视力20.40(与当主体没有佩戴眼镜过夜而是在起床时嵌入眼镜时该主体的基准远视眼一致)。
实施例8
表6.聚乙二醇40硬脂酸酯和的效果比较
从表6可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯作为表面活性剂时，排除EDTA导致了发红减少以及聚乙二醇40硬脂酸酯组合物(制剂#25和#26)中最好的综合评分。椰油酰胺丙基甜菜碱(“CAPB”)的添加进一步减少了发红，然而导致明显的疼痛(制剂#31)。以代替聚乙二醇40硬脂酸酯并添加甘露醇实现了在发红减少方面与向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加CAPB的相似的结果，但是没有伴随疼痛，导致在醋克立定组合物中(制剂#32)的最高综合评分。数周后，含的制剂具有橙色色调，可能表明被氧化了。
实施例9 一个优选实施方式的应用
受试的组合物：
醋克立定，浓度为约0.5％w/v；
泊洛沙姆188，约0.1％w/v；
泊洛沙姆407，约0.2％w/v；
聚乙二醇硬脂酸酯，约5％w/v；
聚乙二醇35蓖麻油，约0.25％w/v；
羧甲基纤维素，浓度为约0.80％至约0.85％w/v；
氯化钠，浓度为约0.25％w/v；
任选地，BAK，浓度为约0.01％w/v；
柠檬酸盐缓冲剂，浓度为约0.02％；
含及不含浓度为约0.03％w/v的胍法辛；
其中所述组合物具有约5.0至约8.0，优选约5.9至约6.2的pH；
其中w/v表示重量体积比。
将上述组合物施用于61岁的受试者，1小时后重新安装。其导致1.6mm ou的瞳孔、20.20+阅读视力和20.20+远视力。未导致睫状肌痉挛或远视力损失。不含胍法辛的，4个中有约2个以上观察到约20分钟的短暂发红，而用胍法辛的，4个中有约0.5个以上观察到持续少于5分钟的短暂发红；其他方面临床结果相同。BAK的存在或不存在没有临床效果，是用于提供可选的防腐剂。

Claims (9)

1.一种用于治疗远视眼的眼科组合物，其包括醋克立定和睫状肌麻痹剂，其中醋克立定的浓度为0.25％至2.0％w/v；所述睫状肌麻痹剂是托吡卡胺，浓度为0.01％至0.1％w/v，其中w/v表示重量体积比。
2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其进一步包括非离子表面活性剂和粘度增强剂。
3.根据权利要求2所述的眼科组合物，其中：
所述非离子表面活性剂选自于由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、烷基聚乙二醇、环糊精及其衍生物组成的组中；以及
所述粘度增强剂选自于由羧甲基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素2906、羧丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素组成的组中。
4.根据权利要求3所述的眼科组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。
5.根据权利要求3所述的眼科组合物，其特征在于，所述粘度增强剂是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求5所述的眼科组合物，其特征在于，所述粘度增强剂是羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求1所述的眼科组合物在用于制备治疗远视眼的药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的眼科组合物在用于制备提高远视力的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的眼科组合物在用于制备治疗屈光不正的药物中的用途。
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