CN101262886A - 用于给药眼科活性剂的制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于给药眼科活性剂的方法和制剂。在一种实施方案中，提供的方法和制剂用于治疗不利的眼睛病症。在另一种实施方案中，提供的方法和制剂用于治疗与老化相关的眼睛病症。

Description

用于给药眼科活性剂的制剂和方法
技术领域
本发明一般地涉及障碍、疾病和其它不利的医学病症的治疗，包括通常与衰老有关的不利眼部病症。
背景技术
与衰老有关的进行性的眼睛变化，包括正常的以及病理性变化，总是令人讨厌的但却是人和其它动物延长生命中不可避免的部分。许多这样的变化严重影响眼睛的功能和美观。这些变化包括：白内障的发展；晶状体的硬化、混浊、柔韧性降低和变黄；角膜泛黄和混浊；远视眼；小梁(trabeculum)堵塞，导致眼内压增加和青光眼；玻璃体液中悬浮物(floaters)增加；虹膜的扩张范围僵硬和缩减；与衰老有关的黄斑变性(AMD)；视网膜动脉中的动脉粥样硬化的沉积物的形成；干眼综合症和视网膜的视杆细胞和视锥细胞的敏感性以及光水平适应能力降低。与衰老有关的视觉退化包括视敏度、视觉对比、色觉和深度感觉、晶状体调节、光敏感性和暗适应的丧失。与衰老有关的变化还包括虹膜颜色外观的变化和老年环的形成。本发明主要涉及用于预防和治疗与衰老有关的眼睛病症和疾病的制剂和方法。
如下说明的，眼的所有部分，包括角膜、巩膜、小梁、虹膜、晶状体、玻璃体液和视网膜均受到衰老过程的影响。
角膜：
角膜是眼的最外层。其为覆盖于眼前极的清晰、穹隆形表面。角膜由五层组成。上皮细胞层是形成表面的细胞层，其仅有约5-6层细胞层厚并且在角膜受伤时迅速再生。如果损伤渗透更深处角膜，可产生疤痕并且留下不透明的区域，使得角膜失去清晰和光泽。紧贴上皮细胞层的下面是角膜前弹性层，一种非常坚硬且难以渗透的保护层。基质层是角膜的最厚层，紧贴角膜前弹性层之下，由平行排列的微小胶原纤维构成，此种排列提供角膜清晰性。角膜后弹性层位于基质层之下且刚好在最里的角膜层内皮细胞层之上。内皮细胞层是只有一层厚的细胞层，并且起着从角膜将水泵至水层的作用，保持角膜清晰。这些细胞一旦受损或害病将不再生。
随着眼睛衰老，角膜可变得更加不透明。混浊可有多种形式。最常见的混浊形式侵袭角膜的外围，称为“老年环”或“老年弧”。该种类型的混浊最早包括脂质沉积于角膜后弹性层，随后，脂质沉积进入角膜前弹性层并且也可能进入基质层。老年环通常在视觉上不显著重要，但在美容上是值得注意的衰老体症。然而，存在可具有某些视觉后果的其它与衰老相关的角膜混浊。这其中包括侵袭基质层的中间层的法朗索(Francois)中心性云样角膜营养不良和后基质层的中心混浊的后鳄鱼皮革样突起(posterior crocodile shagreen)。经散射光的混浊导致视觉对比敏感度和视锐度的退行性降低。
角膜混浊的发展是多种因素的结果，包括，例如：角膜结构的变性；由金属蛋白酶促成的胶原和其它蛋白质的交联；紫外线(UV)损伤；氧化损伤；以及如钙盐、蛋白质废物和过剩的脂质的物质的集结。
除了手术干涉外，对于减缓或逆转角膜变化没有确切的治疗办法。例如，在首先去除上皮细胞层后，可用钝器刮除不透明的结构，随后用激光束平滑化和蚀刻角膜表面。在角膜结疤和混浊的严重病例中，角膜移植是仅有的有效手段。
另一个常见的对角膜以及眼中其它结构产生不良影响的眼科疾患是角膜结膜炎，通常指如“干眼综合征”或“干眼”。干眼可由许多原因引起，是老人常见的问题。该疾患与刺痒感、粘液过度分泌、灼烧感、对光变得更敏感和疼痛相关联。目前，用“人工泪液”治疗干眼，“人工泪液”是含润滑剂诸如低分子量的聚乙二醇的、商业上可获得的产品。手术治疗也是常用的，通常包括插入泪点塞(punctal plug)，这样使泪腺分泌液保留在眼中。然而，两类治疗均存在问题：手术治疗是侵入性的并且具有潜在危险，而人工泪液产品仅提供非常短暂的并且经常是不足的缓解。
巩膜：
巩膜是眼白。青年人的巩膜为淡蓝色的，但是随着人变老，巩膜黄染作为结膜中与衰老有关的变化结果。随着时间的推移、UV和尘埃暴露可引起结膜组织变化，导致结膜黄斑(pingecula)和翼状胬肉形成。这些眼球组织生长可进一步引起巩膜和角膜组织的降解。目前，包括结膜移植在内的手术是结膜黄斑和翼状胬肉唯一公认的治疗方法。
小梁：
小梁，也指小梁网，是位于眼前房的虹膜-巩膜结合部的网状结构。小梁起着过滤房水和控制其从前房流向巩膜静脉窦的作用。随着眼睛老化，细胞残骸(debris)和蛋白质-脂质废物可累积和阻塞小梁，形成导致眼内压上升的问题，其进而可导致青光眼和损伤视网膜、视神经和眼的其它结构。治疗青光眼的药物可帮助降低此压力，并且手术可造人工开口，经旁路通入至小梁，并恢复玻璃体和房水的液体流出。然而，对于如何预防细胞残骸和蛋白质-脂质废物在小梁中累积，尚无已知的方法。
虹膜和瞳孔：
随着衰老，虹膜应光照的变化而扩张和收缩的反应变得更缓慢，并且其运动范围减少。另外，随着衰老瞳孔进行性地变得较小，严重限制输入眼睛中的光量，尤其是在低光线的情况下更是如此。随着时间的过去，缩小的瞳孔以及变硬的、较缓慢适应和收缩的虹膜主要造成老年人在夜间视觉和适应光照变化困难。虹膜形状、硬度和适应性的变化一般认为是由于结构蛋白间的纤维化和交联所致。随着时间的过去，蛋白质和脂质废物在虹膜的沉积还可使其着色减轻。沉积于虹膜的浅颜色沉积物和瞳孔变窄两者均是非常显著的年龄美容性标志，其对于个人可具有社交含意。对于任何这些变化或随着年龄增长而产生的虹膜着色变化，没有标准的治疗方法。
晶状体：
随着年龄增长，晶状体黄染、变得更硬、更僵直和较少柔韧性，并且可或者广泛地或者在特别的局部变得不透明。因此，晶状体通过的光线更少，降低视觉对比度和视锐度。变黄也影响色的感觉。晶状体变硬以及肌肉对晶状体调节的无能导致一般为人所知的远视眼病症。远视眼，几乎总是发生在中年以后，是眼不能恰当地聚焦所致。这种与衰老有关的眼睛病变表明其自身丧失了适应环境变化的能力，即眼通过改变晶状体的形状使变得更球形(或凸起)，而使光线通过晶状体聚焦于近物或远物的能力。近视和远视的个体均遭受远视眼之苦。与衰老有关的适应环境变化的调节幅度(accommodative amplitude)的丧失是进行性的，并且远视眼或许是眼疾中最普遍的，基本上在人的正常生命期内实际地侵袭所有的人。
晶状体中的这些变化被认为是由于晶状体结构的退行性变化所致，所述退行性变化包括胶原纤维间的糖化交联、蛋白质络合物的集结、结构的紫外线降解、氧化损伤以及废物蛋白质、脂质和钙盐的沉积。晶状体的弹性和粘性依赖于纤维膜和细胞骨架晶状体蛋白的特性。晶状体纤维膜以极端高的胆固醇对磷脂的比率为特征。这些成分的任何变化影响晶状体膜的形变度。晶状体形变度的丧失也归因于晶状体蛋白质与细胞膜结合的增加。
当前，对于减轻远视眼的补偿性选项包括双光阅读眼镜和/或隐形眼镜、单视眼内晶体(IOLs)和/或隐形眼镜、多焦IOLs、采用放射状角膜切开术(RK)、准分子激光角膜磨削术(photorefractive keratomileusis(PRK))、激光原位角膜磨削术(laser-assisted in situ keratomileusis(LASIK))的单视和屈光参差性角膜屈光性手术。对于远视眼而言还没有普遍接受的治疗或治愈方法是当前可应用的。
晶状体混浊导致异常的病症通常已知为白内障。白内障形成是渐进性的眼科疾病，随后其导致视力下降。这种眼病中的大多数是与衰老有关老年白内障。在60多岁的人中白内障形成的发病率被认为是60-70％，并且在80岁或以上的人中发病率为近100％。然而，在现阶段，没有明确证明抑制白内障发展的药物。因此，渴望开发有效的治疗剂。目前，白内障的治疗依赖采用眼镜、隐形眼镜或诸如白内障的囊外摘除术后将眼内晶体插入晶状体囊的手术进行视力矫正。
在白内障手术中，手术后继发性白内障的发生是个问题。继发性白内障与白内障的囊外摘除术后出现在残存后囊表面的混浊等同。继发性白内障机制主要如下所述。在切除晶状体上皮细胞(前囊)后，继发性白内障由在取出晶状体皮质时没有完全去除的残留晶状体上皮细胞的迁移至后囊上并在其上增殖而产生，导致后囊混浊。在白内障手术中，没有可能完全去除晶状体上皮细胞，并且因此难以总是防止继发性白内障。据说，上述后囊混浊在未接受囊内后房型人工晶体植入的眼中的发生率是40-50％，而在接受囊内晶体植入的眼中的发生率是7-20％。再有，也已经在白内障手术之后观察到归类为眼内炎的眼睛感染。
玻璃体液：
悬浮物是通过投射阴影于视网膜上妨碍清晰视力的残骸粒子。目前，对于减少或消除悬浮物没有标准的疗法。
视网膜：
随着年龄增长，在视网膜上可发生许多变化。视网膜动脉中的动脉粥样硬化阻塞和渗漏可导致黄斑变性以及周边视觉减小。随着时间的过去，由于视杆细胞和视锥细胞补充其色素更慢，它们可变得更不敏感。所有这些作用可不断地降低视力，最后导致部分或完全失明。诸如老年黄斑变性的视网膜疾病难以治愈。现行的视网膜治疗包括激光手术以阻止眼中血管渗漏。
如上所提到的，现行的疗法试图专注于许多包括与衰老有关的眼科问题的视觉障碍和眼睛疾病，经常涉及手术干涉。当然，手术过程是侵入性的，并且还经常达不到想要的治疗目的。再有，手术可是非常昂贵的，并且可引起明显的不想要的后果。例如，白内障手术后可发展成继发性白内障并且可发生感染。白内障手术后也观察到眼内炎。另外，先进的手术技术并非普遍可获得的，因为它们需要非常先进的医疗基础设施。因此，提供避免手术需求的、直接了当的和有效的药物治疗将是具有有意义的优势。
已经有产品期望解决特殊的、个体化的与衰老有关的眼科病症。例如，人工泪液和草药制剂，诸如Simalasan滴眼液被建议用于治疗干眼综合征，和其它滴眼液可用于降低眼内压、减轻不适、促进损伤后康复、减少炎症和预防感染。然而，多种产品一天数次地自我给药是不方便的，可能导致差的病人依从性(转而降低总体效应)，并且可使制剂各成分间陷入有害的相互作用。例如，常用的防腐剂苯扎氯铵可与其它需要的成分，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)反应。因此，本领域需求一种全面的药用制剂，所述制剂可预防、抑制和/或逆转多重与衰老有关的视力问题以及相关的视觉障碍。
至今，尚未提供这样的制剂，主要是因为复杂的、多种成分的药物常常在配方和制备上存在问题。问题可由例如，具有不同的溶解特性(profile)和/或膜转运速率的联合药物引起。至于后者的考虑，经常需要将转运促进剂，也称为“渗透促进剂”掺入进眼用制剂中，并且所述促进剂必须是药学上可接受的、对制剂稳定性没有影响的，以及与制剂的其它成分和制剂将接触的生理结构不产生反应且是相容的。
许多不良眼睛病症与眼中大分子聚集体的形成、存在和/或增殖有关。的确，许多病变是由蛋白质、其它肽基物质、脂蛋白、脂质、多核苷酸和其它大分子在全身的沉积和/或聚集引起的或与上述这些因素有关。例如，晚期糖化终末产物(Advanced Glycation Endproducts)(也被称为AGEs)由葡萄糖或其它还原糖通过已知为非酶糖化的过程与蛋白质、脂蛋白和DNA结合，随后经交联形成。这些交联的大分子使肾、视网膜、血管壁和神经的结缔组织变硬并且导致上述组织损伤。实际上，AGEs已涉及多种使人衰弱的疾病诸如糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病和类风湿性关节炎的的发病机理，并且涉及正常的衰老过程。肽基沉积也与阿尔茨海默氏病、镰刀细胞贫血、多发性骨髓瘤和朊蛋白(prion)病有关。脂质，尤其是甾醇类和甾醇酯类，代表在体内形成病理性沉积，包括动脉粥样硬化的斑块、胆结石等的另外一类生物分子。至今，尚没有单一的制剂被确定能够治疗多数这样的疾病。
发明内容
本发明针对本领域的上述需要，和在一种实施方案中，提供了通过给药需要所述治疗的患者眼睛治疗有效量的眼用制剂治疗不利的眼睛病症的方法，所述制剂包括：
(a)治疗有效量的眼科活性剂；
(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂(sequestrant)；
(c)具有结构式(I)的转运增强剂
Figure A20068003395000111
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基；和
(d)药学上可接受的溶媒。
这些不良眼睛病症包括，例如，角膜、视网膜、晶状体、巩膜以及眼前段和后段的病症、疾病或障碍。如在本文中使用的术语一样，不良眼科病症可为在老年人中常见的“普通”病症(如降低的视锐度和对比敏感度)或者可能与衰老过程有关或可能无关的病理病症。后者的不良眼睛病症包括多种视觉障碍和疾病。可采用本文的制剂预防和/或治疗的与衰老有关的眼科问题包括，不限于混浊(角膜和晶状体混浊两者)、白内障形成(包括继发性白内障形成)和其它与脂质沉积有关的问题、视锐度损害、对比敏感度降低、畏光、眩光、干眼、夜间视力丧失、瞳孔缩窄、远视眼、老年黄斑变性、眼内压升高、青光眼和老年环。“与衰老有关的”指的是一般被确认为发生在老年患者中频率非常高，但是可能并且偶尔发生在年轻人中的病症。所述制剂还可用于治疗典型地由灰尘、风或紫外光引起的眼表增生，诸如结膜黄斑和翼状胬肉，但是所述病症还可为与眼的老化有关的退行性疾病的症状。通常不被视为与衰老有关但是可用本发明制剂治疗的另一种不良病症包括圆锥形角膜。还应该强调的是，通常，在任何哺乳动物个体中，本发明制剂可有利地用于改善视锐度。即不论患者的年龄大小或是否存在任何不良眼睛病症，经眼给予本制剂可改善视锐度和对比敏感度以及色觉和深度感觉。
在另一实施方案中，提供了药物制剂，其包含：
(a)治疗有效量的眼科活性剂；
(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂；
(c)具有结构式(I)的转运增强剂
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基；和
(d)药学上可接受的溶媒。
本发明眼用制剂可以任何适于眼用药物给药的形式给予，例如溶液剂、混悬剂、软膏剂、凝胶剂、脂质体分散剂、胶体状微粒混悬剂等，或以眼科用插入物的形式，如以任选生物可降解的控释聚合物基质的形式给予。值得注意的是，至少一种制剂成分，且优选两种或更多种制剂成分，在用于预防或治疗多重病症和障碍中的作用是“多功能的”，或具有超过一种作用机制，或者两者兼有。因此，本发明制剂消除了本领域中重大的问题，即在将多种制剂(multiple formulations)用于治疗患有多种视觉障碍的患者时，不同制剂类型和/或活性药物之间的交叉反应。再有，在优选的实施方案中，所述制剂全部由天然来源和/或作为由美国食品药品管理局列为GRAS(“一般视作是安全的”)的成分组成。
本发明也涉及用于如上提及的非细胞毒性配合剂如EDTA和/或电荷-掩蔽剂诸如甲基磺酰基甲烷的控释的眼科用插入物。所述插入物可为逐渐但完全可溶的植入物，诸如可通过将可溶涨的、形成水凝胶的聚合物掺入水性液体制剂中制备。所述插入物还可为不可溶的，在这种情况下，一或多种药物经由扩散或渗透从内部贮库(internal reservoir)通过外膜释放。
本发明还涉及甲基磺酰基甲烷作为转运增强剂(即，“渗透增强剂”)用于递送眼科活性剂的用途。提供用于治疗眼部病症的无菌眼用制剂，其在药学上可接受的载体中包含甲基磺酰基甲烷和治疗有效量的药理学活性剂(即，眼科活性剂)。在该实施方案的变体中，可以在不加入眼科活性剂下，将甲基磺酰基甲烷给药至眼睛。
附图简述
图1A、1B、2A和2B是46岁男性患者眼在治疗前(OD-图1A；OS-图2A)和接受实施例5中描述的本发明滴眼液制剂治疗8周后(OS-图1B；和OS-图2B)的照片。
图3A、3B、4A和4B是60岁男性患者眼在治疗前(OD-图3A；OS-图4A)和接受实施例6中描述的本发明滴眼液制剂治疗8周后(OS-图3B；和OS-图3B)的照片。
图5比较了与实施例14中的安慰剂进行比较时由制剂3导致的对比敏感度的改善。
图6比较在实施例15中溶液A、B和C于30分钟、2小时和16小时后的渗透。
图7A和7B描述如在实施例16中发现的EDTA的渗透。
图8A和8B描述实施例17中的各种治疗的效应。
图9描述作为实施例17中的治疗函数的大鼠晶状体的传输。
图10描述如在实施例18中发现的各种治疗对细胞生存能力的影响。
图11表示实施例18的渗透结果。
图12表示实施例19的渗透结果。
图13表示在实施例20中测量的环丙沙星通过猪肠膜的累积渗透作用。
图14表示在实施例21中测量的环丙沙星-HCl通过猪肠膜的累积渗透作用。
图15表示在实施例22中测量的环丙沙星-HCl通过猪肠膜的累积渗透作用。
图16表示在实施例27中测量的亚甲基蓝通过预处理的猪肠膜的累积渗透作用。
本发明实施方案的详细说明
除非另有明确所指，本发明并不局限于特定的制剂类型、制剂成分、给药方案等，如此这些均可变化。也应该理解的是本文使用的术语仅是为了描述具体的实施方案的目的而并非意欲有所限制。
如在本说明书和附属的权利要求书中所使用的，除非上下文中另有明确所指，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，涉及“螯合剂”时，包括单个这样的药物以及两种或更多种不同的螯合剂的组合或混合物，涉及“渗透增强剂”时，不仅包括单个渗透增强剂，而且还包括两种或更多种不同的渗透增强剂的组合或混合物，涉及“药学上可接受的溶媒”时，包括两种或更多种这样的溶媒以及单个溶媒等。
在本说明书和随后的权利要求书中，将参考许多将被定义为具有以下含义的术语：
当提及配方成分时，意欲所用的术语，如“药物”或“成分”不仅包括特定的分子实体，而且还包括其药学上可接受的类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、结合物(conjugates)、活性代谢物和其它这样的衍生物、类似物和相关的化合物。
本文使用的术语“治疗”和“处理”指给予罹患不利病症、障碍或疾病的、具有临床症候的患者试剂或制剂，以有效减轻症状的严重程度和/或发生频率、消除症状和/或其潜在的原因，和/或促进改善或补救损害。本文使用的术语“治疗”和“处理”指给予易患特定不利病症、障碍或疾病的、具有临床症候的患者试剂或组合物，从而涉及预防症状和/或其潜在原因的发生。除非本文另外指出，或者明示或者暗示，一旦使用术语“治疗”(或“处理”)而没有涉及可能的预防，其意欲也包含预防，这样，“治疗远视眼的方法”将会被解释为包含“预防远视眼的方法”。
用术语“有效量”和“有效治疗量”的制剂或制剂成分是指无毒但足以提供预期效应的制剂或成分的量。
术语“控释”指其中药物的释放不是立即的含试剂的制剂或其部分，即给予“控释”制剂不引起试剂立即释放入吸收池。该术语可与在Remington：药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第十九版(Easton，PA：Mack Publishing Company，1995)中定义的“不立即释放”互换使用。一般而言，本文使用的术语“控释”是指“缓慢释放”制剂而不是指“延迟释放”制剂。术语“缓慢释放”(同义词为“持续释放(extendedrelease)”)按其常规含义应用，指在延长的时间内提供逐渐释放的试剂的制剂。
而“药学上可接受的”或“眼科学上可接受的”成分的含义是指不是生物学上或其它意义上的不需要的成分，即该成分可掺入本发明眼用制剂中并且可向患者的眼局部给药而不引起任何不想要的生物效应，或者不与该制剂组合物中所含的任何其它成分产生有害的相互作用。当术语“药学上可接受的”被用来指成分而不是指药理活性剂时，其暗指该成分符合需要毒理学和制备检测的标准，或者其包括在由美国食品与药品管理局制作的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
词组“具有该式”或“具有该结构”并不意欲受到限制，而且以术语“包含”通常使用的相同的方式使用。
本文使用的术语“烷基”指含1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环戊基、环己基等。如果不另外指明，术语“烷基”包括未饱和的和饱和的烷基，其中的取代基可为，例如，卤代、羟基、巯基、烷氧基、酰基等。
如本文使用的术语“烷氧基”意指通过单个的、末端的醚键连接的烷基；即“烷氧基”可表示为-O-烷基，其中烷基如上定义。
如本文使用的并且除非另有具体所指时，术语“芳基”指含单个芳环或多个芳环的芳族取代基，所述多个芳环直接连接或间接连接(这样，不同的芳环结合至共同基团诸如亚甲基或亚乙基部分上)稠合在一起。优选的芳基含5-14个碳原子。代表性的芳基含一个芳环或两个稠合的或连接的芳环，如苯基、萘基、联苯基、二苯基醚、二苯基胺、苯甲酮等。如不另外指明，术语“芳基″包括未取代的和取代的芳基，其中的取代基可为如在以上列出的关于任选取代的“烷基”基团。
术语“芳烷基”指具有芳基取代基的烷基，其中“芳基”和“烷基”如上定义。优选的芳烷基含6-14个碳原子，并且特别优选的芳烷基含6-8个碳原子。芳烷基的实例包括，且不限于苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等。
术语“酰基”指具有式-(CO)-烷基、-(CO)-芳基或-(CO)-芳烷基的取代基，其中“烷基”、“酰基”和“芳烷基”如上定义。
术语“杂烷基”和“杂芳烷基”用于分别指含杂原子的烷基和芳烷基，即其中一个或更多个碳原子被不是碳的原子，如氮、氧、硫、磷或硅，尤其是氮、氧或硫置换的烷基和芳烷基。
随后，在一种实施方案中，提供了用于治疗遭受或者倾向于患有不利的眼部病症的患者的方法。该方法涉及给药患者的眼睛治疗有效量的无菌眼用制剂，所述制剂包括(a)治疗有效量的眼科活性剂，(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂，(c)具有结构式(I)的转运增强剂
Figure A20068003395000161
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基，和(d)药学上可接受的溶媒。
所述制剂可以以任何适用于眼部药物给药的形式施加到眼睛，例如，用于给药为滴眼剂或者洗眼剂的溶液剂或者混悬剂，为膏剂，或者为可以植入眼睛结膜、巩膜、睫状环、前段或者后段的眼用插入物。所述插入物提供用于将制剂控制释放至眼表面，一般在延长时间内缓慢释放。
还可将本制剂应用于眼周皮肤，使其在那里渗透进去，至于用作转运增强剂的化合物，如甲基磺酰基甲烷，用作渗透增强剂，使制剂通过皮肤渗透并且进入眼组织。
本文可用作非细胞毒性配合剂的化合物包括螯合剂(chelatingagent)，即与二价或多价金属阳离子配位的(coordinate)或者与二价或多价金属阳离子形成络合物(complex)的化合物，因此用作这样的阳离子的配合剂。因此，本文中的术语“配合剂”不仅包括二价和多价配体(其典型地称为“螯合剂(chelator)”)，而且还包括能够与金属阳离子配位或者与金属阳离子形成络合物的单价配体。那么，本文优选的配合剂是多元酸，如多元羧酸、多元磺酸或多元膦酸的碱加成盐，多元羧酸盐是特别优选的。所述配合剂一般占制剂的约0.6wt.％至10wt.％，优选约1.0wt.％至5.0wt.％。
与本发明联合使用的适宜的生物相容性配合剂包括，但不限于单体多元酸诸如EDTA、环己二胺四乙酸(CDTA)、羟基乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、二巯基丙磺酸(DMPS)、二巯基丁二酸(DMSA)、氨基三亚甲基膦酸(ATPA)、柠檬酸、其眼科学上可接受的盐及前述化合物的任何组合。其它代表性的螯合剂包括：磷酸盐，如焦磷酸盐、三多磷酸盐和六偏磷酸盐；螯合抗生素如氯奎和四环素；在一个亚氨基或一个芳香环中含有两个或更多螯合氮原子的含氮螯合剂(如二亚胺，2，2’-联吡啶，等)；聚胺如cyclam(1，4，7，11-四氮杂环十四烷)，N-(C1-C30烷基)取代的cyclam(如hexadecylam，tetramethylhexadecyclam)，二亚乙基三胺(DETA)，精胺，二乙基去甲精胺(DENSPM)，二乙基高精胺(DEHOP)，和去铁胺(N’-[5-[[4-[[5-(乙酰羟基氨基)戊基]氨基]-1，4-二氧代丁基]羟基氨基]戊基]-N’-(5-氨基戊基)-N-羟基丁二酰胺，还被称为去铁胺B和DFO)。
特别优选EDTA和眼科可接受的EDTA的盐，其中有代表性的眼科可接受的EDTA的盐选自EDTA二铵、EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三铵、EDTA三钠、EDTA三钾和EDTA钙二钠。
EDTA广泛用作生物组织和血液中的金属螯合剂，已经被建议用在眼用制剂中。例如，Hofmann等美国专利No.5,817,630描述了将0.05重量％至0.5重量％EDTA加入谷胱甘肽滴眼液，Chiou的美国专利No.5,283,236描述了EDTA作为渗透增强剂用在多肽经眼的系统给药制剂中，Isaji等的美国专利No.6,376,543中建议了EDTA可能对于抑制继发性内障有效，Denick Jr.等的美国专利No.6,348,508描述EDTA作为多价配合剂用于键合金属离子。除了作为螯合剂，EDTA还取代苯杂氯铵广泛用作防腐剂，如Castillo等的美国专利No.6,211,238中所述。Bowman等的美国专利No.6,265,444公开了EDTA用作防腐剂和稳定剂。然而通常EDTA在局部使用眼用制剂中浓度不大，因为它穿透角质层上皮细胞的能力较差。
不希望受到理论的限制，本发明制剂中的非细胞毒性配合剂的一个重要作用看上去在于通过酶金属中心的多价螯合作用而除去眼中金属蛋白酶的活性位点。通过这样钝化金属蛋白酶，配合剂可以减缓或阻止眼中蛋白质络合物的变性，从而为眼睛组织的自身重建创造机会。另外，配合剂可与对眼中自由基形成和增殖至关重要的金属离子如铜、铁、钙螯合形成络合物，进入血液并由肾脏排泄。这样减少了氧自由基和活性分子碎片的产生，进而降低细胞膜、DNA、酶和脂蛋白的病理脂质过氧化作用，使机体本能的愈合机制停止，逆转疾病发展进程。
因此，配合剂在本发明中是多功能的，用于减少不需要的蛋白酶(如胶原蛋白酶)的活性，预防脂质沉淀的形成，和/或减少已经形成的脂质沉淀，减少钙化，以及作为防腐剂和稳定剂。
更一般而言，配合剂在本发明中的作用可以通过金属络合物实现。金属络合物可以分为两种一般类别：螯合剂和络合配体。
词语“螯合剂”来源于表示“爪”或者“钳”的希腊字“chele”。顾名思义，与螯合剂络合的金属形成由一个或者多个分子组成的爪状结构。金属螯合物结构通常是含有结构和化学性质稳定的5或者6元环的环形结构。
配合剂可以通过两种不同的方法进行分类。一种方法是通过它们的用途进行分类：它们可以分类为提取型和成色型。用螯合剂进行提取的可以用于制备或者分析目的。螯合提取反应通常组成为将螯合剂加入到含金属溶液或者材料中，从而选择性地提取一种或多种目标金属。成色型的螯合剂-包括吡啶基偶氮萘酚(PAN)、吡啶基偶氮间苯二酚(PAR)、硫代偶氮基偶氮间苯二酚(TAR)和多种其它已经在分析化学使用多年的物质。其化学过程类似于提取类型，不过成色型螯合剂将在目标金属存在或者不存在下形成不同的颜色。通常形成螯合络合物的官能团的类型是类似的；然而，由于将极性或者离子官能团(比如磺酸基)加入到了螯合分子中，因此成色型螯合剂将是水溶性的。
另一种分类螯合剂的方法是根据金属螯合物络合物的形成是否导致电荷中和进行分类。配合剂通常含有导致电荷中和的水合氢离子(来源于羧酸或者羟基官能团)，例如，8-羟基喹啉。但是，它们还可以是非离子性的，仅仅与金属结合保持金属电荷，例如乙二胺或者1，10-菲咯啉。配合剂通常每个环结构具有一个酸根和一个碱性基团。一般的酸根为羧酸、羟基、酚基或烯醇、硫醇羟胺和胂酸。一般的碱性基团包括酮和伯、仲和叔胺基团。事实上，所有的有机官能团都包含在螯合剂中。
络合配体不形成环状结构，但是仍可形成配体和金属的稳定络合物。络合配体的实例是可以与某些金属(比如Fe3+和Cu2+)形成稳定络合物的氰化物。游离氰化物用于络合和从矿石中提取金属金。取决于配体和配体浓度，一个或者多个配体可以与金属形成络合物。银形成三种不同的络合物，取决于氰化物浓度，一个银分子可以与两个、三个或者四个氰化物分子形成络合物，但是金仅仅形成一种氰化物络合物，一个金分子和两个氰化物分子配位。其它络合配体包括氯化物、溴化物、碘化物、硫氰酸盐和多种其它配体。
可以增加络合反应的选择性。一些螯合剂对具体金属非常具有选择性。例如，丁二酮肟与Ni2+形成平面结构和选择性地提取金属。选择性可以通过调节pH值进行控制。在其中存在酸性基团的情形中，螯合剂通过升高pH值变得更为普遍性和通过降低pH值更为选择性。仅仅形成最稳定螯合剂的金属将在升高的酸性条件下形成金属螯合物。
螯合或者配体络合物可以结合其它金属螯合剂使用，从而增加选择性。掩蔽剂被用作预防某些金属络合的辅助配位剂，从而使得其它金属被配位。掩蔽剂的实例包括掩蔽Al3+的磺基水杨酸盐，掩蔽Co2+、Ni2+、Cu2+、Cd2+和Zn2+的氰化物，掩蔽Cu2+的硫脲，掩蔽Al3+、Sn4+和Zr4+的柠檬酸盐和掩蔽Hg2+的碘化物。
下表表示一些常用配合剂，即金属络合物，和一些与它们形成络合物的阳离子：
  配合剂   提取   成色   电荷中和(CN)  No NC   代表性的离子络合物
  2-Aminoperimidine盐酸盐   x   x   SO4 2-，Ba2+
  1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基吡唑啉-5-酮   x   x   Pu4+，UO2 2+
  羊毛铬黑T   x   x   Ca2+，Mg2+，Sr，Zn，Pb
  钙镁试剂   x   x   Ca2+，Mg2+，Sr，Zn，Pb
  o，o-二羟基偶氮苯   x   x   Ca2+，Mg2+
  吡啶基偶氮萘酚(PAN)   x   x   Bi，Cd，Cu，Pd，Pl，Sn2+，UO2 2+，Hg2+，Th，Co，Pb，Fe2+，Fe3+，Ni2+，Zn2+，La+3
  吡啶基偶氮萘酚(PAN)   x   x   碱金属，Zr4+，Ge，Ru，Rh，Ir，Be，Os
  吡啶基偶氮-间苯二酚(PAR)   x   x   ReO4 -，Bi，Cd，Cu，Pd，Pl，Sn2+，UO2 2+，Hg2+，Th，Co，Pb，Fe2+，Fe3+，Ni2+，Zn2+，La3+
  噻唑基偶氮间苯二酚(TAR)   x   x   Pb
  1，10-菲咯啉   x   x   Fe2+，Zn，Co，Cu，Cd，SO4 2-
  2，2’-联吡啶   x   x
  三吡啶   x   x
  Batho菲咯啉(4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)   x   Cu2+，Cu+，Fe2+
  Batho菲咯啉(4，7-二苯基-2，9-二甲基-1，10-菲咯啉)   x   x   Cu2+，Cu+，Fe2+
  亚铜试剂   x   x   Cu2+，Cu+，Fe2+
  配合剂   提取   成色   电荷中和(CN)  No NC   代表性的离子络合物
  新亚铜试剂   x   x   Cu2+，Cu+，Fe2+
  2，4，6-三吡啶基-S-三嗪   x   Fe2+
  苯基-2-吡啶基酮肟   x   Fe2+
  酮肟   x
  Ferrozine   x   x   Fe2+
  二辛可宁酸   x   Cu2+，Cu+
  8-羟基喹啉   x   x   Pb，Mg2+，Al3+，Cu，Zn，Cd
  2-氨基-6-硫代-8-羟基喹啉   x   x
  2-甲基-8-羟基喹啉   x   x   Pb，Mg2+，Cu，Zn，Cd
  5，7-二氯-8-羟基喹啉   x   x   Pb，Mg2+，Al3+，Cu，Zn，Cd
  二溴8-羟基喹啉   x   x   Pb，Mg2+，Al3+，Cu，Zn，Cd
  萘基azoxine   x   x
  二甲酚橙   x   x   Th4+，Zr4+，Bi3+，Fe3+，Pb2+，Zn2+，Cu2+，稀土金属
  钙黄绿素(荧光素-亚甲基-亚氨基二乙酸)   x   x   Ca2+，Mg2+
  邻苯二酚紫   x   x   Sn4+，Zr4+，Th4+，UO2 2+，Y3+，Cd2+
  钛试剂(4，5-二羟基-间-苯二磺酸)   x   x   Al3+
  茜素红S(3，4-二羟基-2-蒽醌磺酸)   x   x   Ca2+
  4-氨基吡啶   x   x
  钍试剂I   x
  偶氮胂I   x   x   Ca2+，Mg2+，Th4+，UO2 2+，Pu4+
Figure A20068003395000221
  配合剂   提取   成色   电荷中和(CN)  No NC   代表性的离子络合物
  氢醌   x   x   Fe2+
  苯醌   x   x   Fe2+
  二苦胺   x   x   K+
  四苯基硼化钠   x   x   K+
  1，2-二肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  α-糠偶酰二肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  环己酮肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  环庚酮   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  甲基环己酮二肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  乙基环己酮二肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  异丙基4环己酮二肟   x   x   Ni2+，Pd2+，Mn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Zn2+
  铜铁试剂   x   x   M4+，M5+，M6+，Zr4+，Ga3+，Fe3+，Ti4+，Hf4+，U4+，Sn4+，Nb5+，Ta5+，V5+，Mo6+，W6+，Th4+，Cu2+，Bi3+
  N-苯甲酰基苯基羟胺(BPHA)   x   Sn4+，Zr4+，Ti4+，Hf4+，Nb5+，Ta5+，V5+，Mo6+，Sb5+
  胂酸   x   x   Zr4+，Ti4+
  扁桃酸   x   x   Zr4+，Hf4+
  α-亚硝基-β-萘酚   x   x   Co2+，Co3+
  配合剂   提取   成色   电荷中和(CN)  No NC   代表性的离子络合物
  邻氨基苯甲酸   x   x   Ni2+，Pb2+，Co，Ni2+，Cu2+，Zn2+，Cd，Hg2+，Ag+
  α-苯甲酸肟   x   x   Cu2+
  巯乙酰替萘胺   x   x   Cu2+，Bi3+，Hg，As，Sn4+，Sb5+，Ag+
  丹宁酸   x   x   Nb，Ta
  草酸铵   x   x   Th4+，Al3+，Cr，Fe2+，V5+，Zr4+，U4+
  二乙基二硫代氨基甲酸盐   x   x   K+，大多数金属
  2-糠酸   x   x   Th4+
  二甲基乙二肟(DMG)   x   x   Ni2+，Fe2+，Co2+，Al3+
  异辛基硫代乙醇酸   x   x   Al3+，Fe2+，Cu2+，Bi3+，Sn4+，Pb2+，Ag+，Hg2+
在表中列举的阳离子并不是穷举性的。多种所述试剂都在某种程度上与任何金属阳离子配位。
在本发明方法中给药的制剂还包括具有结构式(I)的转运增强剂
Figure A20068003395000241
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，C1-C6杂烷基(优选C1-C3杂烷基)、C6-C14芳烷基(优选C6-C8芳烷基)和C2-C12杂芳烷基(优选C4-C10杂芳烷基)。最优选Q为S，和R1和R2都是C1-C3烷基，例如，甲基，比如在甲基磺酰基甲烷中。所述制剂还包括有效量的促进制剂组分渗透通过细胞膜、组织和胞外基体(包括角膜)的渗透增强剂。
转运增强剂在本发明制剂中的量是有效增强量；即，转运增强剂以足以在一种或者多种制剂组分通过如上所述的膜、组织和胞外基质的渗透中提供可测量的升高的浓度存在。适当的渗透增强剂包括，例如甲基磺酰基甲烷(MSM，也叫做甲砜)，MSM和二甲亚砜(DMSO)的组合，或者在一个非特别优选的实施例中的MSM与DMSO的组合，MSM是特别优选的。
MSM是一种无味的、高度水溶性的(34％w/v@79°F)白色结晶状化合物，熔点是108-110℃，分子量为94.1g/mol。这里MSM作为一种多功能的试剂，不仅增加细胞膜渗透性，还作为一种“转运促进剂”(TFA)，帮助转运一种或多种制剂组分进入眼的前部和后部。此外，MSM自身具有药效，可以作为一种抗炎药和止痛剂。MSM还能改善生物体组织中的氧化代谢作用，是一种有机的硫源，帮助减少瘢痕。MSM又具有独特的有益的增溶作用，因为它溶于水，如上所述，并且由于具有极性的S＝O基团和非极性的甲基，因此不但具有亲水性还具有疏水性。MSM的分子结构还可以使其与其它分子通过氢键键合，也就是每个S＝O基团的氧原子和其它分子的氢原子之间键合，以及形成范德华力缔合，也就是甲基与其它分子的非极性段(如烃基)之间。在本发明制剂中MSM的最理想的浓度是在约1.0wt.％至33wt.％范围内，优选的是大约1.5wt.％至8.0wt.％。
在本发明的代表性实施方案中，所述制剂包含四羧酸的碱加成盐形式的配合剂和具有结构式(I)的转运增强剂，其中R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10杂芳烷基，和Q为S或者P。转运增强剂与配合剂的摩尔比通常，但非必定，在2∶1～12∶1的范围内，优选在4∶1～10∶1的范围内，和最优选为约8∶1。
在另一实施方案中，提供的制剂含有治疗有效量的眼用活性剂、金属阳离子的配合剂(例如，如上所述的螯合剂或者非螯合络合剂或者配体)和有效量的转运增强剂，其中转运增强剂具有结构式(I)。
本发明的制剂还可包括另外的药物，如已知的抗-AGE剂，诸如AGE阻断剂(breaker)。如在本领域所公认的，AGE阻断剂起着裂解糖化键的作用并因此使已经形成的AGEs易于分解。适宜AGE阻断剂包括，但不限于L-肌肽、氯化3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基噻唑鎓(PTC)、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(PTB)和溴化3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基噻唑鎓(ALT-711，Alteon)。抗-AGE剂还可选自糖化抑制剂和AGE形成抑制剂。这些药物的代表包括氨基胍、4-(2，4，6-三氯苯基脲基)苯氧基-异丁酸、4-[(3，4-二氯苯基甲基)2-氯-苯基脲基]苯氧基异丁酸、N，N′-二(2-氯-4-羧基苯基)甲脒及其组合。
本文中的一种典型的抗-AGE剂是L-肌肽，一种天然的含组氨酸的二肽。L-肌肽也是天然存在的抗-氧化剂，并且因此在本文提供多重功能。在优选的实施方案中，如果存在L-肌肽，则其大约占制剂的0.2wt.％至5.0wt.％。
所述制剂还可包括微循环增强剂，即起着加强血液在毛细血管中流动的作用。微循环增强剂可为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如(I)型PDE抑制剂。如本领域普通技术人员所知的，此类化合物起着提高细胞内环AMP(cAMP)水平的作用。优选的微循环增强剂是长春西丁，也称为脱辅基长春蔓胺-22-酸乙酯(ethyl apovincamin-22-oate)。长春西丁是长春花生物碱长春蔓胺的合成衍生物，由于其抗氧化特性和保护细胞防止过多的钙在细胞内聚集，在本文是特别优选的。在本文，长春蔓胺，如同非长春西丁的长春花生物碱一样，也是有用的微循环增强剂。优选地，任何微循环增强剂，如长春西丁，在制剂中占约0.01wt.％至约0.2wt.％，优选范围为占制剂的约0.02wt.％至约0.1wt.％。
本发明制剂中其它任选的添加剂包括次要的增强剂，即一个或更多个额外的渗透增强剂。例如，本发明制剂可包含额外的二甲基亚砜(DMSO)。一旦DMSO被当作第二种增强剂加入，则其量优选的范围是制剂的约1.0wt.％至2.0wt.％，并且MSM与DMSO的重量比的典型范围是约1∶1至约50∶1。例如，本发明制剂可以含有加入的DMSO。如上所述，甲基磺酰基甲烷(MSM)在眼科应用中具有作为渗透增强剂的具体应用。本发明的实施方案为用于治疗眼部病症的无菌眼用制剂，在药学上可接受的载体中包含MSM和有效量的治疗所述病症的活性成分。在该实施方案的优选形式中，制剂基本上由MSM和活性成分组成。在该实施方案的其它优选形式中，制剂基本上由优选重量比在约1∶1～约50∶1范围内的(a)MSM，或者(b)MSM和EDTA组成。
用于掺入本制剂中的其它可能的添加剂至少部分是水性的，包括但不限于增稠剂、等渗剂、缓冲剂和防腐剂，条件是，任何这样的赋形剂不以不良的方式与制剂的任何其它成分发生相互作用。还应该注意的是，防腐剂通常并非必需的，因为考虑到这样的事实，即经挑选的螯合剂(和优选的AGE抑制剂)本身起防腐剂的作用。适宜增稠剂将是为眼用制剂领域普通技术人员已知的，且包括，例如，纤维素聚合物，诸如甲基纤维素(MC)、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基-甲基纤维素(HPMC)和羧基甲基纤维素钠(NaCMC)以及其它可溶涨亲水性聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)、透明质酸或其盐(如透明质酸钠)，和通常被称作“卡波姆类”的交联的丙烯酸聚合物(并且可从B.F.Goodrich作为聚合物获得)。任何增稠剂的优选的量是这样的量，其提供约15cps至25cps范围的粘度，因为具有以上所提及范围的粘度的溶液剂通常被认为最适于制剂在眼中的舒适感和保持力。可使用任何适宜的常常用于眼用制剂的等渗剂和缓冲剂，除非溶液的渗透压不偏离泪液的渗透压超过2-3％并且制剂的pH维持在约6.5至约8.0的范围内，优选约6.8至约7.8的范围内，最佳的pH是约7.4。优选的缓冲剂包括碳酸盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾。
本发明制剂还包含药学上可接受的眼科用载体或溶媒，所述载体或溶媒将依赖于具体类型的制剂而定。例如，可以眼科用溶液剂或混悬剂的形式提供本发明制剂，在此种情况下，其载体是至少部分水性的。可以滴眼液给药的眼科用溶液剂，理想的是水性溶液剂。所述制剂也可是软膏剂，其中药学上可接受的载体包括软膏剂基质。本文中的优选的软膏剂基质具有接近体温的熔点或软化点，并且常常用于眼用制剂中的任何软膏剂基质可便利地使用。常见的软膏剂基质包括矿脂和矿脂与矿物油的混合物。
引入到本发明制剂中的眼科活性剂可以选自，例如抗感染药或者抗生素试剂，包括氟喹诺酮，比如环丙沙星、左氧氟沙星、gentafloxacin、氧氟沙星、四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氧四环素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；消炎药，比如氢化可的松、地塞米松、肤轻松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、氯米龙、倍他米松和曲安西龙；抗血管形成药物，包括沙立度胺、VEGF抑制剂和基体金属蛋白酶(MMP)抑制剂；抗肿瘤形成试剂；和干眼药物，比如环孢菌素和丝裂霉素。可以引入到本发明制剂中的另外的眼科活性剂的实例包括麻醉药、镇痛药、细胞转运/活动阻止剂；抗青光眼药物，包括β-阻断剂，比如噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔等等；碳酸酐酶抑制剂，比如乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯磺胺和乙酰唑胺；神经保护药，比如尼莫地平和相关化合物；抗菌药物，比如磺酰胺、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑和磺胺异噁唑；抗真菌剂，比如氟康唑、呋喃西林、两性霉素B、酮康唑和相关化合物；抗病毒剂，比如三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、双脱氧肌苷(DDI)、齐多夫定(AZT)、膦甲酸、阿糖腺苷、三氟尿苷、碘苷和利巴韦林；蛋白酶抑制剂和抗巨细胞病毒试剂；抗变应性试剂，比如methapyriline、氯苯那敏、吡拉明和屈米通；和减充血剂，比如苯肾上腺素、萘唑啉和tetrahydrazoline。
可以引入到本发明制剂中的一般眼科活性剂包括但不限于，醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、法可林(azapentacene)、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林唑胺、卡可林、卡替洛尔、西利考昔、氯霉素、氯四环素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美卡林、地塞米松、双氯芬酸、二氯磺胺、地匹福林、多佐胺、二乙氧膦酰硫胆碱、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、乙氧苯唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟吡洛芬、福米韦生、新霉素B、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷酸盐、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟孕酮、甲醋唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘唑啉、游霉素、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼(pegaptanib)、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙对卡因、兰尼单抗、利美索龙、莨菪胺、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉、四氢唑林、噻吗洛尔、妥布霉素、曲伏前列素、曲安西龙(triamcinulone)、三氟醋甲唑胺、曲氟尿苷、甲氧苄啶、托吡卡胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、其药学上可接受的盐或者任何上述物质的组合。
也可将本发明制剂制备成水凝胶剂、分散剂或胶状混悬剂。通过将可溶胀的、形成凝胶的聚合物，诸如以上所列举出的如适宜的增稠剂(即MC、HEC、HPC、HPMC、NaCMC、PVA，或透明质酸或其盐，如透明质酸钠)整合在一起，形成水凝胶剂，但在本领域中称为“水凝胶剂”的制剂特别地比称为“增稠的”溶液剂或混悬剂的制剂具有更高的粘性。与这样的预制成的水凝胶剂相反，也可将制剂这样制备以便应用于眼后原位形成水凝胶。这样的凝胶剂在室温中是液体，但在比较高的温度，诸如当置于与体液接触时凝胶(并且因此称为“热可逆性”水凝胶剂)。具有给予此种特性的生物相容性聚合物包括丙烯酸聚合物和共聚物、N-异丙基丙烯酰胺衍生物和环氧乙烷和环氧丙烷的ABA嵌段共聚物(通常称为“泊洛沙姆”并且可从BASF-Wyandotte以
Figure A20068003395000291
的商品名获得)。还可以分散剂或胶状混悬剂的形式制备本制剂。优选的分散剂是脂质体，在此种情况下，该制剂被包裹在由交互的水性隔室与脂质双层组成的、显微镜下可见的囊泡“脂质体”中。胶状混悬剂通常由微粒形成，即由微球体、毫微球体(nanospheres)、微囊或毫微囊剂(nanocapsules)形成，其中微球体和毫微球体一般为其中捕获、吸收或其它形式包容了制剂的聚合物基质的整体(monolithic)粒子，而实际上用微囊和毫微囊剂将制剂包封于囊中。这些微粒的上限尺寸为约5μm至约10μm。
也可将本制剂掺入到灭菌的眼插入物中，该眼插入物提供制剂在延长的时间段内的控制释放，所述时间段一般范围是在将所述插入物植入结膜、巩膜或平坦部，或植入眼前段或眼后段后约12小时至60天，并且可能最长至12个月或更长的范围内。一种类型的眼插入物是以通过扩散和/或基质降解逐渐释放制剂至眼的整块聚合物基质形式呈现的植入物。优选的是，采用该插入物可使所述聚合物完全溶解和/或生物降解(即用物理的或酶法手段使聚合物在眼中被侵蚀)，这样不需要去除该插入物。这些类型的插入物在本领域是熟悉的，并且典型地由水可溶胀的、形成凝胶的聚合物，诸如胶原质、聚乙烯醇或纤维素聚合物组成。另一种可用作递送本发明制剂的插入物是扩散性植入物，其中的制剂被包含在可渗透的聚合物膜中包封的中心储库内，使得制剂逐渐扩散出植入物。也可使用渗透性的插入物，即在将该植入物应用于眼，以及后续的泪液吸收后，因植入物中的渗透压增加而使其中的制剂释放。
本发明的方法和制剂可用于治疗多种不良的眼部病症的主体，包括角质层、视网膜、晶状体、巩膜和眼睛前段和后段的病症、疾病或障碍，它们多数涉及如上所述的分子聚集体的形成或者分解。该制剂特别适用于治疗与衰老过程和/或氧化和自由基对眼部损伤有关的不良眼部病症。然而，需要强调，治疗的不利病症可以或者可以不与衰老相关，和本发明包括治疗上述类型病症的方法。
例如，且不限于用于治疗下列通常与衰老有关的不良眼睛病症的制剂：晶状体的硬化、混浊、柔韧性降低和变黄；角膜变黄和混浊；远视眼；导致眼内压增加和青光眼的小梁闭塞；玻璃体液中悬浮物增多；虹膜变硬和扩张范围减小；老年黄斑变性；视网膜动脉中的动脉粥样硬化的形成和其它的脂质沉积；干眼综合征；包括继发性白内障的白内障的形成；畏光，与眩光以及视网膜的视杆细胞和视锥细胞的敏感性以及光照水平适应能力降低引起的问题；老年环；瞳孔缩窄；视锐度的损失，包括，对比敏感度、色觉和深度感觉下降；夜间视力丧失；晶状体适应性调节减少；黄斑水肿；黄斑瘢痕形成；和带状角膜病变。老年人一般患有这些病症中的多种病症，通常迫使自我给予两种或更多种不同的药物。本发明的方法和制剂用于治疗多种病症，并不需要额外的药物，并且，因此，消除使用多种药物不便之处和固有的风险。可使用本发明制剂治疗的另外的不良眼睛病症包括圆锥形角膜和眼表增生，诸如结膜黄斑(pingueculae)和翼状胬肉。还应该强调的是，本制剂可用于在任何不论是罹患或是没有罹患不良视觉病症的哺乳动物个体中改善视锐度，包括对比敏感度、色觉和深度感觉。
本发明也涉及用于控制释放本发明的制剂或其成分的眼科用插入物。可将这些眼科用插入物植入眼的任何区域，包括巩膜和前段和后段。所述插入物可为逐渐但完全可溶的植入物，例如可通过将可溶涨的、形成水凝胶剂的聚合物掺入本文其它地方描述的水性液体制剂中制备。所述插入物还可为不可溶的，在此情况下，其中的药物经由如本文其它地方也描述的扩散或渗透从内部贮库通过外膜释放。
实施例1
本发明的滴眼液制剂，制剂1，制备如下：将高纯度的去离子(DI)水(500ml)经由0.2微米滤器过滤。将MSM(27g)、EDTA(13g)和L-肌肽(5g)加至过滤的DI水中，并且混合直至达到视觉上透明，以指示溶解。将该混合物倾入各具滴管盖的10mL瓶中。基于重量百分比计，该滴眼液具有以下组成：
纯化的去离子水        91.74wt.％
MSM                   4.95wt.％
EDTA二钠        2.39wt.％
L-肌肽          0.92wt.％
实施例2
制剂1被用于在评价所有4名52-84岁的、混合民族的男性受试者的治疗功效。受试者1为50多岁且无视觉问题或可检测的眼睛异常。受试者2和3为50多岁且在双眼的角膜外围环有显著的老年环，但无其它的不良眼睛病症(老年环典型地被认为是美容上的瑕疵)。受试者4为80多岁且患有白内障和Salzmann′s结节以及报告非常畏光和有眩光问题。由于眩光和缺失视觉清晰度，该名受试者阅读书报和电脑屏幕上的信息十分困难。
在12个月的周期内，将该制剂给予受试者，每只眼1滴(大约0.04mL)，每天2-4次。在12个月期间和12个月后，眼科医师对所有受试者进行检查。在向眼内给予制剂时间内，除了小的、暂时的刺激外，受试者或眼科医师没有报告或观察到副作用。所有4名受试者均完成该项研究。
所有受试者注意主观变化4周进入本研究。在此阶段，受试者报告的所述变化包括增强光亮感、改善视力的清晰性和减少眩光(尤其是受试者4)。
8周后，记录以下变化：所有4名受试者报告大大改善有关清晰性和对比度的视力，并且指出日间色彩似乎亮度增加。受试者1的视力改善，从20/25(矫正后)至比20/20(经同样的矫正)更好，并且其眼转为深兰色调。受试者2和3表现出老年环的显著减少。
对于受试者4，其视力原本在最好的矫正时左眼为20/400和右眼为20/200，并具有急性畏光和眩光。所述眩光和畏光减少，并且该受试者开始重新阅读书、报和电脑屏幕上的信息。右眼的视锐度显著改善，从20/200(经矫正)至20/60(针孔板检查)(经同样的矫正)。在其左眼，视锐度也得到改善，从20/400至20/200(经同样的矫正)。在其左眼，由于黄斑瘢痕，继续具有中央黑斑点(central dark spot)。
16周后，记录以下变化：所有受试者报告持续改善视力，包括夜间视力，以及改善对比敏感度和继续改善色的感知。受试者的视力持续改善，从20/20(矫正后)至20/15(经同样的矫正)。受试者2和3持续表现老年环的减少。
受试者4报告进一步减少眩光和畏光，以及进一步改善阅读书、报和电脑屏幕上的信息的舒适度。受试者4也报告，夜间眩光已经消除。该受试者现在白天不必戴墨镜都感觉舒服，并且没有遭受眩光的严重问题。其右眼视锐度得到改善，从20/60(针孔板检查)至20/50(针孔板检查)。其左眼的视锐度也得到改善，从20/200至20/160(经同样的矫正)。由于黄斑瘢痕，在其左眼继续有中央黑斑点。
8个月后，受试者4的右眼视力得到改善，从20/50(针孔板检查)至20/40(针孔板检查)。其左眼的视锐度得到改善，从20/160至20/100(经同样的矫正)。其左眼的黑斑点开始消散，并且可通过以前的黑斑点模糊地阅读。此时，也检测到他的对比敏感度。检测到他的白内障为4+(数值范围为0-4，4最高)。由于光学路径模糊，中心黄斑瘢痕几乎不被眼科医师可见。10个月后，受试者1的视锐度进一步得到改善，从20/15至20/10(经同样的矫正)。
再2个月后，即总共12个月后，受试者4的视力继续改善。该受试者现在能够没有任何问题地阅读书、报和电脑屏幕。该受试者也显示白内障的改善(从4+至3-4+，以0-4的数值范围标准)。光学路径清晰性得到足够改善，以致于眼科医师清晰可见黄斑瘢痕。对比敏感度改善40％至100％。其裸视敏锐度(Snellen acuity)，右眼从20/40至20/30(针孔板检查)和左眼从20/100至20/80。
实施例3
本发明的第二种滴眼液制剂，制剂2制备如下：将高纯度的去离子(DI)水(500ml)经由0.2微米滤器过滤。MSM(13.5g)、EDTA(6.5g)和L-肌肽(5.0g)加至过滤的DI水中，并且混合直至达到视觉上透明，以指示溶解。将该混合物倾入各具滴管盖的10mL瓶中。基于重量百分比，该滴眼液组合物具有以下成分：
纯化的去离子水    95.24wt.％
MSM               2.57wt.％
EDTA二钠          1.24wt.％
L-肌肽            0.95wt.％
实施例4
继续在实施例2中描述的实验，采用浓度稍微低的滴眼液制剂，制剂2(如实施例3所述制备)，进行详细的和控制的后续研究。也制备和给予安慰剂滴眼液。安慰剂滴眼液由商业上获得的灭菌盐水溶液组成，为缓冲等渗水溶液(含硼酸、硼酸钠和氯化钠，并以0.1wt.％山梨酸和0.025wt.％EDTA二钠作为防腐剂)的形式。
该项研究是双盲的，其中除了1个阳性对照外，受试者或眼科医师均不知道他们是滴了制剂滴眼液或盐水溶液。受试者随机接受或者研究制剂或者盐水溶液。
该项研究包括5名受试者，其中给予3名受试者制剂2的滴眼液，而给予1名受试者安慰剂滴眼液。另外，给予1名受试者较高浓度的制剂1的滴眼液。每只眼给予1滴(大约0.04mL)，每天2-4次，共给药8周。将滴眼液给予每位受试者的双眼。该项研究的参与者是多种族的，并且20％是女性、80％是男性。
由眼科医师进行的基线和随后的测试包括：自动屈光验光(automated refraction)；角膜局部解剖图；外观照片；波前照片；用眼镜矫正的于远距离和14英寸处的视锐度；使用视光科学研究公司(VisionSciences Research Corporation (San Ramon，California))功能性视锐度对比测试(FACT)的图表进行对比敏感度测试；瞳孔检查和瞳孔大小测量；裂隙灯检查；测眼内压；和扩瞳检查眼底。
8周后，再次对受试者进行检查。每位受试者的对比敏感度结果示于表1，并且将所有结果汇总于表2。
Figure A20068003395000341
1对比敏感度(CS)是在阈值时的对比度的倒数，即1除以在可辨别形状或线条时的最小对比度。对比敏感度值的Log是用于比较对比敏感度的一般公认的方法。
2cpd＝每度园周(cycles per degree)的空间频率
3Log单位变化＝log10(CS治疗后)-log10(CS治疗前)
4改善的百分率＝[log10(CS治疗后)/log10(CS治疗前)-1]×100
5阳性对照
6安慰剂
Figure A20068003395000351
1对比敏感度(CS)是在阈值时的对比度的倒数，即1除以在可辨别形状或线条时的最小对比度。对比敏感度值的Log是用于比较对比敏感度的一般公认的方法。
2cpd＝每度园周的空间频率
3改善的百分率＝[log10(CS治疗后)/log10(CS治疗前)-1]×100
4Log单位变化＝log10(CS治疗后)-log10(CS治疗前)
用制剂1和制剂2治疗的受试者均显示非常显著的改善，包括改善的角膜的光滑度和规则性、改善的适应性/调焦能力、更加均衡的和稳定的泪膜以及减少的角膜和晶状体的变黄。给予安慰剂的受试者没有表现出任何显著的变化。所有受试者报告提高在远距离看见道路牌的能力、看见更明亮和更加生动的色彩以及夜间视力得到改善。
实施例5
在46岁男性受试者中评价制剂1的功效。治疗前，受试者没有严重的视觉问题或眼部异常，但是他需要双光眼镜矫正双眼的屈光不正。
治疗前由独立的眼科医师对受试者进行检查，治疗8周后再作一次检查。所进行的检测包括：远距(20英尺)和近距(14英寸)视力的Snellen视锐度检查、自动屈光验光(autorefraction)、扩瞳(瞳孔测量仪最大可测暗适应的瞳孔大小)、裂隙灯检查、自动绘制角膜局部解剖图、对比敏感度(功能性视锐度对比检测)、自动波前色差绘图和前段的照片。
治疗包括每只眼局部滴1滴(大约0.04mL)制剂1，每天2-4次，共8周。该项治疗的结果如下：
除了在给予滴眼液时有短暂的轻微的眼刺激外，眼科医师未观察到或受试者未报告刺激、红、疼痛或其它不良作用。
Snellen视锐度：采用相同的屈光矫正，远距视锐度得到改善，右眼从20/25+1至20/20，左眼从20/20-2至20/20。双眼近距视力未变化，为20/50。
自动屈光验光：右眼未变化：球面-3.75；于24度光轴下，散光+2.5。左眼显示轻微改善：球面从-4.00减少到-3.75；散光从于175度下的+3.50减少到于179度下的+3.25。
扩瞳：双眼得到改善，从5.0至6.0mm。
裂隙灯检查：在任一检查中，视网膜未出现变化，并且没有观察到白内障。
角膜局部解剖图：观察到改善的双眼角膜的光滑度和规则性。眼科医师评论此改善可能是由于更加均衡和稳定的泪膜所致。
对比敏感度：测量值示于表3中。
Figure A20068003395000371
*CPD＝每度园周(模型的空间频率)
这些数据指示对比敏感度的一致性的、显著的改善。
自动波前绘图：对于右眼，球面色差基本上未变化(+0.15660至+0.15995)。视网膜成像得到改善，从60×70弧分(minutes of arc)至45×70弧分，这表示25％较致密的成像。对于左眼，球面色差从+0.14512减少到+0.09509，表示改善了34.4％。视网膜成像得到改善，估计20％较致密的影像。
前段的照片，图1A(OD，治疗前)、图1B(OD，治疗后)、图2A(OS，治疗前)和图2B(OS，治疗后)：虹膜颜色变化为较深的蓝色；变化的程度报告为“醒目的”。该变化可能是由于角膜变黄减少。
另外，受试者报告，在治疗后，他转用比较低度数的处方眼镜而不再需要双光眼镜。他作了如下评论：“我使用滴眼液已经约8周，我的视力已经显著改善。我可看见更生动的色彩。我更换了双光眼镜而转用老的比较低度数的非双光眼镜。我可看得更远并且不需要阅读专用眼镜。我的眼睛已经变得深蓝色，如同我原来的眼睛颜色，我的夜间视力得到改善。”
实施例6
在60岁男性受试者中评价制剂1的功效。治疗前，除了双眼屈光不正外，受试者没有严重的视觉问题或眼部异常。
治疗前由独立的眼科医师对受试者进行检查，治疗7周后再作一次检查。所进行的检测包括：远距(20英尺)和近距(14英寸)视力的Snellen视锐度检查、自动屈光验光、扩瞳(瞳孔测量仪最大可测暗适应的瞳孔大小)、裂隙灯检查、自动绘制角膜局部解剖图、对比敏感度(功能性视锐度对比检测)、自动波前色差绘图和前段的照片。
治疗包括每只眼局部滴1滴(大约0.04mL)制剂1，每天2-4次，共7周。该项治疗的结果如下：
除了在给予滴眼液时有短暂的轻微的眼刺激外，眼科医师未观察到或受试者未报告刺激、红、疼痛或其它不良作用。
Snellen视锐度：采用相同的屈光矫正(有意不矫正左眼)，右眼远距视锐度于20/15维持没有变化，左眼从20/40-2改善至20/40。右眼近距视力从20/70下至20/100(可能由于对远距视力的过度矫正)，左眼得到改善，从20/40-2至20/25。
自动屈光验光：右眼球面测量值未变化
(-6.00)和散光轻微改善(于115度下的+0.75至于113度下的+0.50)。左眼显示轻微改善：球面从-8.25至-8.00；散光未变化，从于84度下的+1.00至于82度下的+1.00。
扩瞳：右眼从4.0改善为4.5mm，而左眼未变化，为4.0mm。
裂隙灯检查：在两次检查期间，视网膜未出现变化，观察到最轻微的白内障。
角膜局部解剖图：观察到改善的双眼角膜的光滑度和规则性。眼科医师评论此改善可能是由于更加均衡和稳定的泪膜所致。
对比敏感度：测量值示于表4中。
*CPD＝每度园周(模型的空间频率)
这些数据指示对比敏感度的一致性的、显著的改善。
自动波前绘图：对于右眼，球面色差从+0.01367减少到+0.00425，改善了69％。视网膜成像得到改善，从80×80至70×65弧分，表示28.9％较致密的成像。对于左眼，球面色差从+0.04687减少到-0.00494，表示改善＞100％。视网膜成像得到改善，从150×150至100×100弧分，这表示33％的较致密的成像。眼科医师在第二次检查时评论道：“全部球面色差接近青年人健康眼睛而不是60岁人眼睛的球面色差。”
前段的照片，图3A(OD，治疗前)、图3B(OD，治疗后)、图4A(OS，治疗前)和图4B(OS，治疗后)：观察到晶状体混浊明显减少、晶状体黄化减少和角膜透明性改善。
另外，受试者陈述道：“我使用这些滴眼液已经约7周。我可看见300码处的高尔夫球，而以前几乎看不到220码处的高尔夫球。我的视力已大大改善，特别是在看远处路牌时更是如此。我看见色彩更明亮和更生动了。”
实施例7
在为期5天的给药后，评价作为制剂1的成分的EDTA在兔中的眼内药动学行为。2只健康雄性兔，每只大约体重2.5-3kg，用于该项研究。
在研究的第1天，将1滴制剂1局部滴灌入2只兔的每只眼(共4只眼)。研究期间不再给予滴眼液。于给药后的15min、30min、1hr、4hrs、3天和5天(如下表指示)抽取房水样品。于给药后的5天抽取所有4只眼的玻璃体液。用HPLC分析检测所有房水和玻璃体液样品的EDTA浓度。
研究结果概括于表5中。
Figure A20068003395000401
实施例1-7表明，含有多功能剂MSM和EDTA、外加L-肌肽AGE阻滞剂的局部用滴眼液，显著改善白天和夜间视力(视锐度)两者的质量、大大改善对比敏感度、改善扩瞳、产生更加均衡和稳定的泪膜、减少老年环并且大大减少眩光和与畏光有关的不适。没有观察到不良的病理变化或视锐度的降低。
实施例8
在以下的为期5天的兔体内实验中，评价与作为渗透的渗透促进剂的MSM一起给予的EDTA的眼内药动学行为。2只健康雄性兔，每只大约体重2.5-3Kg，用于该项研究。
本发明的滴眼液制剂制备如下：高纯度的去离子(DI)水(500ml)经由0.2微米滤器过滤。将MSM(27g)、EDTA(13g)和L-肌肽(5g)加入到过滤的DI水中，并且混合直至达到视觉上透明，以指示溶解。将该混合物倾入各具滴管盖的10mL瓶中。基于重量百分比计，该滴眼液具有以下组成：
纯化的去离子水    91.74wt.％
MSM               4.95wt.％
EDTA二钠      2.39wt.％
L-肌肽        0.92wt.％
在研究的第1天，将1滴制剂1局部滴灌入2只兔的每只眼(共4只眼)。研究期间不再给予滴眼液。于给药后的15min、30min、1hr、4hr、3天和5天(如下表指示)抽取房水样品。于给药后的5天抽取所有4只眼的玻璃体液。用HPLC分析检测所有房水和玻璃体液样品的EDTA浓度。
研究结果概括于下表中：
Figure A20068003395000411
这些结果显示，制剂1非常迅速地将EDTA传递至眼的前房(房水)：仅在给药30分钟后就达到10.7μg/mL的浓度。因为大约每90分钟房水从前房完全流转，在给药后4个小时的房水中，通常检测不到常规滴眼液制剂中的化合物。然而，即使是在给药5天后，我们观察到房水中有重要意义的浓度的EDTA。我们的数据也显示，EDTA到达了玻璃体液，其中它表现出几乎与在房水中相同的浓度。因此，有可能玻璃体液(并且很可能在邻近组织)起着吸纳EDTA的储库的作用，因为随着时间的过去，这种EDTA中的一些扩散回到房水。
作为例证，EDTA从制剂1渗透进包括玻璃体液的眼后段，表明当本发明制剂作为滴眼液给药时，其有效地传递治疗剂至眼后段。这样的传递至眼后段的药物可治疗许多眼科病症、疾病和障碍，包括老年黄斑变性、黄斑水肿、青光眼、细胞移植排斥、感染和葡萄膜炎。
实施例9
评价制剂1在治疗患有白内障和萨耳茨曼氏结节的80多岁男性患者中的功效，所述受试者的最佳矫正视力为左眼20/400和右眼20/200，并且具有强烈的畏光和眩光，以及左眼有严重的黄斑瘢痕。将该制剂给予该患者，每只眼1滴(大约0.04ml)，每天2-4次，为期12个月。除了在将制剂给予眼中时，有轻微的暂时刺激外，患者或眼科医师没有报告或观察到副作用。
进入研究4周后，由患者报告的变化情况，包括亮感增加、视觉清晰性改善和减少眩光。8周后，眩光和畏光减少，且患者重新开始阅读书、报和电脑屏幕信息。其右眼的视锐度改善明显，从20/200(经矫正)至20/60(针孔板检查)(经同样的矫正)。其左眼的视锐度也得到改善，从20/400至20/200(经同样的矫正)。由于黄斑瘢痕，他的左眼继续存在中央黑斑。
患者报告眩光和畏光进一步减少，以及阅读书、报和电脑屏幕信息的容易度进一步改善。患者还报告，夜间眩光已经消除。患者现在白天不用戴墨镜都感觉舒服，并且没有严重的眩光问题。他的右眼视锐度得到改善，从20/60(针孔板检查)至20/50(针孔板检查)。左眼的视锐度也得到改善，从20/200至20/160(经同样的矫正)。由于黄斑瘢痕，他的左眼继续存在中央黑斑。
8个月后，患者的右眼视力改善，从20/50(针孔板检查)至20/40(针孔板检查)，其左眼的视锐度得到改善，从20/160至20/100(经同样的矫正)。左眼的黑斑开始消散，并且他可透过之前的黑斑模糊地阅读。此时，也检测他的对比敏感度。检测到其白内障为4+(分级范围为0-4，4最高)。由于光学路径模糊，眼科医师几乎看不到中心黄斑瘢痕。
总共12个月后，患者的视力继续改善。患者现在能够没有任何问题地阅读书、报和电脑屏幕。也显示该患者的白内障的改善(从4+至3-4+，以0-4的分级范围为基础)。光学路径清晰性得到足够改善，以致于眼科医师可清晰看见黄斑瘢痕。对比敏感度改善40％至100％。其Snellen敏锐度，右眼从20/40提高至20/30(针孔板检查)和左眼从20/100至20/80。患者还报告，他40年来第一次开始能够通过其左眼看见波纹状字母。
这些结果证实，滴眼液到达眼后面的视网膜，和MSM辅助EDTA和L-肌肽的渗透。这些结果与在实施例4中的兔研究的结果一致。
实施例10
评价制剂1在治疗具有双眼中“悬浮物”的问题的60多岁女性患者中的功效。将该制剂给予患者，每只眼1滴(大约0.04ml)，每天2-4次，为期12个月。除了在将制剂给予眼中时，有轻微的暂时刺激外，患者或眼科医师没有报告或观察到副作用。
使用滴眼液8周后，受试者报告悬浮物显著减少，再次确定，该药物到达玻璃体并且具有有益的作用。
实施例11
评价制剂1在治疗经矫正的视锐度为20/15并有非常突出的老年环的50多岁男性患者中的功效。将该制剂给予患者，每只眼1滴(大约0.04ml)，每天2-4次，为期12个月。除了在将制剂给予眼中时，有轻微的暂时刺激外，患者或眼科医师没有报告或观察到副作用。
16周后，患者报告视锐度从20/25改善至20/15，并且非常显著地减少其老年环。
实施例12
本发明滴眼液制剂，制剂3制备如下：大约500ml的高纯度的去离子(DI)水经由0.2微米滤器过滤，并加入27g甲基磺酰基甲烷(MSM)、13g乙二胺四乙酸二钠盐，二水合物(EDTA)。将该制剂混合至达到视觉上透明，用NaOH调节pH至7.2，将体积调节至500ml。将该混合物倾入各具滴管盖的10mL瓶中。基于重量百分比计，该滴眼液具有以下组成：
Figure A20068003395000431
实施例13
评价制剂3最长为期120天的功效。给予患者或者制剂3或者安慰剂(商业上可获得的未加防腐剂的盐水)并且按指示每只眼用1滴(大约0.04ml)，每天4次。受试者随机接受或者研究制剂或者安慰剂。12只眼接受制剂3，而13只眼接受安慰剂。该项研究是双盲的，其中无论是受试者还是眼科医师均不知道他们被给予的是制剂3滴眼液或是安慰剂。
使用FACTTM(Functional Acuity Contrast Test)和CST 1800对比敏感度测试仪，在黄昏(mesopic)条件模拟微暗(3支蜡烛/m2)下检测对比敏感度。对每只眼进行单眼测量，重复测两次，并将两次的测量值平均。
FACTTM使用正弦波光栅图以检测对比敏感度。所述图组成为5排(空间频率)，每一排有9个水平的对比敏感度。正弦波光栅是专用测试模型，看起来好象变更大小和设立在园形上的灰色柱对比。空间频率A中的光栅被视为最大的灰色柱(最长的波长)，而空间频率E中的光栅被视为最小的灰色柱(最短的波长)。当通过CST 1800
Figure A20068003395000442
对比敏感度测试仪看图时，受试者报告每一光栅的方向：右、上或左。对于每一空间频率，均有9个水平的对比敏感度，也称为斑块(patch)。水平1对比度最大，而水平9对比度最小。受试者报告看见的每一排(A、B、C、D和E)的最后的光栅(1至9)的方向。
当对FACT评分，将9个水平的对比敏感度使用对数尺度作图。1个水平或斑块的提高表示大约1.5倍的对比敏感度增长。为了量化对比敏感度的改善，取第14天(T0)的数据与从完成至少60天治疗的每位受试者中取得的、最后的对比敏感度数据进行比较。
在12只接受制剂3的眼中，8只眼(67％)显示对比敏感度至少在2个空间频率中改善2条斑块，是在统计学上有意义的结果(p＝0.0237)。在13只接受安慰剂的眼中，仅3只眼(23％)显示至少在2个空间频率中改善2条斑块。
作为另一个对比敏感度改善的检测，将接受制剂3的眼的每一空间频率的平均斑块的改善，与接受安慰剂组的眼的平均斑块的改善比较(图5)。接受制剂3的眼显示在所有空间频率中，对比敏感度显著改善，比空间频率D中的改善大2.5条斑块，并且在空间频率E中的改善超过3条斑块。
没有受试者报告严重的眼部或系统不利事件。
实施例14
目的.测定用于大鼠眼的滴眼液中的14C-EDTA，存在或不存在MSM时，渗透进入眼睛房水中的程度。
试剂.乙二胺四乙酸-1，2-14C四钠购自Sigma。14C-EDTA(比活性：10.6mCi/mmol，放射化学纯度：99％或更高)。本研究中使用所有其它化学试剂均是分析级的并且市售的。ScintiVerse II Cocktail(合剂)(液体闪烁溶剂)是用于自Fisher Scientific的含水的、含非水的和乳剂计数(counting)系统的通用用途的LSC合剂(LSC Cocktail)。
动物.重200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠得自得克萨斯州立大学医学院(University of Texas Medical Branch)的动物保健服务中心(Central Animal Care Services)。为了动物的安康，严格执行有关在眼科和视觉研究中使用动物(Use of Animals in Ophthalmic and VisionResearch)的NIH指导和ARVO声明。采用100％二氧化碳，以低速率(每分钟25-30％笼体积)约2分钟处死大鼠。
实验方法.制备以下三种滴眼剂溶液各100μl。
溶液A
80μl的5.4％MSM
10μl的600mM EDTA(EDTA四钠盐)
10μl的C14EDTA(直接来自瓶)
溶液B：
80μl的5.4％MSM
10μl的120mM EDTA(EDTA四钠盐)
10μl的C14EDTA(直接来自瓶)
溶液C：
80μl的PBS
10μl的600mM EDTA(EDTA四钠盐)
10μl的C14EDTA(直接来自瓶)
将8μl每一种滴眼液溶液用于每一只眼的角膜。一只大鼠用每种溶液处理。在0.5、2和16小时，用配有胰岛素-注射器的30号细针从每只眼吸取房水，并分配在50μl的PBS中。为了使蛋白质溶解，将样品置于50℃水浴中3小时，随后于10,000rpm下离心10分钟。
测定样品的放射活性.将样品加至含25ml的ScintiVerse II计数液的计数瓶中，剧烈混合并使其静置于暗中1小时。然后使用液体闪烁计数仪(Liquid Scintillation counter)(LS 1801液体闪烁体系(LiquidScintillation Systems)，Beckman Instruments，Inc.)对样品计数。对各时间点接受每一种溶液的每2只眼的每分钟计数进行平均。
为了评价每一种溶液从角膜输送至房水的能力，比较溶液A、B和C之间的房水中的14C-EDTA量(图6)。在缺乏MSM时，不论EDTA浓度大小，房水中几乎没有EDTA。存在MSM时，在30-分钟时间点，房水中的14C-EDTA量增加约5倍。
实施例15
EDTA药动学研究
目的.使用含MSM的滴眼液测定C-14标记的EDTA渗透进入大鼠眼的多种结构(角膜、房水、晶状体、玻璃体和视网膜)中的量。对两种EDTA浓度不同的滴眼液制剂进行比较。
试剂.乙二胺四乙酸-1，2-14C四钠购自Sigma。14C-EDTA(比活性：10.6mCi/mmol，放射化学纯度：99％或更高)。本研究中使用的所有其它化学试剂均是分析级的并且市售的。ScintiVerse II合剂(液体闪烁溶剂(Liquid Scintillation Solvent))是用于Fisher Scientific的含水的、含非水的和乳剂计数系统的通用目的的LSC合剂。
动物.重200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠得自得克萨斯州立大学医学院(University of Texas Medical Branch)的动物保健服务中心(Central Animal Care Services)。为了动物的安康，严格执行有关在眼科和视觉研究中使用动物(Use of Animals in Ophthalmic and VisionResearch)的NIH指导和ARVO声明。采用100％二氧化碳，以低速率(每分钟25-30％笼体积)约2分钟处死大鼠。
滴眼液1.
60.5mM EDTA
10μl，5μCi的14C-EDTA；
10μl的600mM EDTA；
80μl的5.4％MSM。
滴眼液2.
12.5mM EDTA
10μl，5μCi的14C-EDTA；
10μl的120mM EDTA；
80μl的5.4％MSM。
将8μl滴眼液1用于大鼠的眼。在0.5、1、2、4和16小时后，处死大鼠并取出眼球。每次用5ml盐水迅速洗涤眼球6遍。从双眼吸取房水，并分配在50μl的PBS中。分离每只眼的角膜、晶状体、玻璃体和视网膜，并将它们各置于含以下比例的H2O和10N NaOH的Eppendorf管中：
角膜：200μl H2O+40μl的10N NaOH；
晶状体：500μl H2O+100μl的10N NaOH；
玻璃体：200μl H2O+40μl的10N NaOH；
视网膜：200μl H2O+40μl的10N NaOH。
为了使蛋白质溶解，将样品置于50℃水浴中3小时，随后于10,000rpm下离心10分钟。将样品加至含25ml的ScintiVerse II计数液的计数瓶中，剧烈混合并使其静置于暗中1小时。然后使用闪烁计数仪(BeckmanScintillation counter)(LS 1801液体闪烁体系(Liquid Scintillation Systems)，Beckman Instruments，Inc.)对样品计数。
将8μl滴眼液2用于大鼠的眼。0.5、2和4小时后，处死大鼠，并如对滴眼液1的相同方式进行实验。
为了观测每一种制剂在眼的各结构中的分布情况，计算每个时间点的毫微克数的EDTA(图7A)。尤其是在房水、角膜和晶状体中观察到剂量依赖关系。计算滴眼液1的2小时时间点在每只眼结构中发现的EDTA百分比(图7B)。多数的EDTA在房水中发现；然而，滴眼液1制剂存在于所有被检查的组织中。
实施例16
对在大鼠晶状体器官培养(RLCE)中由氧化引起的毒性的评价
材料.EDTA、抗坏血酸和H2O2购自Sigma。所有细胞培养基成分来自Invitrogen。
动物.重200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠得自得克萨斯州立大学医学院(University of Texas Medical Branch)的动物保健服务中心(Central Animal Care Services)。为了动物的安康，严格执行有关在眼科和视觉研究中使用动物的NIH指导和ARVO声明。采用100％二氧化碳，以低速率(每分钟25-30％笼体积)约2分钟将大鼠处死。
晶状体培养.将大鼠晶状体切下并用1％青霉素/链霉素的灭菌PBS洗涤。将晶状体于含0.1％庆大霉素的培养基199中，于37℃的5％CO2湿气氛下培养。将晶状体分成每组含2个晶状体的组中，并且分别暴露于具有H2O2 MSM和/或EDTA的或者葡萄糖或者抗坏血酸盐中。每天改换培养基，共7天。晶状体在Nikon Eclipse 200下显现图像，并用多维影像系统(Multidimensional Imaging System)拍照。
表6试剂的制备.
  培养基M199+0.1％庆大霉素   250ml的M199+250μl的庆大霉素
  400mM MSM(FW 94.2)   376mg MSM+PBS至终体积为10ml
  50mM EDTA(四钠盐FW 380)   190mg EDTA+PBS 8ml，用HCl调节pH为7.2，调节终体积为10ml
  2.5M葡萄糖(FW 180)   900mg葡萄糖+2ml ddH2O
  100mM抗坏血酸盐(FW 174)   176mg抗坏血酸盐+10ml ddH2O
  10mM H2O2   11μl的30％H2O2+ddH2O至终体积为10ml
实验方法.1.处死7只大鼠，尽快移去眼球并将它们放入含加有0.1％庆大霉素的PBS的试管中。2.立即切下晶状体并用PBS洗涤。3.将所有晶状体转移至2块12-孔板(每孔2ml培养基/每晶状体)中。每种处理在2个孔中进行。6种处理的终浓度如下：
50mM葡萄糖
50mM葡萄糖+4mM MSM
50mM葡萄糖+4mM MSM+0.5mM EDTA
1mM抗坏血酸盐+100μM过氧化氢
1mM抗坏血酸盐+100μM过氧化氢+4mM MSM
1mM抗坏血酸盐+100μM过氧化氢+4mM MSM+0.5mM EDTA
4.每天改换培养基和试剂。5.晶状体培养7天后，拍照片和测定通过晶状体的光透射水平。
结果.晶状体培养的照片显示，葡萄糖和抗坏血酸盐加上过氧化氢均引起显著的大鼠晶状体混浊(图8A和8B)。MSM减轻由两种氧化剂所致的晶状体混浊；然而，MSM加EDTA提供最有效的保护。
通过晶状体的光透射水平用于对各种处理的晶状体混浊进行量化。与照片的结果相一致，MSM提高两种氧化处理的光透射水平，而MSM+EDTA提供甚至更大的改善(图9)。通过被抗坏血酸盐/过氧化氢(AH)处理的晶状体的光透射是通过对照组(上面的图)的光透射的32％。通过用抗坏血酸盐/过氧化氢和MSM(AH+M)以及抗坏血酸盐/过氧化氢和MSM/EDTA (AH+ME)处理的晶状体的光透射分别是57％和66％。当将50mM葡萄糖用作氧化剂(下面的图)时，观察到类似的模式。通过用葡萄糖处理的晶状体的光透射仅为通过未处理的对照组的光透射的45％。通过被葡萄糖加上MSM(G+M)和MSM/EDTA(G+ME)处理的晶状体的光透射分别是68％和92％。
实施例17
对人晶状体上皮细胞(HLEC)在氧化引起的 毒性以及用MSM和/或EDTA保护后的细胞生存能力的评价
材料.EDTA(四钠盐)、硫酸亚铁铵、氯化铁、腺苷5′-二磷酸(ADP)、抗坏血酸和H2O2购自Sigma。所有细胞培养基成分来自Invitrogen。
细胞培养和处理.将具有延长生命期的人晶状体上皮细胞(HLECs)于含0.1％庆大霉素和补充有20％胎牛血清的DMEM培养基中，于37℃的5％CO2湿气氛下培养。将1.0×105HLECs/ml(第5代(Passage 5))在12孔板中接种过夜，之后加入氧化剂以及MSM和/或EDTA。
细胞生存能力.通过用台盼蓝染色和用血细胞计数器计数，测定细胞存活。死细胞染为蓝色，而活细胞排斥台盼蓝。细胞生存能力以活细胞数量除以总细胞数量的百分率表示。
试剂的制备.
  HLEC培养基   DMEM+20％FBS+0.1％庆大霉素
  400mM MSM   376mg/10ml PBS储备液
  50mM EDTA(四钠盐)   190mg/10ml PBS储备液，pH7.2
  过氧化氢   30mM储备液
  5M葡萄糖   1800mg/10ml的ddH2O
  100mM抗坏血酸盐   176mg/10ml的ddH2O
  Fenton   硫酸亚铁铵(FAS)1mM、ADP 10mM、H2O210mM
  Fenton’   FAS 1mM、ADP 10mM、H2O2 10mM
  氯化铁   FeCl3 5mM、EDTA 5mM、H2O2 20mM
实验方法.1.将0.5×105/ml的HLEC(第5代)接种于3个12孔板中，然后于37℃下培养过夜。2.将培养基改变为2％FBS DMEM培养基。3.加入氧化剂以及MSM和/或EDTA至适当的孔中，达到如下的终浓度：
4mM MSM
0.5mM EDTA
100μM H2O2
50mM葡萄糖
1mM抗坏血酸盐
Fenton：硫酸亚铁铵(FAS)10μM、ADP 100μM、H2O2 100μM
Fenton′：FAS 10μM、ADP 100μM、H2O2 100μM
氯化铁：FeCl3 50μM、EDTA 50μM、H2O2 200μM
加入氧化剂以及MSM和/或EDTA后，将细胞于37℃、5％CO2和95％空气中孵育16个小时。用0.25％胰蛋白酶-EDTA收集细胞，且用台盼蓝测定细胞生存能力。
结果.图10显示每种条件下的细胞生存能力的百分比。氧化剂降低细胞生存能力30％(Fenton)至几乎45％(抗坏血酸盐+H2O2)之间。加入4mM MSM增加对所有氧化剂的百分细胞生存能力，而加入4mM MSM和0.5mM EDTA使细胞生存能力百分比增加更多。进行卡方检验来确定MSM/EDTA的保护作用是否具有统计学上的显著意义。对于那些含氧化剂加上MSM/EDTA混合物的孔，除了Fenton外，得到对于所有氧化剂的具有统计学显著意义的结果(P值小于0.05)。
实施例18
使用MSM作为渗透增强剂和亚甲基蓝 作为活性剂进行的肠膜渗透
以下实施例设计用于表明MSM在体外药物渗透试验的供体溶液中的存在如何改良其它配制成分(活性剂)通过动物膜组织的渗透。在该试验中，我们选择亚甲基蓝作为期望渗透增强的物质。作为该试验的组织模型，我们选择猪肠膜。
小的玻璃管充满试验溶液和用该试验膜进行封盖(限定厚度的组织层)。膜组织用橡胶O形环和限定表面区域开口的螺帽固定在位置上。将试验单元浸入充满受体介质的大玻璃管中。从该大玻璃瓶中定期除去小体积样本受体介质以进行分析。
表6表示实施例18的试验参数。
Figure A20068003395000511
表6：实施例18的试验参数。
表7显示了实施例18的分析数据。
  时间(Hr)   对照   MSM
  0.55   0.021   0.023
  1.9   0.061   0.176
  2.9   0.162   0.323
  4   0.234   0.433
  5.7   0.283   0.563
  6.9   0.408   0.738
表7：实施例18的分析数据
如图11所示，当MSM存在于给体溶液中时，亚甲基蓝通过猪肠膜的累积渗透以大约2倍的系数得到增强。药物扩散遵循用于被动扩散的Fick’s定律所预测的线性关系。
如该试验所证实，MSM的存在能够升高亚甲基蓝通过猪肠膜的渗透速率。
实施例19
使用MSM作为渗透增强剂和亚甲基蓝 作为活性剂进行的牛角膜渗透
在该实施例中，使用与实施例18中所述相同的基本研究设计和方案。在该试验中，我们再次选择亚甲基蓝作为期望渗透得到增强的物质；然而，对于组织模型，我们选择牛角膜。牛角膜由获自于屠宰场的牛眼睛解剖得到。我们选择牛角膜组织作为测试膜是因为它是熟知非常难以渗透的膜。牛角膜比人类角膜的膜厚大约4-6倍。
表8表示实施例19的试验参数。
Figure A20068003395000531
表8：实施例19的实验参数
表9显示了实施例19的分析数据。
  时间(Hr)   对照   MSM
  43.5   0.024   0.093
  52.75   0.03   0.13
  65   0.035   0.163
  75.5   0.042   0.195
  89   0.057   0.213
  97.5   0.076   0.265
表9：实施例19的分析数据
如图12所示，当MSM存在于给体溶液中时，亚甲基蓝通过牛角膜的累积渗透增强超过3倍系数。药物扩散遵循用于被动扩散的Fick’s定律所预测的线性关系。此外，滞后时间从约24小时降低到了小于12小时。
实施例20
使用MSM作为渗透增强剂和环丙沙星作为活性剂进行的肠膜渗透
在该实施例中，使用与实施例18中所述相同的基本研究设计和方案。在此，我们选择抗生素环丙沙星作为期望渗透增强的物质。组织模型为猪肠膜。
表10表示实施例20的试验参数。
Figure A20068003395000541
表10：实施例20的实验参数
表11显示了实施例20的分析数据。
  时间(Hr)   对照   MSM
  0.17   0.041   0.039
  0.37   0.046   0.066
  0.60   0.055   0.092
  0.83   0.065   0.112
  1.17   0.089   0.163
  1.37   0.099   0.18
  1.67   0.101   0.191
  1.85   0.115   0.224
  2.00   0.118   0.255
  3.83   0.185   0.388
表11：实施例20的分析数据
如图13所示，当MSM存在于给体溶液中时，环丙沙星通过猪肠膜的累积渗透增强超过2倍系数。药物扩散遵循用于被动扩散的Fick’s定律所预测的线性关系。
如该试验所证实，MSM的存在能够升高环丙沙星通过猪肠膜的渗透速率。
实施例21
使用MSM作为渗透增强剂和环丙沙星-HCl作为活性剂 以及EDTA作为另外的成分进行的肠膜渗透
在该实施例中，使用与实施例18中所述相同的基本研究设计和方案。在此，我们选择抗生素环丙沙星-HCl作为期望渗透增强的物质。将另外的成分(EDTA)加入到溶液中以探测它的作用。组织模型为猪肠膜。
表12表示实施例21的试验参数。
表12：实施例21的实验参数
表13显示了实施例21的分析数据。
  时间   A：无MSM/EDTA   B：无MSM w/EDTA   C：w/MSM无EDTA   w/MSM+EDTA
  0.1   0.031   0.039   0.037   0.035
  0.4   0.05   0.058   0.059   0.077
  0.8   0.102   0.137   0.134   0.126
  1.4   0.123   0.204   0.196   0.177
  2   0.162   0.273   0.25   0.239
  3.1   0.218   0.402   0.41   0.362
  5   0.335   0.559   0.579   0.515
表13：实施例21的分析数据
如图14所示，当MSM或者EDTA或者二者都存在于给体溶液中时，环丙沙星-HCl通过猪肠膜的累积渗透增强约两倍系数。药物扩散遵循用于被动扩散的Fick’s定律所预测的线性关系。
如该试验所证实，MSM的存在能够升高环丙沙星-HCl通过猪肠膜的渗透速率。EDTA同样具有增强作用。然而，当两种化合物都存在于给体溶液中时，环丙沙星-HCl的渗透速率没有进一步高于单个增强剂溶液的渗透速率。
实施例22
使用MSM作为渗透增强剂和环丙沙星-HCl作为活性剂 以及EDTA作为另外的成分进行的肠膜渗透
(实施例21的重复试验)
这是实施例1的直接重复试验，其中膜用不同批号(lot)的膜代替。
表14表示实施例22的试验参数。
Figure A20068003395000571
表14：实施例22的实验参数
表15显示了实施例22的分析数据。
  时间   A：无MSM/EDTA   B：无MSM w/EDTA   C：w/MSM无EDTA   w/MSM+EDTA
  0.1   0.031   0.039   0.037   0.035
  0.4   0.05   0.058   0.059   0.077
  0.8   0.102   0.137   0.134   0.126
  1.4   0.123   0.204   0.196   0.177
  2   0.162   0.273   0.25   0.239
  3.1   0.218   0.402   0.41   0.362
  5   0.335   0.559   0.579   0.515
  0.2   0.043   0.051   0.056   0.064
  0.7   0.066   0.09   0.104   0.107
  1.5   0.13   0.169   0.203   0.2
  3   0.217   0.299   0.369   0.34
  4.3   0.272   0.412   0.514   0.46
表15：实施例22的分析数据
如图15所示，当MSM或者EDTA或者二者都存在于给体溶液中时，环丙沙星-HCl通过猪肠膜的累积渗透增强约两倍系数。药物扩散遵循用于被动扩散的Fick’s定律所预测的线性关系。
如该试验所证实，MSM的存在能够升高环丙沙星-HCl通过猪肠膜的渗透速率。EDTA同样具有增强作用。然而，当两种化合物都存在于给体溶液中时，环丙沙星-HCl的渗透速率没有进一步高于单个增强剂溶液的渗透速率。试验表现出了优良的可重复性。
实施例23
使用MSM作为渗透增强剂和L-肌肽作为活性剂进行的肠膜渗透
使用与上述试验所述相同的研究设计和试验设置。
在27mg MSM/ml时，对L-肌肽的扩散速率不存在影响。仅仅在高MSM浓度(90mg MSM/mL)时，才存在可测量的适度渗透升高(比对照高约2.5％)。
实施例24
使用MSM作为渗透增强剂和谷胱甘肽作为活性剂进行的肠膜渗透
使用与上述试验所述相同的研究设计和试验设置。
在54mg MSM/ml时，对谷胱甘肽的扩散速率不存在影响。
实施例25
使用MSM作为渗透增强剂和地塞米松作为活性剂进行的肠膜渗透
使用与上述试验所述相同的研究设计和试验设置。
在27mg MSM/ml时，地塞米松的扩散速率升高25％。在高MSM浓度(200mg MSM/mL)时，地塞米松渗透比对照升高大约50％。
实施例26
地塞米松溶解性试验
地塞米松在室温下的水溶性为10mg/100mL。在30mg/mL的MSM浓度下，地塞米松不存在显著升高。将MSM浓度升高至250mg/mL时，地塞米松溶解性增加到45mg/100mL。
结论：较高浓度的MSM对地塞米松溶解性具有显著的影响。
表16：地塞米松的溶解性与升高的MSM浓度
  MSM(mg/ml)   地塞米松(mg/ml)
  30   0.16
  50   0.175
  100   0.19
  150   0.27
  200   0.34
  250   0.45
实施例27
MSM渗透增强形态评价-溶剂型增强剂
该试验用于研究MSM是否存在持久的增强作用，即，当将该制剂除去或者在应用后被冲洗之后，是否存在持久的膜渗透性破裂作用。
存在两种主要的渗透增强剂类型：塑化剂型增强剂，其断裂扩散屏障的顺序或者结构从而形成活性剂渗透的“空间”，和溶剂型增强剂，其升高在感兴趣组织中的溶解性特征。
MSM是一种小分子，结构有些类似于水(具有可以用于与水和其它分子形成氢键的氧的小分子)并且具有两个甲基，该分子可以与有机分子的烃基相互作用。MSM不具有可以破裂膜的大烃链，因此它不可能充当“塑化剂型”增强剂。MSM的最可能作用方式是象“溶剂型”增强剂那样起作用。在溶剂中，MSM是与众不同的，因为它是固体，它极易溶于水，它可以轻易与其它分子(包括水(基于它的结构))形成氢键，并且由于它的两个甲基，它具有一定程度的疏水性。与地塞米松的试验表明了它的“溶剂”能力。由于为溶剂型增强剂和如此可溶，因此认为MSM在组织中的停留时间是有限的，仅仅当给体溶液存在时存在。
在该实施例中，使用与实施例8中所述相同的基本研究设计和方案。亚甲基蓝为活性剂。组织模型为预处理的猪肠膜。在该试验中，将所有膜浸泡在含有MSM的预处理溶液中24小时。仅仅对于“对照”和“MSM-增强的”试验，浸泡溶液中不合MSM。在24小时浸泡期之后，对“测试A”膜进行充分洗涤，而对“测试B”膜仅仅进行粗略清洗。然后，如先前所述将那些膜样品固定在含有亚甲基蓝的玻璃瓶上，然后，如先前所述将玻璃瓶浸入含有受体介质的较大玻璃瓶中。为了增强的目的，仅仅MSM-增强的给体溶液除了亚甲基蓝之外还含有MSM。
对照：在24小时预处理中无MSM，在给体中无MSM增强剂
测试A：24小时MSM预处理w/彻底洗涤，无MSM增强剂
测试B：24小时MSM预处理w/粗略清洗，无MSM增强剂
MSM-增强：在24小时预处理中无MSM，w/MSM增强剂
表17表示当前实施例的试验参数：
Figure A20068003395000601
表17：实施例27的试验参数
表18显示了本实施例的分析数据。
  时间   对照   测试A   测试B   MSM-增强的
  0.27   0.01   0.01   0.019
  0.50   0.025   0.031   0.041   0.06
  0.75   0.037   0.043   0.055
  1.00   0.052   0.064   0.079   0.13
  1.50   0.078   0.089   0.118   0.204
  2.00   0.114   0.125   0.16   0.281
  24.00   0.92   0.939   1.112   1.393
表18：实施例27的分析数据
在图16中，显示了亚甲基蓝通过预处理的猪肠膜的累积渗透作用。如之前观察到的，增强的溶液产生亚甲基蓝大约2倍大的渗透速率。MSM-预处理的膜样品表现出稍高的亚甲基渗透作用，正如人们所预期，这是由于在组织中仍然存在MSM。当组织进行了充分洗涤时，不存在可检测的剩余增强作用和观察的渗透速率基本上与原始组织相同，虽然可以察觉一些剩余增强。
如该试验所证实，MSM的存在能够升高亚甲基蓝通过猪肠膜的渗透速率。当膜用MSM预负载和没有启动充分洗涤(从膜组织上洗脱MSM)时，存在一些剩余增强。

Claims (37)

1、一种治疗不利的眼部病症的方法，所述方法包括向受影响的个体的眼睛施用一种眼用制剂，该制剂包括：
(a)治疗有效量的眼科活性剂，
(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂，
(c)具有结构式(I)的转运增强剂
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基，和(d)药学上可接受的溶媒。
2、权利要求1的方法，其中非细胞毒性配合剂为螯合剂。
3、权利要求2的方法，其中所述螯合剂为多元酸的碱加成盐。
4、权利要求3的方法，其中所述多元酸选自多羧酸、多磺酸和多膦酸。
5、权利要求4的方法，其中多元酸为多羧酸。
6、权利要求1的方法，其中R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10杂芳烷基，和Q为S。
7、权利要求6的方法，其中R1和R2为C1-C3烷基。
8、权利要求7的方法，其中R1和R2为甲基。
9、权利要求1的方法，其中非细胞毒性配合剂为四羧酸的碱加成盐，转运增强剂具有式(I)的结构
Figure A20068003395000022
其中R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10杂芳烷基，和Q为S或者P，转运增强剂与螯合剂的摩尔比在2∶1～12∶1的范围内，和该溶媒为含水溶媒。
10、权利要求9的方法，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比在4∶1～10∶1的范围内。
11、权利要求10的方法，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比为约8∶1。
12、权利要求9的方法，其中制剂以滴眼液的形式施用。
13、一种眼用制剂，包括(a)治疗有效量的眼科活性剂，(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂，(c)具有式(I)结构的转运增强剂
Figure A20068003395000031
其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基，和(d)药学上可接受的溶媒。
14、权利要求13的制剂，其中非细胞毒性配合剂为螯合剂。
15、权利要求14的制剂，其中所述螯合剂为多元酸的碱加成盐。
16、权利要求15的制剂，其中所述多元酸选自多羧酸、多磺酸和多膦酸。
17、权利要求16的制剂，其中多元酸为多羧酸。
18、权利要求13的制剂，其中R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10杂芳烷基，和Q为S。
19、权利要求18的制剂，其中R1和R2为C1-C3烷基。
20、权利要求19的制剂，其中R1和R2为甲基。
21、权利要求13的制剂，其中非细胞毒性配合剂为四羧酸的碱加成盐，转运增强剂具有式(I)的结构
Figure A20068003395000032
其中R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10杂芳烷基，和Q为S或者P，转运增强剂与螯合剂的摩尔比在2∶1～12∶1的范围内，和该溶媒为含水溶媒。
22、权利要求21的制剂，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比在4∶1～10∶1的范围内。
23、权利要求22的制剂，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比为约8∶1。
24、一种用于将眼用制剂递送到眼睛的无菌眼插入物，包括容纳权利要求13的制剂并且适于植入眼睛的结膜、巩膜、睫状环、前段或者后段中的控释植入物。
25、一种用于将眼用制剂递送到眼睛的无菌眼插入物，包括容纳权利要求21的制剂并且适于植入眼睛的结膜、巩膜、睫状环、前段或者后段中的控释植入物。
26、一种用于治疗眼部病症的无菌眼用制剂，包含在药学上可接受的载体中的甲基磺酰基甲烷和有效治疗所述病症的眼科活性剂。
27、权利要求26的眼用制剂，其中甲基磺酰基甲烷以按重量计至少约1％的量存在。
28、权利要求26的眼用制剂，其中药学上可接受的载体至少部分含水。
29、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂为抗氧化剂。
30、权利要求29的眼用制剂，其中抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶Q、谷胱甘肽或者类胡萝卜素。
31、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂为金属络合物。
32、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂为非甾族抗炎药物。
33、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂为抗生素。
34、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂为抗组胺剂。
35、权利要求26的眼用制剂，其中眼科活性剂选自醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、法可林、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林唑胺、卡可林、卡替洛尔、西利考昔、氯霉素、氯四环素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美卡林、地塞米松、双氯芬酸、二氯磺胺、地匹福林、多佐胺、二乙氧膦酰硫胆碱、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、乙氧苯唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟吡洛芬、福米韦生、新霉素B、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷酸盐、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟孕酮、甲醋唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘唑啉、游霉素、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙对卡因、兰尼单抗、利美索龙、莨菪胺、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉、四氢唑林、噻吗洛尔、妥布霉素、曲伏前列素、曲安西龙、三氟醋甲唑胺、曲氟尿苷、甲氧苄啶、托吡卡胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、其药学上可接受的盐、和其组合。
36、权利要求26的眼用制剂，其中眼科病症选自黄斑变性、白内障、继发性内障、青光眼、升高的眼内压、糖尿病性视网膜病、感染、过敏反应、发痒和炎症。
37、一种治疗患有眼部障碍的个体的方法，所述方法包括将权利要求26的制剂局部施用到所述个体的眼睛。
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